Les résultats classiques de la génétique médicale

Jérôme LEJEUNE

In La Progenèse, Ch. XI, 155, 1955 Centre National de l'Enfance, Ed. Masson, Paris.


Sommaire

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I. - Les bases expérimentales de la théorie chromosomique de l'hérédité, chez l'homme

La première connaissance humaine en matière de génétique, fut probablement celle de l'hérédité spécifique, à savoir : " La descendance d'un couple humain quelconque est toujours et exclusivement composée d'êtres humains ". Cette loi d'immédiate observation ne fut cependant reconnue que tardivement ne peut pas souffrir d'exceptions. L'ancienne littérature, d'ARISTOTE à PARÉ, regorge d'accouchements fantastiques d'enfants mi-hommes, mi-animaux, observations considérées par leurs auteurs comme tout à fait véridiques.

Il fallut attendre DESCARTES et son traité de la formation du foetus, postulant formellement le déterminisme de la semence en fonction du progéniteur et celui du foetus en fonction de la semence, pour que de telles observations fussent tenues pour absurdes.

Depuis dors, elles se raréfièrent au point d'avoir totalement disparu de la littérature médicale contemporaine. Mis à part les théoriciens du Mitchourinisme, on s'accorde communément à croire en l'hérédité spécifique comme en une vérité d'évidence.

De même la ressemblance entre parents et enfants, et la persistance de caractères communs entre individus de même race, ont dès longtemps amené aux notions d'hérédité familiale et raciale.

Des caractères tels que "le nez des Bourbons, la lèvre des Habsbourg " (transmise durant 15 générations), ou encore la synostose phalangienne des comtes de SHREWSBURY (relevée sur 14 générations) ou enfin, l'héméralopie des Nougarets, en sont d'historiques exemples.

C'est l'étude systématique de la transmission des caractères héritables, au cours des générations hybrides, qui permit à MENDEL de découvrir les " facteurs héréditaires" et, plus tard, à MORGAN d'échafauder l'harmonieuse théorie chromosomique de l'hérédité.

Cette oeuvre admirable, basée sur la patiente et minutieuse observation d'organismes inférieurs (Neurospora et Drosophile surtout) vit progressivement son domaine étendu aux vertébrés supérieurs et enfin, à l'homme même.

Notre actuel propos sera précisément de déterminer en quelle mesure est justifiée l'extension à l'homme, de cette théorie, et sur quelles bases expérimentales elle peut être appuyée.

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Les chromosomes humains

On admet depuis VAN BENEDEN (1883) que le nombre des chromosomes contenus dans le noyau d'une cellule est constant pour un organisme donné, et que ce nombre se trouve réduit de moitié dans les cellules reproductrices ou gamètes issues de cet organisme.

Une telle démonstration, facilement réalisée sur la Drosophile, rencontra de plus grandes difficultés chez l'homme, en raison du nombre élevé d'organites à dénombrer. En effet, si le chiffre de 48 chromosomes chez la femme, fut accepté dès 1912 par WINIWARTER, le chiffre de 47 chez l'homme fut longtemps proposé (OGUMA et KIHARA 1923) et les difficultés de l'étude cytologique autorisèrent de nombreuses controverses.

Dans ces dernières années, depuis KEMP (1930) jusqu'à Léo SACHS (1954) la constance du nombre chromosomique a été amplement démontrée, et l'homme et la femme sont tous deux considérés comme porteurs de 48 chromosomes.

D'autre part une indéniable homologie entre races a été mise en évidence par PAINTER (1923) et NAVSHIN (1935). L'étude de la morphologie des chromosomes permettrait en effet de reconnaître d'un individu à l'autre, les chromosomes d'une paire identique, et de relever cependant d'une race à l'autre de légères différences de taille et de silhouette, semblant caractéristiques.

a) Les chromosomes sexuels

Les discussions premières sur le nombre exact des chromosomes chez l'homme, découlaient de l'incertitude de la formule masculine.

On sait en effet qu'il existe dans le règne animal des hétérochromosomes, ou chromosomes sexuels qui ne sont pas également répartis chez l'un et l'autre sexe. Le plus communément la femelle est homogamétique (possédant 2 chromosomes homologues appelés X) le mâle étant hétérogamétique, et possédant soit un chromosome unique X, soit un chromosome X et un chromosome Y. Le chromosome Y étant de taille particulièrement petite, le débat sur son existence explique les variations de comptage, de 47 à 48 chromosomes, signalées tout à l'heure.

Les travaux cytologiques récents, aussi bien que les données de la génétique médicale s'accordent à confirmer l'exactitude de la formule X + Y pour l'homme et X + X pour la femme. Dans ces conditions, l'ovule mûr est toujours porteur d'un chromosome X, tandis que le spermatozoïde peut porter soit un X, soit: un Y, et, par conséquent, déterminer le sexe du produit, dans le sens femelle ou le sens mâle.

Il est évident que les facteurs héréditaires portés par les chromosomes sexuels doivent subir une destinée très particulière. Le cas le mieux connu d'hérédité holandrique (liée au chromosome Y) est celui de la famille LAMBERT dans laquelle le caractère "porc-épic " se transmit de père en fils pendant 5 générations, sans affecter les filles et sans être transmis par elles.

De même, les maladies dites liées au sexe (hémophilie, daltonisme, etc ...) présentent une répartition selon le sexe, qui ne peut s'expliquer que par le dimorphisme chromosomique sexuel.

b) La mécanique chromosomique

L'étude de l'oogénèse et de la spermatogenèse a permis d'appliquer à l'homme le schéma général de la réduction chromatique. Dans la lignée germinale femelle, l'oocyte de premier ordre, diploïde, se divise en deux cellules haploïdes, l'oocyte de 2e ordre et le premier globule polaire. Ces deux cellules subissent ensuite une deuxième mitose, aboutissant d'une part à l'ovule mûr + le second globule polaire, et d'autre part, à deux globules, issus du premier globule polaire.

De même dans la lignée mâle, la réduction du nombre chromosomique, de 48 à 24, se produit à la première division méiotique, la seconde étant strictement homéotypique ; l'observation cytologique fine des diverses phases de la première mitose de maturation révèle les mêmes figures chromosomiques que chez l'animal, et aux stades pachytène et diplotène de la prophase, des chiasmata ont été observés. La réduction chromatique, terminée à l'Anaphase, semble aussi régulière que chez la Drosophile par exemple.

Certes, l'absence de chromosomes géants ne permet pas d'investigations cytologiques aussi précises que chez cette dernière, mais l'étude des lignées germinales, mâle et femelle est en parfait accord avec la théorie.

De même la fécondation par carroyage, les deux gamètes réunissant leurs 24 chromosomes respectifs pour réformer le lot diploïde de 48, est bien établie chez l'homme.

Enfin, la constitution chimique de ces chromosomes (Ac. désoxyribo-nucléique) est identique à celle des autres chromosomes connus, tant animaux que végétaux.

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Les gènes humains

La notion de gène, proposée par JOHANNSEN en 1909 est la conséquence directe des expériences de NAUDIN 1863, étudiant les " essences spécifiques " du Pollen, aussi bien que de celles de MENDEL 1865.

La théorie actuelle présume que ces particules héréditaires, déterminant chacune un caractère spécifique, sont réparties linéairement sur le chromosome. La démonstration de cette théorie implique donc deux phases successives :

- tout d'abord, la mise en évidence de caractères monomériques déterminés pas un "gène " ;

- secondement, la preuve statistique de la liaison que ces gènes peuvent présenter entre eux (s'ils sont sur le même chromosome).

a) L'existence de facteurs monomériques chez l'homme (cas des groupes sanguins).

Selon les principes mêmes de la génétique formelle, un caractère peut être dit contrôlé par un facteur monomérique, si : 1° ce caractère est simple, et ne se décompose pas en d'autres, plus élémentaires, au cours des générations ; 2° s'il se transmet régulièrement au cours des générations hybrides, en obéissant aux lois de MENDEL.

Il est incontestable que de nombreux caractères existent chez l'homme, répondant à ces deux conditions, et, pour les étudier, nous prendrons les groupes sanguins pour exemple.

1. Système ABO

On sait, depuis le mémoire de LANDSTEINER, qu'il existe des individus dont les hématies sont agglutinées par le sérum d'autres individus, ce phénomène d'iso-agglutination permettant de classer les sujets selon quatre catégories :

1° les hématies de certains sujets ne sont agglutinées par aucun sérum (donneurs universels), mais par contre leur sérum agglutine les hématies des trois autres groupes : ces sujets sont dits du groupe O (zéro) ;

2° par contre, d'autres sujets ont un sérum n'agglutinant aucun type d'hématies (récepteurs universels), tandis que leurs globules rouges sont agglutinés par les trois autres groupes: ces sujets sont dits AB ;

3° les sujets A ont un sérum agglutinant les hématies des sujets AB et B, tandis que leurs propres globules rouges sont agglutinés par les sérums des sujets O et B ;

4° un dernier groupe, B, est porteur d'hématies agglutinées par les sérums O et A, tandis que leur propre sérum agglutine les hématies A et AB.

Ces réactions d'agglutination spécifiques sont expliquées par l'hypothèse des, antigènes globulaires et des agglutinines sériques, résumée par le tableau suivant :

Groupe sanguinAgglutinine sérique Antigène globulaire)
Oanti A + anti B absence
Aanti BA
Banti AB
ABabsence A + B

Comme il est possible d'isoler les hématies du sérum par centrifugation, le groupe d'un individu peut-être déterminé par l'étude parallèle, et de ses hématies, et de son sérum. L'erreur expérimentale dans ces conditions est absolument nulle.

Connaissant l'extraordinaire spécificité des relations antigène-anticorps, et sachant la constance absolue du groupe sanguin d'un individu au cours de son existence, il était logique de supposer que ces caractères fussent constitutionnels, et, par voie de conséquence, héréditaires.

C'est le mérite de VON DUNGERN et de HIRSZFELD d'avoir montré dès 1910 que les caractères A ou B n'apparaissent chez les enfants que s'ils sont présents chez l'un des parents au moins, mais qu'ils peuvent cependant manquer chez les enfants, même s'ils sont présents chez les parents. Ce fait amena les auteurs à imaginer deux gènes différents A, et B, dominant respectivement sur leurs allèles a et b, l'homozygotie pour ces deux derniers déterminant le groupe O.

Dans cette hypothèse, et en supposant que les gens se marient sans tenir compte de leur groupe sanguin (ce qui est approximativement exact), les différents groupes sanguins auraient dû se présenter avec des fréquences satisfaisant au rapport :

(fréquence de O) (fréquence de AB) = (fréquence de A) (fréquence de B)

C'est BERNSTEIN qui s'avisa en 1925 de ce que l'expérience ne vérifiait pas la théorie, et qui proposa un nouveau système de trois allélomorphes (situés au même locus) dont deux dominants (A et B) et un récessif O.

Dans ce système, les génotypes responsables des groupes observés ainsi que leurs fréquences, sont les suivants :

Groupe sanguin (phénotype)Génotype de l'individuFréquence dans la population
ABA + B2 pq
AA + AP2p2 + 2 pr
ou
A + O2 pr
BB + Bq2q2 + 2 qr
ou
B + O2 qr
OOOr2
p = fréquence du gène A dans la population ; q = fréq. du gène B ; r = fréq. du gène O.

Il est dés lors possible de prévoir la descendance d'un couple donné par exemple, un couple AB X OO donnera un enfant A, pour un enfant B, sans qu'aucun autre groupe puisse apparaître; de même, une mère AB ne peut avoir d'enfants O, et réciproquement une mère O ne peut avoir d'enfants AB.

Il est donc possible de vérifier la théorie de deux façons différentes :

a) par le groupage de familles entières pour relever les contradictions éventuelles ;

b) par l'étude statistique de la répartition des différents groupes sanguins sans une population homogène.

Ces deux méthodes ont donné des résultats concordants, et HIRSZFELD opérant sur 12.257 familles comprenant 26.957 enfants obtint une éclatante confirmation. SCHIFF, de son côté, ne trouva que 0,048 pour cent d'exceptions à la loi. Plus récemment WIENER et ses collaborateurs examinant 1.590 familles comprenant 3.398 enfants ne trouvèrent que deux exceptions (il s'agit très probablement d'enfants illégitimes).

L'hypothèse de BERNSTEIN est donc parfaitement confirmée par l'expérience et les allèles A, B et O, répondent exactement à la définition de facteurs monomériques.

En 1927, LANDSTEINER et LEVINE décomposèrent le groupe A, en deux sous-groupes A1 et A2, décelables par des sérums appropriés. On a pu montrer que A1 domine sur A2, lequel est dominant sur O. Ces deux sous-groupes se transmettent régulièrement, et sont des allélomorphes de B et de O. Un autre antigène A3 fut démontré par FRIEDRICH être un allélomorphe des deux premiers.

D'autres sous-groupes, A4, A5, A6, semblent exister, mais l'étude génétique n'est pas assez poussée pour permettre d'en préciser le mode de transmission.

2. Le système M. N.

Un nouveau système fut isolé en 1927 par LANDSTEINER et LEVINE, d'après lequel ils classèrent les individus en trois catégories : M, MN, et N.

L'étude familiale a précisé que :

1° les caractères M ou N n'existent chez les enfants que s'ils sont présents chez l'un des parents.

2° les enfants nés de parents d'un même type sont du type parental;

3° les enfants nés de parents de types différents (l'un M et l'autre N) sont tous du type MN;

4° une mère M ne peut avoir d'enfants N, et une mère N ne peut avoir d'enfants M, quel que soit le père. SCHIFF a confirmé cette règle sans exceptions sur 6.372 mères et 8.877 enfants.

Le mécanisme génétique proposé est celui de deux allélomorphes de même expressivité, d'où :

GroupeGénotype
MM M
NN N
MNM N

Récemment, WIENER reprenant 1.580 familles totalisant 3.379 enfants ne trouve pas d'exception à la théorie.

Enfin, un facteur S et s, (qui n'a d'ailleurs rien à voir avec le facteur sécréteur) a été mis en évidence, décomposant M et N en sous-groupes. De plus, deux allèles N1 et N2 dont l'hérédité n'a pu être encore strictement précisée, sont venus dédoubler le facteur N.

3. Le système Rhésus

En 1940, LANDSTEINER fit une nouvelle découverte d'une importance théorique et pratique considérable. En immunisant un lapin avec des globules rouges de Macacus RHÉSUS, il isola un facteur sérique agglutinant les érythrocytes de 85 des sujets de race blanche, appelés, pour cette raison, Rh positifs. Les sujets dont les hématies ne sont pas agglutinées par le sérum anti-Rhésus, sont dits Rh négatifs.

Le facteur Rhésus fut d'abord tenu pour monomérique, et son hérédité fut rapidement établie : le facteur Rh+ s'hérite de façon régulièrement dominante sur Rh-. Fait clinique capital, cette découverte d'un groupe sanguin nouveau, donnait la clef de l'énigme posée par l'érythroblastose foetale ; cette affection se déclenchant chez un enfant Rh+ dont la mère Rh- a déjà été immunisée par une grossesse antérieure Rh+, et possède donc dans son sang un taux très élevé d'anticorps anti Rh+.

En 1944, RACE d'une part et WIENER de l'autre, décomposèrent le facteur Rh en 4 antigènes, décelés par 4 sérums spécifiques dont deux donnèrent des résultats opposés.

FISCHER, conclut que ces deux sérums opposés détectaient les antigènes allélomorphiques C et c, les deux autres sérums détectant chacun un antigène dont l'allélomorphe restait à trouver, ce qui fut fait.

Le symbolisme de ce système est le suivant : il existe 3 loci pouvant porter, l'un, un allèle C ou c, l'autre, un allèle D ou d, et le dernier, E ou e. Comme chaque substance peut être décelée par un sérum spécifique, on peut connaître exactement le matériel antigénique d'un individu dont la formule peut être par exemple :

cc dd ee = Rh- / cC dD EE = Rh+ (Le gène D correspondant à Rh+ et le gène d à Rh-).

Il existe évidemment 8 combinaisons chromosomiques : CDe, cde, cDE, cDe, cdE, Cde, CDE, CdE, rangées ici, par ordre de fréquence décroissante, CdE étant extrêmement rare. L'étude génétique montre que la combinaison chromosomique, Cde par exemple, se transmet en bloc à la descendance ; aucun cas de recombinaison n'a pu, jusqu'ici, être observé.

On peut donc admettre l'hypothèse de FISCHER et schématiser ainsi le chromosome porteur du facteur Rh (plusieurs agglutinines irrégulières nouvelles ayant été trouvées) :


Une remarque est ici nécessaire : bien que ce schéma soit très séduisant, et, probablement exact, il faut remarquer que, ne connaissant aucune dissociation entre ces 3 locis, il est difficile d'affirmer que chacun d'eux constitue une unité héréditaire. Cependant, il faudrait imaginer un si grand nombre d'allèles multiples pour rendre compte des faits observés, que l'hypothèse de FISCHER est la seule explication acceptable.

Autres systèmes antigéniques sanguins

Système Lutheran - Etudié par CALLENDER et RACE (196), se transmet selon un facteur Lua dominant sur Lub d'où les phénotypes Lu (a+) peuvent dépendre des génotypes Lua Lua ou Lua Lub, le phénotype Lu (a-) étant Lub Lub.

Système Kell - Un gène K, dominant sur son allélomorphe k, autorise comme dans le système MN, trois génotypes possibles : KK, Kk, kk (KK et Kk étant K+ et kk étant K-).

Système Duffy - En 1950, CUTBUSH et MOLLISON ont établi la présence de deux allélomorphes Fya et Fyb d'où le type Fy (a+) correspondant aux génotypes Fya Fya ou Fya Fyb ; le type Fy (a-) correspondant au génotype Fyb Fyb.

Système Lewis - L'antigène Lea serait transmis d'après ANDRESSEN comme un caractère récessif (cas unique dans les groupes sanguins, où l'antigène agglutiné correspond toujours à un gène dominant). Son allélomorphe dominant Leb a été découvert ensuite, mais il semble bien exister d'autres allèles, 6 % des échantillons de sang ne réagissant ni au sérum anti Lea ni au anti Leb. L'hérédité de ce système est donc mal connue.

Au contraire, le système P, découvert par LANDSTEINER et LEVINE, détermine un caractère antigénique contrôlé par un gène P dominant sur son allèle P. Les phénotypes P+ correspondant donc aux génotypes PP et Pp ; P- correspondant au génotype pp.

Récemment, Grosjean d'une part et Henningsen d'autre part, ont proposé d'admettre l'existence de plusieurs allélomorphes de P.

C'est à dessein que nous avons largement fait appel aux groupes sanguins pour démontrer l'existence de facteurs monomériques chez l'homme, car c'est le fief le plus riche et le mieux défriché de la génétique médicale. Il est certain que l'hérédité de ces particularités immunologiques est régulièrement mendélienne, et les seules exceptions constatées se sont révélées être en fait des erreurs de technique ou des cas d'illégitimité.

Partant de ce principe, la technique d'exclusion de paternité est possible et peut être sûrement employée a partir des systèmes ABO, MN, et Rh (avec sérums anti Cc.D.E).

On peut leur adjoindre les systèmes Kell, Lutheran, Duffy et Lewis, ce qui permettrait ,d'aprés les calculs de RACE et SANGER, d'établir l'incompatibilité entre l'enfant et son père, dans 62 % des cas de fausse paternité.

b) Les liaisons et les recombinaisons entre gènes.

La notion même de linkage, liaison entre des gènes situés sur un même chromosome ne peut être exprimée qu'en fonction de la fréquence des dissociations observées ; de fait il serait impossible d'isoler l'un de l'autre deux caractères que les aléas de la transmission ne dissocieraient jaurais.

Le cas relativement simple du chromosome sexuel est partiellement résolu : tout gène lié au sexe est obligatoirement porté par le chromosome X (sauf s'il s'agit d'hérédité holandrique) et, tous les gènes liés au sexe, connus, sont donc sur le même chromosome.

Le cas du Daltonisme et de l'Hémophilie permet même d'estimer la fréquence des recombinaisons chromosomiques entre ces deux gènes (4,5 %). Plusieurs cartes du chromosome X ont été proposées par J.B.S. Halante (1936 et 1948) et Snyder (1947 et 1951).

La situation est beaucoup moins favorable pour les 23 autres paires chromosomiques. Récemment, Penrose signalait un linkage possible entre le locus ABO et le gène déterminant la coloration rousse des cheveux. Plus récemment encore, Helweg-Larsen (1954) ne put démontrer la réalité de cette assertion.

Cependant JAN MOHR semble avoir découvert en 1951 le premier cas de linkage autosomique certain, entre les facteurs Lutheran et Lewis (environ 8,5 % de recombinaison). De même la liaison entre le locus du groupe Rh et celui de l'elliptocytose est maintenant établie.

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Conclusion

Au terme de cette rapide revue des bases expérimentales de la Génétique formelle chez l'homme, nous pouvons relever l'excellent accord entre la théorie chromosomique de MORGAN, et l'observation de l'hérédité humaine.

Certes, en dehors des groupes sanguins, et peut-être de la sensibilité à la phényl-thiocarbamide, aucun caractère héréditaire humain ne permettrait de prouver cette théorie, ni même peut-être de l'imaginer telle que nous la connaissons.

Cependant, sa valeur explicative, aussi bien que son efficacité d'instrument de Recherche, jointe à son parfait accord avec les données humaines expérimentalement bien connues, justifient pleinement son extension â tout le domaine héréditaire humain. Nous verrons plus tard, point par point, en reprenant les données de la Génétique médicale, quelle confiance accorder, et aux observations et aux déductions théoriques. Quoi qu'il en soit, nous reconnaîtrons d'abord que si cette méthode génétique n'éclairait notre route, aucune voie d'abord ne pourrait être ouverte à l'étude des problèmes héréditaires humains.

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II. - Les modes de transmission des caractères normaux et pathologiques

L'hérédité mendélienne, alternative, dont l'existence est démontrée chez l'homme par l'étude des groupes sanguins, peut se manifester selon plusieurs modes : dominant, récessif, ou intermédiaire, autosomique ou lié au sexe.

La détermination du mode de transmission d'un caractère ne peut évidemment se faire chez l'homme que par l'examen et la discussion d'arbres généalogiques patiemment compilés. De fait, la longueur des générations humaines, les petites dimensions des familles, et la dispersion de leurs membres, aussi bien que l'impossibilité de diriger des unions dont il n'aurait d'ailleurs pas le loisir d'étudier la descendance, ne laissent à l'observateur que la seule analyse généalogique.

Ce point est important, faisant une nette distinction entre les recherches de la génétique médicale et les expériences de la génétique formelle. Au lieu et place d'une méthode euristique, la progénèse utilise en effet la recherche éventuelle, se contentant d'enregistrer et d'interpréter les expériences que le hasard des unions humaines veut bien réaliser pour elle.

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Les notions de dominance et de récessivité

Selon le schéma mendélien, un gène est dit dominant lorsqu'à l'état simplex (venant d'un seul des parents) il détermine chez le sujet porteur un caractère décelable, identique à celui qu'il détermine à l'état duplex (venant de chacun des deux parents).

Si nous appelons A le gène dominant et a son allélomorphe récessif, les sujets AA et Aa seront porteurs du caractère [A] ;

- seuls les sujets aa ne seront pas porteurs de caractère (ils présenteront le caractère [a]).

Comme on sait, si les unions se font au hasard, la fréquence des trois génotypes sera dans la population :

génotype AA Aa aa

fréquence p2 2pq q2

(loi de HARDY)(Où p = fréquence du gène A, et q = fréquence du gène a.)

Par conséquent, si nous étudions un gère dominant rare, (de fréquence p très petite), p2 sera très petit et la plupart des sujets porteurs du caractère A seront hétérozygote Aa. Nous remarquerons ici que toutes les tares héréditaires déterminées par un facteur dominant sont rares, pour des raisons de sélection évidentes.

Notre méthode généalogique va nous permettre de récolter des arbres qui seront (schématiquement) du type suivant :


Fig. 1. - Hérédité dominante autosomique.

Les critères généalogiques de la dominance sont donc :

1) le caractère [A] est transmis de façon continue par les hommes aussi bien que par les femmes, mais uniquement par les sujets porteurs.

2) tous les sujets qui reçoivent le gène A, sont porteurs du caractère [A] et le transmettent à la moitié de leur descendance (voir note sur les proportions mendéliennes).

3) tous les sujets non porteurs du caractère ont, indéfiniment, des enfants non porteurs eux aussi.

En résumé, le caractère se transmet de façon continue, de porteur à porteur, sans sauter de générations, et les couples indemnes ne peuvent le transmettre à leur descendance.

Critique de la dominance

Ainsi que nous l'avons vu, la transmission des caractères immunologiques des groupes sanguins répond parfaitement à ces critères ; cependant dans le cas de caractères rares, plusieurs difficultés vont se présenter :

1° l'homozygote AA peut n'être bas connu, ainsi qu'il se rencontre fréquemment en pathologie humaine. De fait, supposons qu'une affection dominante ait une fréquence de 1/10.000e, on trouvera dans la population un peu moins de un sujet sur cent millions, homozygote AA ; pratiquement tous les sujets rencontrés sont donc hétérozygotes Aa.

Même si la fréquence de l'affection est un peu plus grande, l'inconnue qui plane sur le type AA ne permet pas de parler de dominance, stricto sensu, puisqu'elle peut ressortir de deux phénomènes :

a) les individus AA ne sont pas connus parce qu'ils ne sont pas viables. Une tare compatible avec la, vie à l'état hétérozygote peut être léthale à l'état homozygote. Ces gènes, bien connus chez la Drosophile (Curley, Plum, etc.) et appelés létaux dominants, existent très vraisemblablement chez l'homme. CUENOT décela leur existence dès 1905 chez la souris ;

b) l'hérédité du caractère peut être intermédiaire et nous ne connaissons que la. forme hétérozygote, atténuée. Un cas historique rapporté par MOHR et WRIEDT illustre cette possibilité ; deux parents, tous deux porteurs d'une dystrophie des doigts mirent au monde un enfant ectromèle.

Appliquer à ces deux cas, effet léthal et hérédité intermédiaire, le terme de dominance est un abus de langage découlant de notre simple ignorance de la condition réalisée par l'homozygotie.

S. G. LEVIT (1936), proposa d'appeler provisoirement " dominants conditionnels " les gènes pour lesquels notre connaissance se limite à celle des porteurs à dose unique. TURPIN, en 1947, accepta cette terminologie, qu'HARRIS (1953), proposa de changer en " hétérozygous condition " pour mieux marquer encore sur quelles données sont basées les conclusions généalogiques.

2° La Pénétrance du gène A peut être irrégulière.

Autrement dit, un porteur du gène A, capable de transmettre la tare peut ne pas en être lui-même frappé, ce qui donne l'impression que la maladie " saute " une génération.

Le cas est bien connu dans l'ictère hémolytique, le diabète insipide ou la polydactylie par exemple.

La proportion de sujets extériorisant la tare parmi tous les porteurs du gène responsable permet de chiffrer cette pénétrance. S. G. LEVIT et PASNIKOVA trouvent par exemple, en analysant 222 pédigrés de diabète sucré :

4% de malades chez les parents, germains et enfants des proposants (au lieu des 50 % théoriques) ;

2% chez les grands-parents, petits-enfants, oncles, neveux, tantes et nièces (au lieu de 25 % théoriques) ;

1 % chez les cousins (au lieu de 12,5 %).

Le fait que les proportions relatives soient respectées et que les pourcentages de sujets atteints décroissent de moitié à chaque chaînon de parenté laisse bien supposer qu'il s'agit d'un seul facteur " dominant ", car s'il s'agissait d'allèles multiples, la décroissance serait beaucoup plus rapide. Cependant, cette faible pénétrance pourra donner à certains arbres généalogiques un aspect de pseudo-récessivité.

3° Les critères de la récessivité.

Dans le cas d'affections récessives rares, les unions donnant nais-sance à un sujet taré auront lieu le plus souvent entre hétérozygotes.

Les critères généalogiques seront donc les suivants :

1° les parents du sujet atteint sont le plus souvent d'apparence normale ;

2° dans la fratrie affectée 1 enfant sur 4 est atteint de la tare (voir note sur les proportions mendéliennes) ;

3° les unions consanguines (favorisant la rencontre de deux géno-types identiques) sont plus fréquentes parmi les parents des malades que dans la population témoin ;

4° un sujet taré ne transmet pas l'affection à ses enfants du moins en général, car le conjoint qu'il rencontre a beaucoup plus de chance d'être un homozygote normal qu'un hétérozygote pour le même gène.

Ces quatre critères ne prennent toute leur valeur que dans le cas d'affections récessives rares, car si le gène responsable est fréquent, nombre de sujets atteints aa se marient avec des hétérozygotes Aa et, dans leur descendance, un enfant sur deux se trouve être porteur de la tare. Les arbres généalogiques prennent alors un aspect de pseudo-dominance.


Fig. 2. - hérédité récessive, autosomique (schématique)

Enfin, la pénétrance d'un gène récessif (parfois aussi irrégulière que celle d'un gène dominant) ainsi que son expressivité (degré de manifestation de l'affection) pourront encore éloigner du type classique, l'aspect familial de la maladie.

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B. Les caractères liés au sexe

En raison du dimorphisme chromosomique de l'homme et de la femme, les gènes portés par les hétérochromosomes subissent un sort fort différent de celui des gènes autosomiques.

Un facteur récessif lié au chromosome X apparaît à dose unique chez le mâle, puisqu'il n'est pas compensé par son allélomorphe normal (cas d'hémizygotie).

Le plus souvent, les pédigrés auront donc l'aspect schématisé (fig. 3) et les critères généalogiques suivants peuvent en être tirés :

1° l'affection est transmise par les femmes (normales) et seuls les sujets mâles sont atteints. Cependant, lorsqu'une femme conductrice épouse un sujet taré, la moitié de ses filles présentent la tare, et toutes les autres sont conductrices ;

2° toutes les filles d'un homme taré et la moitié de ses sueurs sont conductrices ;

3° un père atteint ne peut transmettre la maladie à ses fils, puisqu'il ne leur transmet pas son chromosome X, mais seulement son chromosome Y.

S. G. LEVIT (1936) attache une grande importance à ce dernier critère et n'affirme la liaison au sexe que sur les pédigrés dans lesquels on relève parmi les fils des malades, neuf garçons indemnes au moins (et évidemment aucun taré).

Ce chiffre minimum de 9 découle du raisonnement suivant : supposons que le père taré soit porteur d'un gêne autosomique dominant, la probabilité pour que ce gène ne soit pas transmis neuf fois de suite à ses fils est (1/2)9 soit environ 0,00195, ce qui correspond à peu près à peu près à 3s de la distribution normale. Autrement dit, si les pères tarés ne transmettent la tare à aucun de leurs fils, et qu'au moins 9 de ceux-ci puissent être observés, il y a plus de quatre-vingt-dix-neuf chances sur cent pour que l'affection soit liée au sexe et récessive.

GATES fait justement remarquer que cette méthode, pour logique qu'elle soit, n'est guère adaptée aux conditions de récolte des arbres généalogiques. De fait, plus il y a de mâles atteints dans un pédigré, et plus il y a de chances pour que l'affection soit déterminée par un gène récessif lié au sexe ; que ces mâles aient des enfants ou non. Il ne faut pas oublier en effet que de nombreuses affections liées au sexe réduisent considérablement la fertilité des sujets qui en sont porteurs (hémophilie, par exemple), ce qui rend le plus sauvent inapplicable le test proposé par LEVIT.

Deux autres possibilités viennent rendre délicate l'affirmation de la liaison au sexe, ce sont : les caractères contrôlés par le sexe et les caractères partiellement liés au sexe.


Fig. 3. - Hérédité récessive liée au sexe. Pédigré d'Ichtyosis vulgaris (d'après GATES (modifié)).

1° Les caractères contrôlés par le sexe

Certaines particularités ne peuvent, de toute évidence, apparaître que chez les hommes, L'hypospadias, par exemple, qui semble bien déterminé par un gène autosomique dominant de pénétrante irrégulière, ne peut se révéler que chez les hommes. Les pédigrés montrent alors un aspect de pseudo-récessivité liée au sexe, alors que les femmes, même homozygotes ne peuvent évidemment manifester la condition (cas des caractères sexuels secondaire, cancer du sein ou de l'utérus, etc.).

De nombreux cas, mal connus à l'heure actuelle peuvent relever d'un mécanisme identique. Si 1e trouble métabolique causé par le gène muté est influencé d'une façon quelconque par l'équilibre hormonal de l'individu, l'expressivité sera fort différente d'un sexe à l'autre.

L'influence favorable du traitement par diethylstilboestrol sur la mesure électrothrombographique de la coagulabilité du sang des hémophiles, aussi bien que l'aggravation des troubles de la crase sanguine par administration d'hormone mâle (TURPIN, BOURLIÉRE et SASSIER, 1943) laissent bien entendre que des mécanismes de cet ordre peuvent entrer en jeu.

2° L'hérédité partiellement liée au sexe

SNYDER et HALDANE furent les plus ardents promoteurs de cette hypothèse qui peut se résumer ainsi :

Supposons qu'il existe dans le chromosome Y une partie autonome, hétérologue, et une portion homologue à un segment équivalent du chromosome X.

Dans ce cas, un échange de gènes est possible entre l'X et l'Y chez le père, et la tare sera transmise soit aux garçons, soit aux filles. Cependant, les crossing-over n'intervenant pas à chaque méiose, les pédigrés révèleront une tendance préférentielle de la transmission de la tare aux descendants selon le sexe du parent atteint.

La cécité totale aux couleurs, le xéroderma pigmentosum, la maladie d'OGUCHl, la paraplégie spastique, l'épidermolysis bullosa et la rétinité pigmentaire, sont communément admises appartenir à ce groupe.

Nous signalerons cependant que récemment les observations cytologiques de LÉO SACHS (1954) sur la spermatogénèse lui ont permis de montrer le sort très particulier que subissent les chromosomes sexuels lors de la méiose. L'X et l'Y s'entoureraient tous deux d'une sorte de membrane, réalisant la " vésicule sexuelle " lors de la prophase, et ne subiraient pas l'appariement normal au stade pachytène. Partant, aucun chiasma ne pourrait avoir lieu, et Léo SACHS affirme n'en avoir jamais observé entre l'X et l'Y. alors que les chiasmata sont bien visibles au niveau des autosomes.

Cette observation n'a pu encore être vérifiée par d'autres auteurs, d'autant qu'un phénomène négatif est toujours délicat à affirmer.

Pour rendre compte des constatations généalogiques, Léo SACHS propose l'hypothèse suivante : les gènes dits partiellement liés au sexe seraient portés par des fragments de l'X ou. de l'Y, transloqués sur un autosome, et subiraient alors un sort inhabituel pour des gènes liés au sexe, ce nouveau comportement pouvant expliquer les phénomènes observés.

De même il envisage la possibilité d'une segrégation préférentielle de chromosomes, véritable " liaison entre chromosomes ".

Cette hypothèse a déjà été proposée par MICHIE et WALLACE (1953) pour rendre compte de certains phénomènes observés chez la souris domestique. Quoiqu'il en soit, le problème de l'hérédité partiellement liée au sexe est loin d'être résolu, et ce mode de transmission est encore relativement hypothétique.

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L'hérédité holandrique

Un gêne muté, porté par le chromosome Y suit évidemment la destinée de celui-ci, et se transmet selon un mode très particulier, de père en fils, sans jamais être extériorisé ni transmis par les femmes. En quelque sorte, il suit la même destinée que le nom de famille dans nos sociétés actuelles.

De fait, un homme XY ne transmet à ses fils qu'un chromosome Y, et tous ses fils le reçoivent.

Donc : tous ses fils reçoivent et transmettent la tare, mais toutes les filles en seront exemptes. Le cas, célèbre, du caractère porc-épic de la famille Lambert en est un très bel exemple.

De même, la famille citée par TOMMASI révèle une hypertrichose auriculaire d'hérédité strictement holandrique. Enfin, ce mode de transmission a été signalé dans le cas de la Synostose radiocubitale, l'ichthyosis hystrix, du Webbed toes et d'une certaine forme d'ulcère du pied.


Fig. 4. -hérédité holandrique. Ichthyosis hystrix gravior (La famille Lambert, d'après COCKAYNE)

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L'hérédité hologyne

Certains caractères héréditaires peuvent se transmettre exclusivement de mère en fille, les mâles n'étant jamais atteints et ne transmettant jamais l'affection. En 1839, CUNIER publia le pédigré suivant, dans lequel une cécité aux couleurs se transmit sur cinq générations (fig. 5) en affectant exclusivement les femmes. L'explication de cette transmission anormale fut donnée en 1938 par les expériences de MORGAN. Cet auteur parvint, en effet, à prouver qu'il peut exister une aberration chromosomique chez la Drosophile, réalisant une liaison entre les 2X de la femelle qui ne peuvent plus se séparer lors de la méiose. Dans ces lignées à X attachés, une femelle : 2A X.X (2A = 2 jeux haploïdes d'autosomes et X.X symbolise le XX attachés), donne des ovules du type A X.X ou AO. Les premiers donneront naissance à des femelles, les seconds à des mâles (quelque soit le type du spermatozoïde fécondant). On voit que si chacun des X soudés porte un gène récessif, la lignée femelle extériorisera toujours le caractère et ne le transmettra jamais à la lignée mâle.

De plus, il est certain que plusieurs femelles auront reçu X.X de leur mère et X de leur père, devenant ainsi triploïdes pour le chromosome X. Cette triploïdie bien connue chez la Drosophile n'a pu encore être mise en évidence chez l'homme.


Fig. 5. - Hérédité hologyne. Cécité aux couleurs (d'agrès CUNIER, 1839).

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C. L'hérédité polymérique

De nombreux caractères anthropométriques tels que la taille, le poids, la longévité, ou même la couleur de la peau, sont contrôlés par un grand nombre de facteurs. Cette constatation, tirée des plus élémentaires notions de la physiologie, se retrouve dans la transmission de ces caractères. Pour prendre un exemple direct, on sait, par l'observation courante, que les différences raciales de pigmentation de la peau ne sont pas déterminées par un seul couple de facteurs mendélien, le noir dominant sur le blanc par exemple. De fait, si cela était, on trouverait dans la descendance de deux mulâtres, un enfant blanc sur quatre en moyenne, ce qui ne se produit pas.

Cependant, DAVENPORT découvrit dans la descendance des métis, certains enfants totalement blancs, ou presque. Ce fait peut s'expliquer ainsi : la coloration noire ou blanche de la peau est bien déterminée par un couple d'allèles (noir, dominant sur blanc), mais une multitude d'autres facteurs modifient la coloration de la peau, et la probabilité pour que le stock génique initial de l'un des ancêtres (le blanc en l'occurence) soit reconstitué par ségrégation au hasard est extrêmement faible.

Il est évident qu'en ce cas une étude généalogique habituelle n'apporte guère de lumière à la question, et seule l'étude quantitative (photométrique ou autre) peut être fructueusement appliquée.

La plupart des caractéristiques humaines supérieures (l'intelligence, la mémoire, l'habileté, etc.), sont sous la dépendance de ces nombreux facteurs multiples. Aussi bien, de nombreuses études statistiques (GALTON et PEARSON, notamment) ont-elles été entreprises sur ce sujet et ont permis de montrer l'indéniable influence de l'hérédité.

Nous sommes loin, cependant, de la simplicité toute mécanique du mendélisme primitif, et en toute humilité il faut bien reconnaître que le plus que puissent faire nos investigations actuelles en ce domaine, pour délicates et laborieuses qu'elles soient à mener, consiste à affirmer l'influence de l'hérédité sur ces caractères. Influence soupçonnée depuis toujours il faut bien le dire.

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Cette revue générale des différents modes de transmission des caractères normaux ou pathologiques serait gravement incomplète si nous ne signalions encore deux modes d'hérédité dont l'importance en génétique humaine est encore fort difficile à préciser. L'hérédité cytoplasmique et l'hybridité en mosaïque.

L'hérédité cytoplasmique a souvent été évoquée, mais jusqu'ici, aucun caractère chez l'homme n'a été reconnu transmis de cette façon. De fait, la presque totalité du cytoplasme du zygote étant fournie par l'ovule, la descendance en cas d'hérédité cytoplasmique, devrait ressembler beaucoup plus à la mère qu'au père, ce qui n'est pas vérifié manifestement. Cependant, des faits expérimentaux tels que la sensibilité au CO2 chez la Drosophile (L'HÉRITIER) ou le caractère Killer chez les Paramécies (SONNEBORN) démontrent bien l'existence d'une transmission cytoplasmique de certains caractères. Il est, probable que des faits analogues pourront être mis en évidence chez l'homme, quoiqu'à l'heure actuelle, il soit difficile de préciser pareille éventualité.

L'hybridité en mosaïque est, elle, un phénomène dès longtemps connu puisque NAUDIN l'observait déjà chez les végétaux en 1858. Chez l'homme on a signalé (GUYÉNOT) des métis portant des mèches de cheveux plats, ou même (COCKAYNE) un enfant dont la moitié du crâne était couverte de cheveux blonds et l'autre de cheveux roux.

MOTTRAM, de son côté, décrivit une jeune fille dont un côté du corps, était blanc, l'autre étant brun. SIEGERT et BUDDE (cités par KRABLE) virent un individu achrondroplase d'un côté du corps, l'autre côté étant normal. De même une observation de TURPIN faisait état d'une synostose radiocubitale unilatérale chez un enfant issu d'un père sain et d'une mère atteinte des deux côtés. Enfin certains cas de gynandro-morphisme paraissent relever de l'hybridité en mosaïque.

Ce phénomène s'explique de la façon suivante : au cours de la multiplication cellulaire, le nombre des chromosomes double d'abord, par clivage longitudinal de ceux-ci, et les chromosomes se dirigent ensuite par paire vers les deux premiers noyaux des cellules filles. Dans le cas d'un organisme hétérozygote Aa, les deux chromosomes A et a se divisent tous deux, et se disposent sur la plaque équatoriale pour se rendre, à l'anaphase, vers les deux cellules filles dans l'ordre : A + a d'un côté et A + a de l'autre. En cas d'hybridité en mosaïque, les quatre chromosomes se répartissent d'une façon anormale, l'une des cellules filles recevant bien A + a, mais l'autre ne recevant que a, A étant perdu. L'une des cellules est donc devenue hémizygote pour un gène récessif et peut alors le manifester.

Si le processus a lieu lors de la première division du zygote, une moitié de l'individu dérivera d'un blastomère Aa et l'autre d'un blastomère a, ce qui rend compte des individus, moitié blanc - moitié noir par exemple. Si le phénomène se passe au niveau des chromosomes sexuels, il donnera lieu à un gynandromorphe.

Enfin, s'il a lieu à un stade plus tardif de l'embryogénèse, il donnera un individu mosaïque porteur sur un territoire localisé, d'un caractère parental, qui normalement devrait passer inaperçu puisque récessif (cas des métis ayant une mèche de cheveux plats, ou peut-être, des hommes-pies...).

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Les modes de transmission actuellement connus

Notre propos n'est évidemment pas de reprendre en quelques lignes toutes les connaissances de la génétique classique, mais seulement, de revoir, avec l'aide de données actuelles, quels sont les principaux caractères dont l'hérédité est bien établie.

Pour ce tour d'horizon, nous utiliserons la récente nomenclature de BAITSEL qui nous permettra une revue rapide de la question.

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I. - Hérédité alternative mendélienne

a) Peau: La pigmentation brune est dominante sur la pigmentation claire ; cependant il s'agit d'une détermination polymérique. De même la coloration jaune (races asiatiques) domine sur la coloration blanche mais le déterminisme est, lui aussi, polymérique.

Enfin, l'icthyose, l'épidermolysis, les cheveux crépus, le tylosis sont des caractères dominants sur l'allèle le plus fréquent.

b) Cheveux : Comme caractère récessif on connaît : la coloration blonde des cheveux, ainsi que l'albinisme (qui peut se manifester dans toutes les races). Nous noterons que la coloration rousse semble être due à un gène dominant, indépendant du blond ou du brun (Récemment, Guyenot (1954) a rapporté le rutilisme a un déterminisme récessif).

c) Yeux : Le caractère brun ou noir est dominant sur le bleu, et dans le domaine pathologique la cataracte héréditaire est dominante sur l'allélomorphe normal, aussi bien d'ailleurs que l'héméralopie. L'iris bleu est récessif. Nous noterons à propos de l'iris, que l'hétérochromie y est assez fréquente. Les sujets porteurs d'iris de couleurs différentes sont moins rares qu'on ne le croit communément.

d) Squelette : De nombreux caractères pathologiques sont connus pour être dominants : malformations des doigts, achondroplasie, fragilité des os (ostéopsathyrose).

e) Métabolisme : Le diabète insipide s'hérite comme dominant, de même que le diabète sucré (ce dernier gène ayant une pénétrance très faible) ; par contre, I'alcaptonurie, la fructosurie, l'idiotie phénylpyruvique sont de type récessif.

Nous noterons cependant que l'alcaptonurie est connue pour avoir été transmise selon le mode dominant dans certaines familles.

Il est possible de ranger dans le métabolisme les caractéristiques sanguines ; la synthèse de chaque substance caractéristique (antigène) semblant être une variation métabolique contrôlée par un seul gène. La dominance de la série A (A1, A2, A3, etc.) sur O ainsi que Rh+ sur Rh- etc., est trop connue pour que nous y insistions. En règle générale, la formation d'antigène globulaire est dominante, l'élaboration de la substance opposée étant conditionnée par un facteur récessif ; seul le groupe Lewis ferait exception à cette règle.

f) Système nerveux : La chorée de HUTINGTON se transmet selon le mode dominant, la débilité mentale héréditaire suivant, au contraire, le mode récessif, ainsi que l'idiotie amaurotique. La sensibilité gustative à certaines substances : phénylthiourée par exemple est considérée être sous la dépendance d'un couple d'allèles, l'aptitude dominant sur l'inaptitude. Maïs il existe un chevauchement des seuils de sensibilité, entre goûteurs et non goûteurs, qui rend délicate l'acceptation formelle de ce déterminisme.

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II. - Hérédité polymérique ou quantitative

Presque toutes les caractéristiques anthropométriques, taille, poids, couleur de la peau, empreintes digitales, forme des cheveux, et du crâne répondent à ce type. De plus, toutes les fonctions supérieures influencées par l'hérédité paraissent relever de ce mode de transmission : l'intelligence, la mémoire, les dispositions artistiques, les aptitudes à l'exercice du raisonnement logique ou spéculatif (mathématique, par exemple).

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III. - Hérédité liée au sexe

Hémophilie, daltonisme et peut-être l'atrophie musculaire de GOWER et l'héméralopie. Les caractères liés au sexe, connus, sont presque tous récessifs.

Au terme de cette énumération, volontairement très incomplète, nous pouvons résumer en quelques mots les données classiques de la génétique médicale.

1° Les groupes sanguins suivent les lois de Mendel, et la précision des observations est rigoureusement comparable à celles pratiquées sur la drosophile.

2° L'hérédité de tous les autres caractères transmissibles connus est très probablement mendélienne, mais la démonstration n'est pas aussi rigoureuse ; il nous est seulement possible d'affirmer que leurs modes de transmission s'accordent avec la théorie.

En définitive, nous reconnaîtrons que malgré l'immense travail effectué, si la génétique moderne était encore à inventer, les médecins n'auraient guère la possibilité matérielle de découvrir les lois de Mendel.

Mais aussi bien, toute démarche scientifique ne va-t-elle pas du simple au composé ? Accepter pour base de notre connaissance de l'homme les données de la génétique des infusoires ou d'un champignon n'est peut-être qu'une inconsciente imitation de la démarche naturelle des manifestations de la vie.

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Note sur les proportions mendéliennes en généalogie médicale

Les méthodes mêmes de la Recherche Médicale ne permettent pas toujours de mettre directement en évidence les proportions mendéliennes résultant de la ségrégation de caractères monomériques.

Dans le cas d'une tare dominante (en dehors des variations de la pénétrance et de l'expressivité du gène en cause), le simple jeu du hasard peut fausser les résultats, en raison des petites dimensions des familles humaines.

En moyenne, tout descendant d'un hétérozygote a une chance sur deux de recevoir le gène pathologique ; bien entendu, il peut se faire que tous les enfants le reçoivent, ou qu'au contraire, aucun ne soit affecté. Cependant, l'accumulation des fratries issues d'hétérozygotes permet de lever cette difficulté, l'écart aux proportions théoriques décroissant en fonction du nombre d'observations rassemblées.

Au contraire, dans le cas de tares récessives, une erreur inévitable, inhérente à la méthode d'enquête, vient systématiquement fausser les observations.

On sait, en effet, qu'un couple d'hétérozygotes Dd X Dd, donne en moyenne, un enfant taré dd contre trois enfants normaux, DD ou Dd. Mais il est évident que, par chance, certains couples Dd X Dd peuvent n'avoir que des enfants normaux. Dans ce cas, ces familles ne seront point décelées, puisque nous ne portons le diagnostic d'hétérozygotie des parents que sur la seul critère " un enfant taré est apparu dans leur descendance ".

La figure 6 montre les 16 types possibles de fratries de 2 enfants issus de parents hétérozygotes. Ces 16 types possibles sont immédiatement retrouvés par le développement du binôme du second degré (p + q)2 où p = probabilité d'apparition d'un enfant normal et q = probabilité d'apparition d'un enfant taré.


Fig. 6.

On a donc : (3/4 + 1/4)2 qui, après développement, donne 9/16 des fratries avec 2 normaux, 6/16 avec 1 taré, 1/16 avec 2 tarés.

En faisant le total des sujets, on trouve bien 8 tarés sur 32 enfants, soit un quart ; mais les fratries ne comprenant aucun taré (les 9 fratries de droite) ne sont évidemment pas recensées, notre enquête ne pouvant déceler que les sept familles de gauche. Dans nos observations, nous trouverons donc 8 tarés sur 14 enfants. L'écart aux proportions mendéliennes est ici flagrant.

En étudiant des fratries de grandeur croissantes (2, 3, 4... n, enfants), il est facile de montrer que l'écart s'atténue et que, passé 10 enfants, les proportions mendéliennes sont pratiquement vérifiées.

Cependant, la dimension moyenne des familles modernes étant de 2,6 enfants, les statistiques font le plus souvent état de familles réduites.

Pour pallier l'impossibilité de détection des familles saines issues de parents hétérozygotes, de nombreux artifices de calcul ont été proposés dont les plus employés sont : la méthode des germains de WEINBERG et la méthode à priori de BERNSTEIN.

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I. - Méthode des germains de Weinberg

Au lieu de procéder à , un dénombrement global, la méthode part des tarés et recense uniquement leurs germains, selon leur type. Dans l'exemple des fratries de 2 enfants, on trouve dans la première famille de 2 tarés :

1° un premier enfant taré, qui a un frère taré. Nous compterons donc un germain taré ;

2° et un second taré dont le frère l'est aussi (le premier enfant).

D'où, en tout, deux germains tarés.

Au contraire, dans les fratries suivantes, chaque taré a un frère normal, et pas de frère taré. Nous compterons donc chez les germains des malades 2 germains tarés et 6 germains non tarés

d'où le rapport 2/(2+6) = 1/4, vérifiant bien les proportions mendéliennes.

Cette méthode est valable quelque soit la taille de la fratrie.

Comme on voit, chaque taré sert à son tour de point de départ, mais ne peut être compté ; seuls ses germains sont recensés. On compare ensuite les chiffres ainsi corrigés à la proportion théorique 1/4, par le test statistique dit du ?2.

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II. - Méthode à priori de Bernstein

Reprenons l'exemple des fratries de deux enfants (fig. 6). Dans les 7 fratries, recensées, on compte 8 tarés ; on doit donc s'attendre dans les fratries de 2 à trouver en moyenne 8 tarés pour 7 fratries, soit 1,143 enfants tarés par fratrie.

Un calcul identique pour les familles de 2, 3, 4 et n enfants permet d'estimer le nombre moyen de tarés que l'on est en droit d'attendre en raison des dimensions de la fratrie étudiée, et conduit au tableau suivant :

Nombre d'enfants dans la fratrie 2 345678910
Nbre moyen d'enfants tarés par fratrie 1,143 1,297 1,463 1,64 1,825 2,02 2,222 2,433 2,515

Sachant ainsi, pour chaque fratrie quel nombre d'enfants devrait être trouvé (dans l'hypothèse de la répartition 1 taré pour 3 normaux) il est facile de calculer les chiffres théoriques correspondants à l'échantillon étudié, et de les comparer aux chiffres observés.

Ces deux méthodes, strictement convergentes peuvent être employées indifféremment. Il semble cependant préférable, surtout dans le cas de petits échantillons, d'utiliser la méthode Bernstein : les calculs à effectuer sont, en général, plus simples et plus rapides, et surtout, la quantité d'information n'est pas diminuée.