Génétique médicale

R. TURPIN1, J. LEJEUNE2

PEDIATRIE - GENETIQUE MÉDICALE - 4140 C10. Encyclopedie médico-chirurgicale 7, 1956


Sommaire

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III. - L'hérédité des caractères humains

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I. - Caractères normaux

A. - Particularités fonctionnelles.

Les différents caractères héréditaires normaux chez l'homme peuvent se répartir en deux catégories :

1) les caractères monomériques à transmission mendélienne simple, dont le meilleur exemple est celui des groupes sanguins,

2) les caractères à déterminisme génétique très probable, mais non parfaitement déterminé, c'est-à -dire ressortant probablement d'une hérédité polymérique.

Hérédité des groupes sanguins

Groupe A B O

Les phénomènes d'iso-agglutination permettant d'établir le groupe d'un individu en fonction de ses réaction immunologiques furent décrits dès 1909 par LANDSTEINER.

Sans nous étendre sur la technique hématologique nous rappellerons que deux types d'agglutinogènes spécifiques A ou B peuvent se rencontrer sur les globules rouges de certains individus ou faire défaut. Réciproquement le sérum sanguin peut contenir des agglutinines spécifiques de ces antigènes, à cette réserve près qu'un même sujet ne peut présenter dans son sérum les agglutinines spécifiques des antigènes qu'il porte sur ses globules.

Le tableau suivant résume les données précédentes :

Groupe sanguin Agglutinine sérique Antigène globulaire
OAnti A + Anti Babsence
AAnti BA
BAnti AB
ABabsenceA+B

La transmission héréditaire du groupe sanguin A B O fut prouvée par von DUNGERN et HIRZFELD, qui montrèrent, en 1910, que les agglutinogènes A ou B ne peuvent apparaître chez les enfants que s'ils existent chez l'un des parents au moins.

Une étude statistique permit à BERNSTEIN, en 1925, de montrer que l'hypothèse de 3 gènes allèles pouvait rendre compte des observations hématologiques.

Dans ce système, le gène A (présence d'antigène érythrocytaire A) domine sur le gène O (absence d'antigène érythrocytaire). De même, le gène B (présence d'antigène érythrocytaire B) domine sur O, mais A et B ne sont ni dominants ni récessifs, mais se manifestent tous deux lorsqu'ils sont simultanément présents. Au total, ce système se décompose ainsi :

Groupe sanguin (phénotype)Génotype de l'individuFréquence dans la population
ABA + B2 pq
AA + AP2p2 + 2 pr
ou
A + O2 pr
BB + Bq2q2 + 2 qr
ou
B + O2 qr
OOOr2
p = fréquence du gène A ; q = fréq. du gène B ; r = fréq. du gène O.

Ce système permet de prévoir la descendance possible des couples lorsque le groupe des parents est connu. Par exemple, le mariage OO X OO ne peut donner que des enfants O, à l'exclusion de tout autre groupe. De même, une mère AB transmettant à ses enfants soit le gène A; soit le gène B, ne peut avoir d'enfant O, quel que soit le groupe du père.

On conçoit donc qu'il soit possible d'exclure certaines paternités supposées sur le simple fait de l'incompatibilité génétique (V, ci-dessous). Il est intéressant de remarquer que HIRSZFELD, sur 26.957 enfants répartis dans 12.257 familles, et WIENER, sur 3.398 enfants répartis dans 1.590 familles, n'ont trouvé qu'un nombre infime d'exceptions à cette loi de transmission unifactorielle. Il semble avéré que les quelques exceptions signalées relevaient soit d'une erreur de technique, soit d'une fausse paternité.

Actuellement plusieurs sous-groupes de gène A ont été proposés : A1, A2, A3, A4. Ces gènes semblent être des allèles de la même série et se transmettent comme tels. Leur détection est encore délicate et leur application à l'analyse de la parenté est encore relativement peu certaine.

Groupe M N

Décrit en 1927 par LANDSTEINER et LEVINE, il est constitué de deux allèles M et N de même expressivité.

Leur transmission rigoureusement régulière conduit à l'existence de trois phénotypes :

Groupe sanguin (phénotype)GénotypeFréquence
MMMp2
MNMN2 pq
NNNq2

La découverte de sérums anti-S et anti-s conduit à penser actuellement que le groupe MN doit être décomposé en 4 allèles au lieu de 2, les allèles MS, Ms, NS et Ns, autorisant les groupes suivants :

MMSS, MMSs, MMss, MNSS, MNSs, MNss, NNSS, NNSs, NNss.

Enfin, la découverte des agglutinogènes Hunter (Hu) et Henshaw (He) est venue compliquer encore ce système.

Groupe Rhésus

En 1940, LANDSTEINER fit une nouvelle découverte en immunisant des lapins avec les globules rouges d'un singe. Le sérum anti-singe ainsi préparé agglutinait les hématies de 85 % des sujets humains examinés, appelés pour ce fait " Rhésus positifs (Rh+) ", tandis que les hématies des autres sujets n'étaient point agglutinée (sujets Rh -).

La découverte de ce facteur donna la clef de l'érythroblastose foetale, due au fait qu'une femme Rh-, ayant déjà eu des enfants Rh+ (ou ayant subi une transfusion de sang Rh+) fabrique des anticorps circulants anti-Rh+ qui sont susceptibles de léser les globules rouges de l'enfant suivant, si ce dernier est lui aussi Rh+. Ce système, d'abord considéré comme monomérique (le gêne Rh+ dominant sur Rh-), fut ensuite décomposé en plusieurs facteurs par les découvertes successives de nouveaux antigènes Rhésus, découvertes dues surtout à RACE et à WIENER.

Actuellement, selon l'hypothèse de Fischer, trois loci distincts mais très rapprochés, situés sur le même chromosome, seraient responsables des caractéristiques groupales de l'individu.

La représentation schématique suivante peut en être donnée :


Si les seuls allèles C, D, E et c, d, e sont étudiés, 8 combinaisons chromosomiques sont possibles : CDe, cde, cDE, cDe, cdE, Cde, CDE, CdE (rangées ici par ordre de fréquence décroissante dans les populations de l'ouest européen).

Il faut remarquer que l'hypothèse de Fischer souffre d'un manque de preuve car aucune recombinaison entre ces loci n'a pu jusqu'ici être mise en évidence. D'ailleurs, pour WIENER, la simple hypothèse d'allèles multiples, correspondant aux huit combinaisons que nous venons de citer, répond aussi bien aux faits observés. Dans l'état actuel des recherches, il est impossible de trancher définitivement entre ces deux hypothèses.

Autres groupes sanguins

La spécificité d'autres antigènes sanguins et l'étude de leur transmission héréditaire ont permis d'isoler d'autres groupes, que nous énumérerons simplement :

Système Duffy (CUTBUSH et MOLLISON, 1950). - Deux allélomorphes Fya dominant sur Fyb déterminent deux phénotypes ou groupes sanguins :

Fy (a-) correspondant au génotype Fyb Fyb. Fy (a+) correspondant aux génotypes Fya Fyb ou Fya Fya.

Système Kell - Un gène K dominant sur son allèle k détermine 2 groupes possibles :

(K+) correspondant au génotype K K ou K k.

(K-) correspondant à kk.

Système Kidd - Deux antisérums anti-Jka et anti-Jkb permettent la détection de 3 génotypes :

Jk (a+ b-) de génotype Jka Jka.

Jk (a+ b+) de génotype Jka Jkb.

Jk (a- b+) de génotype Jkb Jkb.

Système Lewis - D'après ANDRESSEN, un gène récessif Lea déterminerait, à l'état homozygote, la présence d'antigène Lewis sur les globules. L'allèle dominant Leb a été bien observé, mais 6 % des individus ne réagissent ni au sérum anti-Lea ni à l'anti-Leb. Le déterminisme génétique de ce groupe n'est donc pas encore complètement connu.

Système Lutheran (CALLENDER et RACE, 1946). - Le système allélique composé de deux gènes Lua dominant sur Lub détermine deux phénotypes Lu (a+), correspondant au génotype Lua Lua ou Lua Lub, et Lu (a-) correspondant à Lub Lub.

Système P (LANDSTEINER et LEVINE). - Un gène P dominant sur son allèle p détermine la formation de deux phénotypes :

P+, de génotype PP ou Pp,

P- (absence d'antigène P), de génotype pp.

Répartition géographique des groupes sanguins

Les différents gènes responsables des caractéristiques antigéniques des globules rouges sont très inégalement répandus dans les diverses races.

On sait, par exemple, que la fréquence du gène B est particulièrement élevée en Asie centrale et dans le nord de l'Inde, cette fréquence décroissant régulièrement lorsque l'on s'éloigne de ce centre vers l'Europe occidentale. Ce fait serait peut-être en rapport avec les invasions mongoles.

Par contre, ce même gène B est pratiquement inexistant chez les Amérindiens, de même qu'en Australie.

Par ailleurs, la fréquence du gène M atteint 91,3 % chez les Esquimaux groenlandais, alors qu'elle n'est que de 16 % chez les Australiens arborigènes. L'étude de la répartition des gènes des groupes sanguins est actuellement l'un des champs les plus fructueux de la recherche anthropologique et a déjà fourni des renseignements extrêmement précieux sur l'histoire et l'évolution des populations.

Exclusion de paternité

La connaissance de l'hérédité des groupes sanguins permet de déterminer, pour un mariage donné, les groupes sanguins possibles des enfants.

La technique médico-légale de l'exclusion de paternité peut se résumer ainsi : connaissant le groupe sanguin de la mère et de l'enfant, on examine si le groupe du père supposé est compatible avec ceux-ci. S'il y a une incompatibilité, par exemple si l'enfant est AB, sa mère, B, et son père supposé, O, on peut affirmer que le père supposé ne peut pas être le véritable père de l'enfant. Dans ce cas simple, il est évident que le père supposé étant du groupe O, il ne peut transmettre que le gène O et l'enfant ne peut donc avoir reçu de lui le gène A, qu'il manifeste.

Un raisonnement identique est applicable à tous les systèmes sanguins connus et, d'après RACE et SANGER, l'étude des groupes ABO, MN, Rhésus (avec sérums Anti-C, anti-c, anti-D, anti-E), Kell, Lutheran, Duffy et Lewis permettrait d'établir l'incompatibilité entre l'enfant et son père présumé dans 62 % des cas de fausse paternité.

Il est particulièrement important de remarquer que cette technique ne permet que l'exclusion de paternité dans le cas où une incompatibilité père-enfant est relevée. Par contre, si tous les groupes du père et de l'enfant sont compatibles, aucune conclusion n'est possible ; cette concordance peut être un effet du hasard et ne veut nullement dire que le père supposé est bien le vrai père de l'enfant. Toutefois, dans le cas exceptionnel de certains gènes très rares (par exemple le gène Cw) la présence simultanée chez le père supposé et l'enfant (en dehors de la mère) pourra être considérée comme une présomption, mais non comme une preuve de paternité.

Autres caractères a hérédité probablement mendélienne

Caractère sécréteur

Certains sujets sécrètent, dans la salive, le liquide gastrique, les urines, etc., les substances antigéniques A, B ou O. D'autres sujets ne sécrètent pas ces substances. L'aptitude à sécréter serait due à un gène S dominant sur son allèle s, le caractère sécréteur étant tout à fait indépendant du système S, subdivisant le groupe M N.

Aptitude gustative

Certains sujets trouvent très amères les substances du type de la phényl-thio-carbamide, d'autres les trouvent insipides. L'aptitude serait due à un gène dominant, l'inaptitude, à un gène récessif. Cependant, les fréquences de goûteurs et de non goûteurs se chevauchant en fonction de la concentration du produit, le déterminisme mendélien simple ne peut être définitivement accepté.

Enfin, l'aptitude à rouler la langue en accolant ses deux bords latéraux serait-elle, aussi, héritée de façon dominante, l'aptitude dominant sur l'inaptitude.

Caractères quantitatifs

De nombreux caractères quantitatifs sont sous la dépendance plus ou moins directe de l'hérédité.

Types nucléaires

R. TURPIN et J. PITON et A. CARATZALI ont pu montrer que le type de distribution de la formule d'Arneth semble héréditaire.

En effet, l'étude de la répartition de fréquence des différents types nucléaires (bi-, tri-, tétra- ou multilobés) présents dans le sang d'un individu a permis à ces auteurs de montrer que la corrélation entre les moyennes de deux jumeaux était beaucoup plus élevée dans le cas de gémellité monozygote (0,87) que dans le cas de gémellité dizygote (0,33). De même, la fertilité (K. PEARSON), le poids de naissance (R. TURPIN, A. CARATZALI et GORNY) et les particularités de l'ossification (R. TURPIN, M. TISSERAND, G. BERNYER et M. GASPAR) seraient notablement influencés par l'hérédité.

Longévité

Elle serait, elle aussi, quoique d'une façon indirecte, sous la dépendance du génotype. Par ailleurs, des facteurs progénésiques non héréditaires entreraient aussi en jeu ; c'est ainsi que l'espoir de vie des enfants varie en raison inverse de l'âge de la mère à leur naissance (JALAVISTO, 1950), la longévité des aînés étant très supérieure à celle des derniers-nés.

Gémellité

Elle peut être manifestement familiale, certains auteurs admettant l'hérédité de la polyembryonie. Par contre, la polyovulation serait surtout sous la dépendance de l'âge de la mère, la fréquence des gémellités dizygotes croissant régulièrement avec l'âge de la mère, jusqu'à 35-40 ans, pour redescendre ensuite. Le rang de naissance aurait, lui aussi, une action favorisante non négligeable (MAC-ARTHUR, 1953).

B. - Particularités morphologiques.

Taille

L'anthropologie en opposant les races de haute stature du nord-ouest de l'Europe aux races de petite taille du Japon par exemple, la pathologie en décrivant des familles de géants, de nains fournissent déjà des indications utiles à la Génétique. Suivant les cas, cependant, le nanisme semble hérité comme un caractère dominant ou récessif et ce fait déjà laisse entendre que l'action de l'hérédité sur la taille ne se ramène pas à celle d'un simple facteur mendélien.

La conception généralement admise est celle de G. DAVENPORT. L'eugéniste américain a recueilli ses documents soit en observant une population de Blancs, soit en observant les conséquences de croisements entre Blancs et Noirs. Il conclut de sa première enquête que la taille doit dépendre de facteurs multiples et que les facteurs de haute taille ont tendance à être récessifs dans les croisements avec les individus de petite taille. Nous allons exposer dans un instant ce qu'il faut entendre par hérédité liée à des facteurs multiples. La seconde enquête de cet auteur met en valeur l'influence de l'hérédité sur les dimensions relatives des différentes pièces du squelette. Les Noirs ont les jambes et les bras plus longs que les Blancs et cet allongement porte sur les segments distaux plus que sur les proximaux. Les Blancs ont le cou et le tronc plus longs, compensant ainsi l'infériorité d'autres segments qui agissent sur la taille. Les enfants nés de ces croisements sont intermédiaires.

La principale objection faite à DAVENPORT fut celle de CASTLE qui lui objecta la théorie des coordinations organiques. Cet expérimentateur avait constaté, en effet, chez le lapin que les facteurs héréditaires qui affectent la taille affectent en même temps les autres croissances segmentaires et dans le même sens. Chez l'homme également, la brachydactylie est contemporaine d'une diminution de taille. Toutefois les données de CASTLE ayant montré à WRIGHT qu'elles ne permettaient pas d'éliminer le rôle de facteurs de croissance partielle du crâne, des os des membres, indépendants de facteurs de croissance globale du corps, on considère généralement que la taille d'un individu dépend de cette double action héréditaire, générale et segmentaire.

L'hypothèse des facteurs multiples, à laquelle nous venons de faire allusion à propos de l'hérédité de la taille, est souvent invoquée pour expliquer l'hérédité de caractères quantitatifs, taille, couleur de la peau. Quand on croise deux individus s'opposant par la taille ou la pigmentation, par exemple, la ségrégation attendue en F2 ne se produit pas. Les types parentaux, surtout si les descendants sont peu nombreux, ne réapparaissent pas. La génération est composée de types intermédiaires en apparence. Cependant, plus le nombre de descendants est grand, plus on a de chances de trouver des individus non intermédiaires, mais, s'il s'agit de la taille, plus grands ou plus petits que les parents. Le mendélisme semble en défaut. Cependant il permet d'interpréter de manière très intéressante ce mode d'hérédité dite " de type constant intermédiaire ". La valeur de cette interprétation paraîtra mieux encore quand nous étudieront les variations (V. fasc. 4140 E, p. 1).

Supposons avec E. GUYENOT, LANG, que la couleur rouge d'une fleur dépende de trois couples factoriels XX, YY et ZZ, dits " polymères ", c'est-à -dire qui, orientés dans le même sens, additionnent leurs effets. La fleur récessive blanche possédera les allémorphes xx, yy, zz. De leur croisement résultera en F1 Xx, Yy, Zz roses et, en F2, soixante-quatre combinaisons possibles (43), suivant les proportions :

1 à 6facteurs rougesXX YY ZZfleur rouge pur
6 à 5--fleur 5/6e rouges
15 à 4--fleur 4/6e rouges
20 à 3--fleur 3/6e rouges
15 à 2--fleur 2/6e rouges
6 à 1--fleur 1/6e rouges
1 à 0-xx yy zzfleur blanc pur

Si la population est peu nombreuse, ce sont les types les plus fréquents 4/6es, 3/6es, 2/6es qui apparaîtront surtout, avec des nuances de rouge difficiles à distinguer, et l'hérédité semblera intermédiaire. Mais on peut prévoir que le croisement de deux types 1/6e, hybrides monodominants, donnera non seulement des fleurs comparables au type parental, 1/6e, mais différentes de ce type, les unes blanches, 6 fois récessives, les autres plus rouges 2/6es 2 fois dominantes. Cette ingénieuse théorie s'accommode donc bien des faits. Elle s'en accommode encore mieux si nous faisons intervenir 4 facteurs au lieu de 3, avec 256 combinaisons possibles, car celles-ci donneront encore mieux une impression de mélange.

Les travaux les plus connus sur ce sujet sont ceux de CASTLE (1909) sur la longueur de l'oreille du lapin. Nous avons déjà fait allusion au phénomène de luxuriance des hybrides, d'hétérosis. Il est peut-être dû à l'action cumulative de facteurs polymères. La taille d'individus nés du croisement entre races différentes dépasse parfois celle des parents, tels les sujets masculins nés de l'union des mutins du < Bounty > et de mères polynésiennes, tels les descendants de Boers et d'Hottentots (E. FISHER).

Les études gémellaires montrent que la taille est beaucoup moins sensible à l'ambiance que le poids. Cependant on rattache généralement aux modifications du milieu l'accroissement de taille des recrues en France, au Japon. D'après LE BLANC, dans ce dernier pays la moyenne s'est élevée de 156 cm 29 en 1892 à 159 cm 52 en 1926.

Rachis

Le problème du développement du rachis se rattache à celui de la taille. Les minutieuses analyses de LESOUCQ, de POIRIER, nous ont montré que le rachis, au cours de son développement, se transforme dans le sens céphalique : le sacrum absorbe une vertèbre, le thorax perd une côte. Un excès ou un défaut de cette orientation rend compte de diverses malformations du rachis adulte.

Les recherches radiologiques d'E. FISHER, KÜHNE et FREDE ont confirmé ce processus ; ils ont étudié chez les jumeaux ses rapports avec l'hérédité et décelé une action pléiotrope qui rendrait compte de la solidarité embryogénique du rachis, des plexus nerveux, des muscles, des sinus pleuraux annexés au squelette vertébral.

Crâne

La configuration crânienne a été fort étudiée; elle offre, en effet, aux anthropologistes de nombreux moyens d'investigation, qui s'étendent même à la préhistoire.

Les mensurations de FRETS, effectuées de 1917 à 1923 sur 3.600 individus issus de 360 familles lui ont montré que les brachycéphales, c'est-à -dire les indices forts, dominent les dolichocéphales, c'est-à -dire les indices faibles. Deux séries d'allélomorphes joueraient, expliquant la morphologie variable des hétérozygotes ; dans l'une le facteur dominant serait la brachycéphalie, dans l'autre la dolichocéphalie. On connaît, d'ailleurs, à côté d'un type brachycéphale dominant à grosse tête, un type dolichocéphale dominant à petite tête. D'après les conclusions analogues de GATES, le caractère tête ronde domine le caractère tête longue.

Les études gémellaires révèlent une concordance de configuration plus grande chez les monozygotes que chez les dizygotes. Elle serait un peu différente suivant le segment considéré, le squelette du front paraissant par exemple plus sensible au milieu. R. TURPIN, M. TISSERAND, G. BERNYER et M. GASPAR ont étudié les corrélations entre l'étendue des sinus frontaux, d'après les épreuves radiographiques chez des couples de mono- et des couples de dizygotes. La moyenne des différences s'est élevée chez les premiers à 2,0, chez les seconds à 4,1. La probabilité pour que la différence entre ces deux moyennes soit due à la chance est inférieure à 1 %. Nous sommes donc autorisés à conclure à une ressemblance plus marquée chez les monozygotes.

Couleur des yeux

Il est possible de distinguer schématiquement, avec HURST, deux types de pigmentation irienne : duplex, quand la mélanine se trouve à la fois sur les parties antérieure et postérieure de l'iris, qui prend alors une couleur brune foncée ; simplex, quand le pigment ne se trouve que sur la partie postérieure de l'iris, qui prend alors une couleur plus claire, bleue. Ce deuxième type serait une mutation récessive du premier, souvent contemporaine d'une mutation blonde des cheveux et de la peau. Mais si l'investigation conduite par WINGE au Danemark lui a donné des résultats qui s'accordent avec l'intervention d'un simple couple factoriel, le problème est étrangement compliqué par l'existence de types mixtes, difficiles à discerner. Le pigment peut s'étendre en effet plus ou moins à la paroi antérieure de l'iris formant un anneau autour de la pupille, dessinant des stries radiées, des taches ou des points. Du pigment jaune mêlé au noir fait apparaître une teinte grise. Suivant les cas, on a parlé de facteur allélomorphe du bleu, du brun, de facteur modificateur.

Couleur de la peau

Selon DAVENPORT, les différences qui séparent la couleur de la peau de la race blanche et de la race noire tiennent à deux facteurs mendéliens. Il existerait, en outre, des influences génétiques mineures ou modificatrices. Ces déductions des résultats de croisements entre races blanche et noire, entre Européens et Chinois ou Japonais ou Indiens d'Amérique font donc intervenir des facteurs polymères de pigmentation. Mais, d'après les considérations développées précédemment, rien ne s'opposerait, si cette thèse est valable, à l'apparition exceptionnelle, parmi les descendants de mulâtres issus de croisement entre Blancs et Noirs, d'enfants presque blancs ou noirs purs, faisant retour aux types parentaux. Si ce dernier type est difficile à caractériser, il n'en est pas de même du premier. Or, précisément, G, et C. DAVENPORT ont trouvé des exemples non douteux d'enfants blancs ou presque dans la descendance de métis.

Couleur des cheveux

Elle serait sous la dépendance d'un facteur dominant, qui déterminerait l'apparition du pigment noir ; d'un facteur récessif, qui déterminerait l'apparition du pigment jaune. Le roux serait le fait d'une mutation réduisant la proportion du pigment noir par rapport au pigment jaune.

Cette pigmentation serait encore influençable par un facteur d'intensité. Elle ne peut apparaître, chez l'homme aussi bien que chez la souris, que si le facteur conditionnel C est présent ; s'il est remplacé par son allélomorphe récessif, l'individu est albinos (V. fasc. 4140 A-B, p. 7).

Forme des cheveux

Son étude génétique a été faite par M. et Mme DAVENPORT. On sait que les cheveux de coupe circulaire sont raides, que les cheveux de coupe elliptique ont plus ou moins tendance à boucler suivant qu'ils sont plus ou moins plats. Ainsi peut-on distinguer les cheveux raides, ondulés, bouclés, crépus. La dominance du type crépu est nette, la dominance du type bouclé est imparfaite.

Configuration dentaire

L'identité de forme, d'orientation, d'implantation, de dimensions des dents de lait et des dents permanentes des jumeaux monozygotes est frappante.

En outre, diverses anomalies sont concordantes : absence d'incisives supérieures latérales ; absence d'un couple de prémolaires ; écart anormal entre les incisives supérieures médianes ; présence de cuspides surnuméraires, tuberculum incisum, tuberculum impar de CARABELLI.

Empreintes digitales

D'après les opinions émises, l'hérédité du type dactyloscopique offrirait un nouvel exemple humain de polymérie. Rime K. BONNEVIE s'est particulièrement attachée à son étude. Une empreinte digitale est caractérisée à la fois par le type du dessin : arc, boucle radiale ou cubitale, tourbillon ; par la valeur du dessin, appréciée par le nombre de crêtes papillaires comprises entre le centre du dessin et le repère du delta ; par la tendance à la forme globale, circulaire ou elliptique. Cette disposition papillaire serait consécutive à la résorption des bourrelets digitaux emplis de liquide. Apparus vers le 3e mois de la vie intra-utérine, ces bourrelets disparaîtraient vers le 4e.

L'hérédité de la valeur du dessin, seule bien connue, dépendrait de trois gènes polymères. Le couple V v déterminerait l'épaisseur générale de l'épiderme ; le couple R r la formation ou la non-formation du bourrelet radial ; le couple U u la formation ou la non-formation du bourrelet cubital. Ces paires seraient localisées chacune dans des paires chromosomiques différentes.

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II. - Caracteres pathologiques

La pathologie humaine offre de grandes possibilités d'études génétiques. En nous révélant les conséquences d'une substitution de gène, elle nous enseigne indirectement les attributs du gène normal. Elle met en valeur même parfois quelques-unes des réactions qui séparent le trouble génotypique de son expression phénotypique : fragilité globulaire et ictère hémolytique héréditaire, retard de la coagulation et hémophilie ; métabolisme imparfait de la tyrosine et alcaptonurie.

Bien avant le mendélisme, la pathologie humaine avait recueilli des exemples de maladies qui se comportent à la manière de caractères mendéliens. La cécité nocturne, étudiée par CUNIER en 1831, est liée à un gène dominant autosomique ; la dyschromatopsie est une maladie récessive liée au sexe (CUNIER, 1839). La transmission familiale de l'hémophilie est connue depuis 1820.

Nous rapporterons tout d'abord les exemples les plus typiques de maladies liées à un gène substitué, dominant ou récessif, indépendant ou non des chromosomes sexuels. Puis nous envisagerons les problèmes des rapports de l'hérédité avec les maladies infectieuses, la tuberculose, le cancer. En procédant ainsi, nous ferons souvent allusion à des maladies fort rares que le médecin n'a guère l'occasion de rencontrer, souvent même qu'il n'aura jamais vues au cours de sa carrière. Par contre, nous laisserons dans l'ombre des maladies communes. Ce plan est imposé par les faits eux-mêmes, les difficultés de leur analyse, l'obligation de procéder du simple au complexe. Nous avons exposé ailleurs les obstacles que la pathologie humaine oppose aux enquêtes génétiques.

Maladies dominantes

Quand une maladie dépend d'un gène substitué, autosomique, dominant, elle apparaît chez tous les sujets qui portent ce gène. Elle est transmise de génération en génération et toujours par un sujet atteint, du sexe masculin ou féminin. Elle apparaît indifféremment chez les garçons et chez les filles. Si nous appelons M le caractère pathologique et n le caractère normal, les conjoints sont généralement, à moins que M soit très fréquent, du type :

Mn x nn

[ce qui donne une déscendance] 1/2 Mn 1/2 nn.

Le malade hétérozygote transmet donc sa maladie à 50 % de ses descendants. S'il était homozygote M M, il la transmettrait à tous.

1° Affections oculaires

Cécité nocturne

Le premier cas de cécité nocturne ou hespéranopie, relaté par la littérature médicale (1831), se rapporte à un conscrit, pris tout d'abord pour un simulateur. Examiné à Montpellier par le Professeur SERRE, on releva chez lui les signes devenus classiques de la maladie : l'abolition à peu près totale de la vision nocturne contrastant avec l'intégrité de la vision diurne. La cécité nocturne est corrigée en fonction de l'intensité lumineuse qui peut aider le sujet (clair de lune). A cette occasion, CUNIER, se rendant au pays d'origine du malade, à Vendémian, commune voisine de Montpellier, put établir un pedigree des Nougaret portant sur 6 générations.

La cécité nocturne est une affection congénitale que la mère, dans les familles atteintes, s'efforce de dépister dès la naissance chez ses nourrissons. Elle est régionale, ne dépassant guère l'Hérault. L'enquête héréditaire est parfois viciée par de fausses déclarations, les sujets atteints pouvant avoir intérêt, pour ne pas faire obstacle à un mariage, à cacher leur infirmité. La cécité nocturne a les caractères héréditaires d'une maladie dominante, liée à un seul gène substitué, autosomique. Une forme clinique accompagnée de myopie est transmise à la manière d'une maladie récessive simple (VOGT) ou récessive liée au sexe (KLEISER et VARELMAN).

Cataractes congénitales

La cataracte zonulaire est transmise suivant ce mode. Longtemps stationnaire, elle intéresse par définition le noyau embryonnaire du cristallin et, en général, se complète avec le temps. D'autres formes, capsule-lenticulaires postérieures, appartiennent à ce groupe.

Glaucome

Une forme dominante a été rapportée, distincte, du point de vue génétique, de la forme récessive liée au sexe (KAMENETZKI).

Ptosis

Cette anomalie, dans une observation de BRIGGS, est transmise de façon continue pendant 6 générations.

Opacité cornéenne congénitale

R. TURPIN, M. TISSERAND et J. SÉRANE ont étudié la transmission du type tacheté central superficiel de cette anomalie. Elle intéressait deux jumelles monozygotes. Le pedigree ci-dessous montre sa transmission suivant le type dominant. Une atténuation aurait été notée, avec l'âge, chez deux fillettes.


Fig. 1. - Opacité cornéenne héréditaire et congénitale (R. TURPIN, M. TISSERAND et J. SÉRANE).

2° Affections du squelette

Brachydactylie

Cette dystrophie porte sur la deuxième phalange, dont la brièveté anormale réduit la longueur totale des doigts. Les mains apparaissent grossières. En outre, les sujets sont petits, car les os longs des jambes sont courts, eux aussi. Cet état ne s'accompagne pas d'un amoindrissement de leur résistance générale, souvent meilleure que celle de leurs frères et sueurs normaux.

La brachydactylie est connue comme maladie dominante depuis la description qu'en fit en 1905 FARABEE ; trois ans plus tard, cette hérédité fut confirmée par DRINKWATER.


Fig. 2. - Brachydactylie (auriculaire).

Symphalangie

Diverses observations concordantes permettent de rattacher la symphalangie à ce groupe. La première phalange est en général soudée à la deuxième ; les doigts sont courts.

Main " en pince de homard ". Dysostose cléido-crânienne.

Cet autre exemple de dominance simple réunit des anomalies du crâne, des clavicules, des dents et des mains. Le diamètre transversal du crâne est accru, ses os ne sont pas soudés, les fontanelles non ossifiées. L'aplasie claviculaire est plus ou moins complète ; elle ne trouble guère la statique des épaules ni leurs mouvements. Les phalanges unguéales sont atrophiées.

3° Affections de la peau, des cheveux, des muqueuses.

De nombreuses affections héréditaires appartiennent à ce chapitre de la pathologie. Cela tient, sans doute, en partie, aux avantages de l'examen direct des territoires atteints. Les affections suivantes sont transmises suivant le mode dominant simple autosomique

Tylosis

Cette affection est caractérisée par l'épaississement de la peau de la paume des mains et de la plante des pieds. L'hypertrophie générale des couches de la peau intéresserait surtout, d'après DUPRÉ et MOSNY, l'épiderme et la couche moyenne du stratum corneum.

La maladie de Meleda, proche du tylosis, s'en distingue par l'atteinte du dos des mains et des pieds, par l'apparition d'aires de kératose sur les coudes, et, du point de vue héréditaire, par sa forme récessive.

Dystrophies unguéales

Les variétés en sont nombreuses. R. TURPIN, et J. PITON ont relaté un exemple de koïlonychie, " ongles en cuiller ", que deux frères utérins avaient héritée de leur mère. Cette dystrophie est souvent associée à l'anémie hypochrome héréditaire, récemment étudiée par I. LUNDHOLM.

Sclérose tubéreuse de Bourneville

L'analyse génétique que PENROSE a pu faire de la sclérose tubéreuse, ou épiloïa, conclut à la probabilité d'une hérédité dominante. Les troubles cutanés de cette affection : adénomes sébacés de la face, taches cutanées pigmentaires, noevi, ne sont qu'une partie d'une symptomatologie beaucoup plus riche, caractérisée surtout par la sclérose nodulaire du cerveau, avec épilepsie et insuffisance mentale, les rhabdomyomes du coeur, les tumeurs mixtes du rein. Ces formations tumorales peuvent devenir malignes.

Neurogliomatose

Dans la grande majorité des cas, cette maladie est un exemple de dominance simple. Les symptômes anatomo-cliniques la rapprochent de l'épiloïa. La peau est semée de larges aires pigmentaires, pâles, et de petites taches, plus sombres. Des tumeurs cutanées sessiles ou pédiculées réalisent, quand elles confluent, la neuromatose éléphantiasique. Les tumeurs des nerfs périphériques sont nodulaires, fusiformes ou plexiformes ; elles auraient pour origine, selon DARIER, la prolifération de la gaine de Schwann. Cette maladie peut encore faire apparaître des lymphangiomes, des lipomes. Elle peut, à la manière de beaucoup de maladies héréditaires, ne pas revêtir le même aspect d'une génération à l'autre. Nous l'avons vue affecter une forme fruste chez le père et déterminer, chez l'enfant, une tumeur solitaire, volumineuse, de la cavité pelvienne, avec signes de compression rapidement mortels. Les sarcomes qui se développent parfois sur ces tumeurs ne donnent qu'exceptionnellement des métastases.

Hommes pies. Mèche blanche

Alors que l'albinisme généralisé complet, que nous étudions plus loin, est de type récessif autosomique, une variété d'hommes pies est dominante ainsi qu'une variété de mèche blanche. Cette dernière particularité, bien que transmise par les fils et les filles indifféremment, n'apparaît parfois que chez les mâles.

Télangiectasies multiples

Il est généralement admis que cette affection est héritée suivant le mode dominant autosomique. Parfois cependant, la maladie est transmise par un sujet indemne, mais il est possible qu'il ne s'agisse que d'une apparence, de minimes télangiectasies cutanées ou muqueuses pouvant ne pas être vues. En général, le premier signe est l'épistaxis, d'habitude précoce, et suivi, quelques mois ou quelques années plus tard, des diverses variétés de télangiectasies.

Epidermolyse bulleuse héréditaire

Il existe une variété dominante simple de cette maladie, que caractérise une tendance à réagir par des phlyctènes séro-sanglantes au moindre traumatisme. Les localisations sont surtout sous-cornéennes, palmo-plantaires, ou au niveau des genoux, des coudes. Cette anomalie s'atténue souvent, ou disparaît même à l'âge adulte.

Des variétés récessive, létale ont été rapportées.

Glossite exfoliatrice marginée et langue plicaturée

L'étude de R. TURPIN et A. CARATZALI de ces deux dystrophies linguales leur a montré qu'elles n'étaient que deux stades évolutifs d'une même anomalie héréditaire. D'après leur enquête, la langue plicaturée est déterminée par un gène dominant, autosomique et peu sensible à l'ambiance. Son action paraît pléiotrophe, car la dystrophie est souvent contemporaine de troubles digestifs, de troubles de croissance, d'autres dystrophies mineures. En outre, dans les familles étudiées, la gémellité parait fréquente : 8 accouchements gémellaires sur 304 naissances, soit 1/37 au lieu de la proportion, généralement admise, de 1/90. La langue plicaturée enfin peut être contemporaine de dystrophies sublétales : xeroderma pigmentosum, mongolisme, neurogliomatose.

4° Affections du système nerveux

Chorée de Huntington

L'étude génétique de cette variété de chorée est compliquée par son apparition tardive. Il est exceptionnel qu'elle débute avant la puberté. Sa symptomatologie est celle d'une chorée chronique, qui aboutit progressivement à la démence.

Tremblement héréditaire ; Amyotrophie Charcot-Marie

Une variété d'amyotrophie Charcot-Marie est solidaire d'un gène substitué dominant, autosomique. Les localisations, surtout distales, donnent au malade un aspect caractéristique. Au niveau des membres supérieurs les mains sont déformées en griffes, les muscles atrophiés " en manchette". Au niveau des membres inférieurs les muscles de la loge antéro-externe de la jambe sont surtout atteints, les orteils sont fléchis, le pied excavé est déformé en varus équin, les muscles sont atrophiés " en jarretière ". Cette gracilité spéciale contraste avec l'aspect puissant du tronc, des bras et des cuisses, qui ont conservé une musculature normale.

Maladies récessives.

Dans cette éventualité, tout se passe comme si la maladie était solidaire d'un gène récessif, autosomique, m, substitué au gène normal dominant N. Le malade sera nécessairement un homozygote m m et rien ne distinguera, si la dominance est totale, un sujet indemne N N d'un hétérozygote N m. Diverses unions peuvent être imaginées : N N X m m, ne donnant que des sujets N m ; N m X m m, donnant 1/2 N m et 1/2 m m ; N m X N N donnant 1/2 N N et 1/2 N m. Mais, le cas le plus fréquent est celui de l'union de deux conjoints d'apparence normale N m X N m, donnant 1/4 N N, 1/2 N m et 1/4 m m.

En général, les parents sont donc hétérozygotes et, pour des raisons que nous avons exposées, ils sont souvent alliés. Les maladies récessives tendent à se retrouver parmi des parents proches et parmi la progéniture de parents proches. Elles atteignent indifféremment les hommes et les femmes. Les effets de ce gène récessif, puisqu'il est indépendant du sexe, n'apparaîtront que chez des homozygotes, quart de la descendance dans l'éventualité N m + N m. Les lois mendéliennes permettent d'apprécier la fréquence des porteurs latents, N m, quand on connaît la fréquence de la maladie rn m, au sein d'une population qui s'accroît par unions non dirigées.

1° Affections du système nerveux

Parmi les affections du système nerveux, deux exemples méritent surtout d'être retenus : l'idiotie amaurotique, et certaine variété de surdi-mutité congénitale.

Idiotie amaurotique

Quand cette maladie prend le type juvénile, l'enfant, normal à la naissance, est atteint, vers 5 ans, de troubles oculaires qui aboutissent à la cécité vers 8 ans. Parallèlement se développent des troubles psychiques dont le terme, vers 15 ans, est l'idiotie totale. De tels sujets meurent d'habitude avant 20 ans et ne peuvent avoir de descendants.

Le type infantile ne se distingue du précédent que par son début aux environs de la naissance.

Nous sommes redevables à SJÖGREN d'une étude génétique de cette maladie, qui est héritée, quel que soit le type, suivant le mode récessif. La proportion en Suède est de 1/25.000e environ. Et parmi les conjoints dont les enfants sont affectés, le pourcentage des unions consanguines s'élève à 25 %, dont 15 % de mariages entre cousins germains. Ce dernier chiffre est 15 fois supérieur à la moyenne normale. D'après les déductions mendéliennes, s'il existe en Suède un malade sur 25.000 habitants, le nombre des porteurs sains doit être environ 1/100e et, par suite, un mariage sur 10.000 doit réunir deux conjoints porteurs hétérozygotes. Un enfant sur quatre devant être affecté, il s'ensuit que si les unions ne sont pas dirigées un nouveau-né sur 40.000 doit être ou doit devenir idiot amaurotique. En réalité, la proportion est un peu plus élevée : 1/30.000e environ, en raison de l'influence de la consanguinité.


Fig. 3. - Idiotie amaurotique juvénile (d'après SJÖGREN, in J. B. S. HALDANE).

Surdi-mutité congénitale

Dans un chapitre précédent, nous avons fait allusion aux maladies de même expression bien que d'hérédité différente. La surdi-mutité appartient à cette catégorie.

A côté de formes héréditaires de surdi-mutité, dont une est récessive, existent des formes acquises. Cette possibilité a l'avantage de nous expliquer comment, de l'union de deux sourds-muets, peuvent naître des enfants normaux. Et cette éventualité n'est pas exceptionnelle car les mariages entre infirmes, au hasard des asiles, ne sont pas rares.

La génétique expérimentale offre un exemple comparable, que nous empruntons à J. B. S. HALDANE. La surdité de la souris peut être la conséquence d'anomalies génotypiques différentes. Elle est reconnaissable facilement grâce à des troubles moteurs associés ; certains de ces animaux tournent dans un plan horizontal, souris valseuses ; d'autres hochent la tête dans un plan vertical, mouvement de nutation. Or, quatre gènes substitués, distincts, sont susceptibles de faire apparaître, chez la souris, la surdité, en sorte que deux souris valseuses peuvent engendrer des souris normales si l'anomalie génotypique responsable n'est pas la même.

2° Affections oculaires

Parmi celles-ci, la rétinite pigmentaire est digne d'attention, car, à côté d'une variété récessive, prennent place des variétés liées au sexe et dominantes ; J. B. S. HALDANE a même trouvé un exemple de cette maladie partiellement liée au sexe. Nous envisagerons plus loin ce mode particulier. Or, il est intéressant des rapprocher les variétés génétiques des variétés cliniques ; la forme récessive simple serait la plus précoce, la forme dominante serait plus tardive et moins grave, la forme récessive liée au sexe prendrait place entre elles deux.

3° Affections cutanées

Xeroderma pigmentosum

Les parents de ces malades sont presque toujours indemnes, à mains de considérer comme hétérozygotes ceux qui portent des éphélides. La plupart des auteurs, néanmoins, considèrent que cette anomalie est liée à un gène substitué, récessif, autosomique.

Cependant, HALDANE et FISHER localisent ce gène sur la partie homologue des chromosomes X et Y et considèrent son hérédité comme partiellement liée au sexe. Les garçons et les filles sont touchés de la même manière. La consanguinité atteindrait, selon COCKAYNE, parmi les ascendants, 37 % dont 23 % de mariages entre cousins germains. Dès les premières semaines de la vie, la maladie peut être dépistée par la photophobie qui traduit déjà l'hypersensibilité de l'enfant à la lumière. Un érythème se développe sur les régions découvertes. Peu après, les lésions cutanées desquament, se couvrent de taches pigmentaires ou atrophiques avec télangiectasies. Le tégument prend, à ce niveau, un aspect bariolé et deviendra le siège, à la longue, de lésions impétigineuses, verruqueuses, angiomateuses, atrophiques avec ectropion, atrésie buccale. La transformation épithéliomateuse achève cette évolution, qui tue les malades 2 fois sur 3 avant 12 ans.

Hyperkératose congénitale généralisée

Sous la forme bénigne d'ichthyosis congenita ou sous la forme grave de kératome malin, diffus, congénital, cette affection semble liée à un gène récessif, indépendant des chromosomes sexuels.

Maladie de Meleda

Suivant les auteurs, cette affection, observée dans l'île de Meleda, sur la côte dalmate, serait récessive ou dominante. Elle est caractérisée par une kératose palmo-plantaire avec hyperidrose et une hyperkératose du dos des mains et des pieds, des coudes et des genoux.

Hybridisme en mosaïque.

Rarement signalé parmi les hommes, l'hybridisme en mosaïque a été découvert et étudié dans le règne végétal par Ch. NAUDIN. L'expérience mémorable de 1858 le conduisit à reconnaître que les hybrides issus du croisement de deux espèces, Datera loevis, à capsules lisses, et Datera stramonium, à capsules épineuses, revêtaient des formes mixtes intermédiaires. Parfois, sur le même fruit, coexistaient même les deux caractères, lisse et épineux. Ch. NAUDIN reproduisit ce phénomène en croisant Mirabilis jalapa à fleurs rouges et Mirabilis jalapa à fleurs blanches.

Nous avons souligné précédemment la valeur fondamentale de cette découverte de l'hybridisme en mosaïque, à laquelle M. BLARINGHEM a rendu un juste hommage.

Longtemps après les recherches de Ch. NAUDIN, l'étude des hybrides, végétaux ou animaux, conduisit divers généticiens à trouver de nouveaux exemples d'hérédité en mosaïque. Parmi ceux-ci méritent, en particulier, d'être retenus les phénomènes de gynandromorphisme et d'intersexualité. Ils sont tous deux des cas typiques de mosaïque des caractères sexuels, mais tandis que le gynandromorphisme peut être considéré comme une mosaïque dans l'espace, l'intersexualité peut être considérée comme une mosaïque dans le temps car l'intersexuel commence son évolution par son sexe génotypique, mâle ou femelle, et l'achève par le sexe opposé. Le phénomène d'intersexualité a surtout été étudié par R. GOLDSCHMIDT, de 1915 à 1934, chez un papillon, Limantria dispar.

La littérature médicale ne contient qu'un nombre très limité d'observations d'hybrides en mosaïque. Ces sujets ont retenu l'attention, en général, par des particularités relatives aux cheveux, à la pigmentation, plus rarement au squelette ou aux caractères sexuels. E. GUYENOT cite l'exemple des métis d'Européens à cheveux plats et de nègres à cheveux crépus portant parfois une mèche de cheveux plats au milieu de leurs cheveux crépus. E. A. COCKAYNE rapporte le cas d'un bébé chez lequel on vit apparaître, quatre semaines après sa naissance, d'un côté de la tête des cheveux blonds et de l'autre des cheveux roux et brillants. Un jeune indigène, dont l'observation a été notée par MOTTRAM, avait une moitié du corps de teinte brune et l'autre de teinte blanche.

La mosaïque de la couleur des yeux semble moins exceptionnelle que la mosaïque de la pigmentation de la peau. Elle a été observée chez des chats dont un oeil est vert ou jaune et l'autre bleu.

Elle est assez fréquente chez l'homme et n'intéresse alors le plus souvent qu'un segment de l'iris.

De très rares exemples de dystrophies osseuses en mosaïque ont été rapportés. SIEGERT, BUDDE (cité par KRABBE) ont vu, l'un et l'autre, un hybride achondroplase d'un côté, normal de l'autre. R. TURPIN, A. CARATZALI et H. SIKORAV ont rapporté l'observation d'un enfant hybride en mosaïque dont la mère était atteinte d'une synostose radio-cubitale, bilatérale, et dont le père était bien conformé. Or, l'avant-bras droit de cet enfant reproduisait la dysostose maternelle, alors que le gauche, normal, reproduisait le type paternel. Cet enfant portait ainsi côte à côte les deux caractères parentaux.


Maladies liées au sexe

La première démonstration d'hérédité liée au sexe a été fournie par la pathologie humaine. En pratique, il ne s'agit que de maladies solidaires du chromosome X ;les caractères liés au chromosome Y sont exceptionnels.

Chromosome X

Le caractère pathologique suit la destinée du chromosome X. Il est possible théoriquement de distinguer des caractères dominants et récessifs.

Caractères dominants

La génétique expérimentale offre de rares exemples de cette éventualité. Une variété de kératose folliculaire (Keratosis follicularis spinulosa cum ophiasi), rapportée par SIEMENS, appartiendrait à ce groupe. Cependant chez les femmes hétérozygotes la dominance serait incomplète, ou même le caractère pourrait faire défaut.

Schématiquement, deux éventualités sont possibles, suivant que le conjoint malade est masculin ou féminin :

a) Les filles sont atteintes ; les garçons sont indemnes :

[Les parents] XM Y et Xn Xn [donnent des enfants :] 1/2 XM Xn, 1/2 XnY

b) La moitié des filles est anormale, ainsi que la moitié des garçons :

[Les parents] XM Xn et Xn Y (donnent des enfants :] XM Xn, XM Y, Xn Xn, Xn Y.

Caractères récessifs

Cette éventualité est illustrée par de nombreux exemples.

a) Le père est malade ; nous avons :

[Les parents] Xn Xn et Xm Y [donnent des enfants :] 1/2 Xn Xm, 1/2 XN Y.

Toutes les filles sont normales en apparence, mais capables de transmettre la maladie ; les garçons ne sont pas atteints.

Au cas où la maladie est portée par la mère, d'apparence normale :

[Les parents] XN Xm et XN Y [donnent des enfants :] XN XN, XN Y, Xm XN, Xm Y.

Elle touche la moitié des fils, et la moitié des filles peut la transmettre. Ainsi, le père malade ne donne pas la maladie à ses fils, mais celle-ci apparaît souvent parmi les fils de ses soeurs. Cette alternative est la plus commune de celles qu'on peut imaginer.

a) Troubles de la perception des couleurs

La vision normale suppose la perception des trois couleurs fondamentales rouge, vert, violet.

L'achromatopsie peut être totale ou partielle. Dans le premier cas, le sujet ne perçoit aucune couleur : un tableau, pour lui, prend l'aspect d'une gravure ; il n'apprécie que les différences d'intensité entre les noirs et les blancs. La forme partielle englobe : les aveugles pour le rouge, ou protanopes, les plus nombreux ; les aveugles pour le vert, ou deuteranopes ; les aveugles pour le violet, rares, ou tritanopes.

La dyschromatopsie congénitale, plus commune, connue sous le nom de " daltonisme ", en raison du nom du physicien anglais qui en était atteint, est transmise de façon presque idéale comme un caractère récessif solidaire du chromosome X. Ce n'est pas un défaut total, mais un affaiblissement du sens chromatique ; une, plusieurs ou toutes les couleurs ne sont perçues que si la lumière est très vive.

Une observation de CUNIER s'écarte de la règle, l'affection paraissant dominante n'atteignant que les femmes et n'étant transmise que par elles. L'explication de ce fait peut être donnée par une aberration chromosomique bien connue chez la drosophile, celle des X attachés. Dans ce cas, les deux X sont soudés l'un à l'autre et se transmettent ainsi en bloc, sans se dissocier, à la méiose. Une femme homozygote pour la cécité aux couleurs et dont les chromosomes X sont attachés ne peut donc produire que deux sortes de gamètes les uns XX, qui ne peuvent donner que des filles porteuses de la tare (quel que soit le spermatozoïde fécondant), et les autres sans X, qui ne peuvent donner que des garçons indemnes. En définitive, cette observation, en apparence paradoxale, ne fait que confirmer la localisation du gène de la cécité aux couleurs sur le chromosome X.

Par ailleurs, les travaux de VOGT (1922) et de WAALER (1927) ont mis en valeur quatre formes de dyschromatopsie : vision imparfaite du rouge (a) qui domine la cécité au rouge (b), vision imparfaite du vert (c) qui domine la cécité au vert (d). Il est probable que (a) et (b) sont les allélomorphes d'un même gène, (c) et (d) d'un autre. Si ces gènes sont solidaires du chromosome X, des phénomènes de liaison doivent être possibles. Effectivement, l'achromatopsie totale par combinaison de (b) et (d) se comporte comme une infirmité récessive liée au sexe (PETER, 1926, et VOGT).

b) Autres affections oculaires

La névrite optique rétrobulbaire, décrite par LEBER en 1871, appartient à ce groupe. Cependant, elle peut se comporter comme une maladie indépendante du sexe, dominante (NETTLESHIP) ou récessive (USHER).

Une forme de nystagmus essentiel hérédo-familial exceptionnellement associée à la nutation est récessive, liée au sexe, ainsi que le nystagmus myoclonie de Lenoble et Aubineau et la magalocornée.

c) Autres affections

D'autres exemples, nombreux, de cette variété d'hérédité sont fournis par la pathologie : par les affections cutanées, en particulier, et des dents.

Mais avec le daltonisme, la maladie la plus connue de ce groupe est l'hémophilie, dont l'hérédité fut décrite en 1820. Elle est essentiellement caractérisée par le retard de la coagulation du sang in vitro. Longtemps transmise par les femmes avant d'apparaître chez un homme, elle peut revêtir une forme grave, telle la variété qui atteignit plusieurs descendants de la reine Victoria, ou une forme légère, compatible avec une longue survie et même le mariage.

Chromosome Y

Une maladie solidaire du chromosome Y ne doit atteindre que les hommes et n'être transmise que par eux. Elle épargnera toujours les femmes et celles-ci ne prendront aucune part à sa propagation. Aussi réserve-t-on, à cette variété de maladies héréditaires, le nom d' " holandriques ". Elles sont tout à fait exceptionnelles.

Une variété historique d'ichtyose, le noevus keratoticus papillomatosus, reconnue en 1731 chez un laboureur anglais de 14 ans, examiné ensuite en France par ALIBERT, CUVIER, en Allemagne par TILESIUS, appartiendrait à ce groupe. Les lésions observées étaient faites d'excroissances cornées, brunes, confluentes, les unes plates, les autres saillantes, élastiques. Elles respectaient la face, les paumes des main, les plantes des pieds et, deux fois l'an, faisaient place, à la suite d'une véritable mue, à un tégument normal, sur lequel, peu à peu, de nouvelles lésions se développaient.

SCHOFIELD a rapporté une observation de palmure unissant, surtout à droite, le 2e et le 3e orteils et transmise suivant ce mode holandrique.

Il en est de même d'une variété de kératome (keratoma dissipatum hereditarium) dont le pedigree a été publié par BRAUER. On ne peut faire état d'une observation incomplète de TOMMASI (hypertrichose des oreilles).

Les exemples que nous venons de relater sont précieux au généticien ; ils offrent moins d'intérêt pour le médecin, qui se préoccupe surtout de l'hérédité des maladies qu'il rencontre communément. Or il est incontestable que l'hérédité influence la sensibilité humaine à l'égard des infections, de la tuberculose, du cancer, des allergies, des substances toxiques, des carences, des causes exogènes du diabète, de la goutte.

Les travaux relatifs aux infections, à la tuberculose, au cancer méritent tout particulièrement de retenir l'attention (V. ci-dessous).

Mode d'action biochimique des gènes.

La " phénogénétique ", la " biochimie génétique " ou la " génétique physiologique " sont trois appellations différentes d'une même branche de la Recherche génétique, qui tend à comprendre comment un caractère se réalise à partir d'un gène.

La plus grande partie de nos connaissances sont actuellement fondées sur l'étude d'un champignon ascomycète, le Neurospora crassa, qui est doué de propriétés métaboliques telles qu'il est capable de vivre et de se reproduire sur un milieu synthétique minimum, contenant exclusivement des sels minéraux, des hydrates de carbone et une seule vitamine : la biotine. Par des irradiations, il est possible de provoquer, chez cet organisme, des " mutations " qui le rendent incapable de vivre sur le milieu minimum (on le cultive alors sur un milieu organique très complexe, dit " riche ").

Cependant, on peut s'apercevoir que certaines souches mutantes conservent la possibilité de vivre et de se reproduire sur le milieu minimum si l'on ajoute à celui-ci un composé organique bien défini (leucine ou valine, par exemple, ou tout autre), que nous appelons - d -, pour simplifier. On pense alors que les mutants ont perdu la propriété de synthétiser cette substance - d -, indispensable au fonctionnement vital.

Si, par exemple, on examine une vingtaine de souches incapables de synthétiser la substance - d -, et qu'on tente de les cultiver sur milieu minimum en ajoutant à ce milieu un composé organique très voisin de - d - (mettons - c -), on s'aperçoit que certaines d'entre elles (mettons 15) sont susceptibles de proliférer. On en conclut que les 5 autres ne peuvent utiliser - c - pour le transformer en - d -.

De même, parmi les 15 restantes, on peut s'apercevoir que 10 d'entre elles sont susceptibles de revivre en milieu minimum en présence d'un autre composé voisin de - c - (mettons - b -). On en conclut que les 5 qui ne peuvent survivre ne peuvent métaboliser - b - en - c - (mais, par contre, on sait, par la précédente expérience, qu'elles peuvent transformer - c - en - d -). Si, enfin, l'on constate que, parmi les 10 restantes, 5 d'entre elles peuvent survivre en présence d'un composé voisin de - b - (mettons - a -), on en conclut que ces souches sont capables de changer - a - en - b -, puis en - c -, puis en - d -, tandis que celles qui périssent ne peuvent pas changer - a - en - b -. On voit ainsi que, de proche en proche, on établit une chaîne métaboliques a ? b ? c ? d, dont chaque transformation est sous la dépendance d'un gène.

Or, dans la plupart des cas, on a pu montrer que chacune de ces étapes métaboliques était déterminée par un enzyme spécifique. Par ailleurs, ainsi que l'a fait BONNER, on peut montrer que, dans les cellules du " mutant " qui ne peut pas, par exemple, transformer - a -- en - b -, l'enzyme spécifique de cette réaction fait défaut, alors qu'il est présent dans les cellules des souches capables de cette transformation.

L'hypothèse très générale d'assimilation du gène à un enzyme spécifique est née de cette constatation.

Plus généralement, on tend, à l'heure actuelle, à considérer le gène comme une molécule protidique d'action enzymatique spécifique et douée d'autoreproduction.

Cette autoreproduction serait continue, c'est-à -dire qu'à une cadence, non précisée d'ailleurs, la molécule génique se reproduirait pour former deux molécules identiques. Si cette reproduction se produit à l'interphase, l'une des molécules diffuse du noyau dans le cytoplasme pour former l'enzyme intracellulaire et jouer son rôle métabolique, tandis que, si la reproduction se fait au moment de la prophase, chaque molécules s'intègre respectivement dans le continuum chromosomique pour former deux nouveaux gènes qui vont migrer avec le chromosome qui les porte vers les deux cellules filles.

Une généralisation de cette action enzymatique des gènes est évidemment tentante, et l'hypothèse que tous les gènes agissent par une action catalytique spécifique a été proposée. Toutefois, il faut bien reconnaître que l'on ne peut absolument pas formuler actuellement le processus biochimique selon lequel un gène détermine une polydactylie ou une syndactylie, localisée aux 3e et 4e doigts par exemple.

Cependant, aucun mode d'action des gènes autre que métabolique ne peut être scientifiquement envisagé, et, sans préjuger de l'avenir de la découverte, il semble logique de penser que la biochimie génétique sera, pendant longtemps, le champ le plus riche de la Recherche génétique.

Nous verrons, d'ailleurs, que la génétique biochimique de l'homme a déjà fait de nombreux progrès.

Troubles métaboliques.

Depuis le mémoire de GARROD (1908), l'étude génétique des troubles métaboliques innés a conduit à une vaste accumulation de connaissances.

Troubles du métabolisme des protides

Principales manifestations - 1° Idiotie phénylpyruvique, ou phénylcétonurie

Cette maladie, due à un gène récessif autosomique, est très rare (1 p. vingt-cinq mille, dans la population) et la fréquence des mariages consanguins chez les parents de malades s'élève à 25 %. Cette rareté, notée dans les pays anglo-saxons, est encore plus grande en France. Une enquête de R. TURPIN et H. DUCHà NE ne leur a permis de déceler, dans les asiles de ce pays, qu'un seul cas et de rapporter ainsi la première observation française de cette maladie.

Cliniquement, elle se traduit par une oligophrénie profonde et par l'excrétion, dans les urines, d'acide phénylpyruvique, décelable au perchlorure de fer, qui donne une coloration verte. L'affection résulte du manque d'une diastase hépatique transformant la phénylalanine en tyrosine.

2° Albinisme généralisé

Cette affection est caractérisée par l'absence totale de toute pigmentation (peau, phanère, iris, etc.).

Son caractère autosomique récessif a été amplement démontré. La maladie, n'apparaissant qu'à l'état homozygote, est rare (1 p. vingt mille environ), mais la fréquence des porteurs n'est pas négligeable : de l'ordre de 1 sur 70. La consanguinité chez les parents s'élève à 22 % environ.

Il semble que cette maladie soit due à l'absence d'un enzyme capable de transformer la tyrosine en dihydroxyphénylalanine (ou en un autre corps très voisin).

3° Tyrosinose

Ce trouble métabolique, qui n'a été jusqu'ici observé qu'une seule fois (MEDES, 1932), résulte de l'impossibilité d'oxydation de l'acide para-hydroxyphénylpyruvique, qui est éliminé tel quel dans les urines.

4° Alcaptonurie

Affection récessive autosomique caractérisée par l'élimination dans les urines d'acide homogentisique. Par oxydation à l'air, ce produit entraîne une coloration noire des urines, qui permet la détection de la maladie dès la prime enfance. Ce trouble peut conduire à une pigmentation des cartilages (ochronose) et, vers 40 ans, à des troubles articulaires pseudo-rhumatismaux par lésions ostéo-arthritiques dégénératives. Le trouble métabolique est l'impossibilité (par manque d'un enzyme spécifique) d'oxydation de l'acide homogentisique.

Pathogénie

La figure 5 résume schématiquement la chaîne métabolique normale de la phénylalanine. Les différents " blocages métaboliques" caractéristiques des maladies ci-dessus y sont indiqués par l'interruption du trait correspondant.

Il est intéressant de remarquer que deux troubles biochimiques très voisins (1) et (2) sont capables de déterminer des entités morbides cliniquement aussi différentes que l'albinisme et l'idiotie phénylpyruvique.

Cependant, on a pu montrer que les malades atteints de phénylcétonurie présentaient, en général, une pigmentation peu intense (sujets très blonds), ce qui prouve que la coupure (1) diminue le " rendement" en mélanine du fait que la tyrosine doit être trouvée telle quelle dans les protéines alimentaires.

Cet exemple illustre de façon frappante la différence essentielle qui existe entre la sémiéologie clinique habituelle et la séméiologie génique proprement dite.


Fig. 5. - Représentation schématique du métabolisme de la phénylalanine et de la tyrosine chez l'homme (Modifiée d'après CROWE et SCHULL, 1952.)

Autres troubles

Parmi les autres troubles du métabolisme des protides, on connaît :

La cystinurie est l'élimination urinaire de cystine (associée à la lysine, l'arginine et l'ornithine). Elle peut conduire à l'apparition d'une lithiase par calculs de cystine. L'affection est autosomique récessive, mais HARRIS (1951) a pu montrer que les hétérozygotes peuvent être décelés par chromatographie urinaire.

La cystinose, véritable diabète gluco-phospho-aminé, conduit à des dépôts de calculs de cystine dans les différents tissus et à un tableau de rachitisme irréductible. Le syndrome de Toni-Debré-Fanconi semble être une forme clinique de cette diathèse.

La transmission se fait selon le mode autosomique récessif ; la fréquence de la maladie est de l'ordre de 1 p. quarante mille.

L'amyloïdose est, en général, la conséquence d'une suppuration chronique. Cependant, quelques cas primitifs, paraissant héréditaires, ont été signalés.

De même la goutte, trouble du métabolisme des purines, semble être influencée par l'hérédité.

Enfin la phosphaturie et l'oxalurie seraient, elles aussi, des troubles métaboliques innés.

Troubles du métabolisme des hydrates de carbone

Le diabète sucré, dû à l'absence ou à l'insuffisance de production d'insuline, est la plus importante de ces maladies, tant par sa fréquence que par ses conséquences; une transmission héréditaire autosomique incomplètement dominante semble la plus probable.

Le diabète rénal, par contre, simple glycosurie par abaissement du seuil rénal, semble bien dû à un gène autosomique dominant. Nous remarquerons, à ce sujet, qu'un diabète insipide rénal a été décrit par N. Ford WALKER et C. P. RANCE (1954) comme dû à un gène récessif lié au sexe, contrairement aux cas héréditaires de diabète insipide d'origine hypophysaire (qui se transmettent selon le mode dominant).

La galactosurie, due à l'impossibilité (par manque d'une diastase hépatique) de transformation du galactose en glycogène, se manifeste chez les enfants nourris au lait et peut entraîner des troubles de croissance graves. La suppression de cet aliment amène la guérison. La consanguinité très fréquente des parents confirme l'hypothèse d'une maladie autosomique récessive rare.

La fructosurie (importante, car elle peut être confondue avec le diabète sucré) et la pentosurie sont deux affections très rares, récessives autosomiques, elles aussi.

Parmi les autres troubles du métabolisme glucidique, on relève la maladie glycogénique du foie, due à l'absence d'un enzyme permettant la mobilisation du glycogène hépatique (transmission autosomique récessive) et l'hypoglycémie spontanée, idiopathique récessive, elle aussi.

Troubles du métabolisme lipidique

Les dyslipoïdoses sont caractérisées par le dépôt de lipides anormaux dans tous les tissus, y compris le système nerveux. Toutes ces affections paraissent résulter de l'absence d'un enzyme spécifique pour chacune d'entre elles.

La maladie de Gaucher, caractérisée par le dépôt de " kérasine ", se transmet généralement selon le mode dominant. Il est à remarquer que certains cas d'idiotie amaurotique s'accompagnent de dépôt tissulaire de " kérasine ", ce qui pose le problème de la parenté de ces affections.

La maladie de Niemann-Pick, très voisine cliniquement de la maladie de Gaucher, mais à évolution plus rapide, se caractérise par un dépôt de " sphingomyéline ". Une transmission incomplètement récessive est probable.

L'idiotie amaurotique familiale, ou maladie de Tay-Sachs, due à l'accumulation de lipoïdes (surtout de phosphatides) dans les cellules nerveuses, produit des troubles neurologiques variés, dont l'amaurose, l'oligophrénie et des paralysies. Ce tableau peut être très proche de celui de la maladie de Gaucher, où même la tache rouge cerise de la macula (pourtant typique de la maladie de Tay-Sachs) peut se rencontrer (BAMATTER et SIERRO, 1949, et WILDI, 1950). On décrit cliniquement un type infantile et un type juvénile, mais l'unité de l'affection est probable et la transmission semble être récessive, quoique imparfaitement parfois.

La xanthomatose tubéreuse cutanée avec hypercholestérolémie (affection dominante) et la maladie d'Hans-Schüller-Christian (ou xanthomatose crânio-hypophysaire, sans hypercholestérolémie) (transmission héréditaire non précisée) se différencieraient, d'après THANNHAUSER, de la xanthomatose disséminée (affection récessive). Ces trois affections ont en commun un trouble du métabolisme des lipides contenant des esters du cholestérol.

On peut encore citer : la lipoïdose, affection récessive, caractérisée par des nodules constituées de dépôts lipoïdiques ; l'hyperlipémie essentielle, probablement dominante; et, enfin, le gargoylisme (dysosiosis multiplex), ou Iipochondrodystrophie, ou maladie de Hurler) où l'on observe un dépôt de graisse (de nature chimique non encore précisée) dans le foie et la rate. Cette affection serait récessive.

Trouble du métabolisme pigmentaire

La porphyrinurie, élimination de pigments à noyau tétrapyrrolique dans les urines, peut être soit aiguë et se transmettre selon le mode dominant, soit congénitale et être récessive avec légère prédominance chez les hommes.

La méthémoglobinémie, qui donne une cyanose chronique, semble devoir être dissociée en deux affections : l'une, dominante, et l'autre, récessive, selon la nature du trouble du processus d'oxyde-réduction.

L'hématochromatose, ou diabète bronzé ou cirrhose pigmentaire, due à l'accumulation d'hémosidérine dans l'organisme, représente une véritable intoxication par le fer. L'affection est récessive, mais les hommes sont beaucoup plus fréquemment atteints que les femmes, ces dernières possédant, dans la menstruation, une possibilité non négligeable d'élimination du fer.

Un dernier trouble du métabolisme, la maladie de Wilson, ou dégénérescence hépato-lenticulaire, doit être signalé. Dans cette affection récessive, dont le principal trouble porte sur le métabolisme du cuivre, on a constaté un abaissement notable du taux d'un enzyme cuprique : la coeruloplasmine (SCHEINBERG et GITLIN, 1952) et, plus récemment, R. TURPIN, H. JÉRÔME, et J. B. SCHMIDT (1955) ont insisté sur la détection possible des hétérozygotes transmetteurs par l'étude de cette protéine.

Prédisposition héréditaire aux agressions morbides

Les facteurs qui commandent les réactions de l'organisme à l'égard des agressions infectieuses, allergiques, cancérigènes sont si nombreux, si difficiles à saisir, que l'influence que peut exercer l'hérédité sur ces réactions est bien difficile à mesurer. Et, pourtant, elle est incontestable.

Les difficultés rencontrées ne doivent pas détourner du problème. Les recherches expérimentales et humaines, les investigations générales et statistiques ont déjà donné des résultats que certains trouveront peu valables, que d'autres jugeront assez encourageants pour justifier de nouveaux travaux. Leur importance n'a pas besoin d'être soulignée : il ne s'agit plus de mieux connaître, afin de les prévenir, des maladies souvent terribles mais pour la plupart exceptionnelles, il s'agit d'approfondir l'étiologie de la morbidité commune avec l'espoir de limiter ses ravages.

Prédisposition aux infections, en général

Toute interprétation génétique de l'influence de l'hérédité sur la vulnérabilité de l'espèce humaine aux infections est prématurée.

Cependant l'évolution des maladies infectieuses au sein des populations humaines traduit des différences suivant les groupes ethniques, les types de gémellité ou les familles, qui ne peuvent être toujours expliquées par le hasard des contaminations ou l'intervention des infections inapparentes.

Ainsi des parents vulnérables à la scarlatine, à la diphtérie, ont presque toujours des enfants vulnérables, eux aussi, tandis que les parents réfractaires ont à la fois des enfants vulnérables et des enfants réfractaires. L'état de la vulnérabilité à la scarlatine et à la diphtérie s'hériterait apparemment comme une propriété récessive.

Ces faits cliniques sont à rapprocher des faits expérimentaux : la sensibilité (la souris surtout a servi à ces recherches) à l'égard d'infections expérimentales apparaît, en général, récessive par rapport à l'état réfractaire.

Un autre exemple humain peut être donné : la sensibilité à l'égard de la poliomyélite antérieure aiguë suggère l'intervention d'un gène récessif, autosomique, de prédisposition avec une pénétrance de 70 % environ (J. ADEN et L. H. SNYDER, 1942). Les études ont mis également en valeur les rapports de la distribution de ces infections avec la pigmentation, l'âge, le sexe, le rôle dans leurs localisations de la vulnérabilité des systèmes, des organes, variable suivant les familles, le sexe.

Ces recherches ont été complétées par des études humorales. Il y a déjà plusieurs années une aptitude de certains lapins à produire des précipitines était apparue récessive, ainsi que l'inaptitude de certains cobayes à produire l'alexine.

Dans l'espèce humaine, depuis que les antibiotiques assurent leur survie, des enfants atteints d'agammaglobulinémie congénitale ont été étudiés. Il semble que cette insuffisance aussi soit récessive, mais elle n'atteindrait que les enfants masculins ; rôle possible d'un gène récessif lié au sexe. II faut attendre des informations complémentaires.

Prédisposition héréditaire à la tuberculose

La distribution de la maladie en fonction des groupes ethniques, des familles, laissant entendre que tous les individus étaient inégalement sensibles au bacille tuberculeux, des études plus précises, gémellaires et consanguines furent entreprises.

Les premières prouvèrent que l'hérédité influence la sensibilité et la résistance et que l'hypothèse d'un mécanisme polygénique rendait assez bien compte des faits.

Les secondes prouvèrent aussi qu'il existe une influence héréditaire soumise aux variations de la consanguinité et que la vulnérabilité semblait se comporter à la manière d'une particularité récessive.

Chez le cobaye, l'état vulnérable semble aussi récessif par rapport à l'état réfractaire.

Prédisposition au cancer

Il n'est guère de sujet de pathologie humaine qui défraie l'opinion publique autant que le cancer. L'hérédité de ce mal hante les esprits. Cette intuition populaire, confuse, est-elle fondée ?

Si nous excluons les maladie héréditaires proprement dites, telles que le gliome de la rétine, la polypose colique, le xéroderma pigmentosum, qui provoquent des lésions suivies tôt ou tard de dégénérescence néoplasique, le cancer n'est pas une maladie héréditaire au sens mendélien, mais la prédisposition au cancer est soumise à l'influence de l'hérédité chromosomique et, peut-être, cytoplasmique.

L'hérédité chromosomique détermine la sensibilité de l'organisme aux facteurs cancérigènes sans qu'il soit possible d'opposer des individus totalement réfractaires à des individus totalement vulnérables. Toute cellule vivante paraît susceptible, plus ou moins, de devenir cancéreuse : l'hérédité mesure cette susceptibilité. L'hérédité chromosomique joue un rôle important aussi dans la détermination du siège de la tumeur, surtout quand celle-ci se localise aux voies digestives, et, chez la femme, au sein et aux organes génitaux. L'hérédité cytoplasmique paraît intervenir aussi, chez la femme, à l'origine du cancer du sein et des organes génitaux.

Ceci dit, il convient de souligner le rôle encore mal déterminé de facteurs hormonaux, alimentaires, ambiants, inconnus, avec lesquels les facteurs héréditaires doivent composer.

Mais la complexité du problème est extrême et cette complexité tient en partie à la diversité de ces étala morbides, classés sous la rubrique générale " cancer". Il est vain de chercher une base génétique commune à toutes les tumeurs. La prédisposition à chaque variété relève peut-être bien de facteurs héréditaires particuliers à chacune d'elles.

Prédisposition aux accidents allergiques

Il est difficile de tirer des conclusions des études relatives à l'influence de l'hérédité sur l'apparition des accidents allergiques. La grande variété de leurs aspects cliniques, l'extrême multiplicité des allergènes jettent la confusion dans l'estimation de rapports mendéliens.

Cependant, une prédisposition héréditaire ne semble pas douteuse. Les études familiales et statistiques montrent que, dans la majorité des cas, les sujets qui souffrent d'accidents allergiques ont un ou plusieurs ascendants qui en souffrent aussi et que leurs descendants ne sont pas épargnés non plus. Mais, ceci dit, les faits sont difficiles à interpréter. Qu'on en juge.

Plus l'hérédité est apparente, plus grand est le nombre d'enfants touchés, plus précoces et variées sont les manifestations, plus nombreux sont les allergènes responsables, plus grande est la ressemblance entre les troubles des enfants et ceux des parents.

La mère et sa lignée sont plus souvent responsables de l'allergie des enfants que le père ; quand la prédisposition est d'origine maternelle, le nombre des descendants atteints est deux fois plus grand que lorsque cette prédisposition vient du père.

Avant la puberté, 2 garçons, en moyenne, sont atteints pour 1 fille : au delà , le sexe n'influence plus cette répartition, mais le type d'accidents : la migraine, en particulier, est plus fréquente chez la femme.

L'hérédité semble commander une prédisposition générale à l'allergie et non à certains types d'allergie. Suivant certains auteurs, les proportions trouvées seraient évocatrices d'une hérédité monogénique, autosomique, dominante et irrégulière. Suivant d'autres, les homozygotes extérioriseraient toujours leur prédisposition et avant la puberté, alors que les hétérozygotes ne l'extérioriseraient qu'une fois sur cinq environ et après la puberté. Une liaison serait très probable entre le facteur de prédisposition et le locus des gènes A, B, C.

Les variétés familiales de migraines, d'oedèmes angio-neurotiques, entités morbides bien particulières, ne doivent pas être confondues avec les manifestations de la prédisposition allergique commune, multiforme.

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III. - Méthodes d'analyse genetique

Distinction entre forces héréditaires et ambiantes

Les particularités mentales et corporelles de tout individu sont la résultante de la composition de forces héréditaires et ambiantes. Cette distinction entre l'hérédité et l'ambiance est à la base de toute analyse génétique.

Pour départager ces deux forces composées, l'expérimentateur dispose de deux méthodes. Il peut envisager la création d'un milieu uniforme dans lequel les différences qui sépareront les individus ne tiendront qu'à leur hérédité seule. Mais, quand il s'agit de l'homme surtout, élever deux individus dans le même milieu est un idéal impossible à réaliser.

L'expérimentateur peut alors étudier dans des milieux différents des sujets dotés du même patrimoine héréditaire.

a) La méthode la plus simple pour disposer d'individus dont le génotype est le même est de s'adresser aux êtres qui se reproduisent par voie asexuée. Les descendants parthénogénétiques d'une seule Daphnie sont tous dotés de la même hérédité et, hormis le cas de mutation, les différences qui les sépareront seront dues au milieu. On appelle " clone " cet ensemble de descendants, par voie végétative, d'un individu unique.

b) Dans le cas de reproduction sexuée, les descendants d'une plante homozygote qui se multiplie par auto-fécondation ont le même génotype, ainsi que les descendants d'un couple d'individus dont le patrimoine homozygote est identique. Si cette identité n'est pas rigoureuse, on peut espérer, les descendants d'un couple de souris, par exemple, se reproduisant de génération en génération par union au hasard entre frères et soeurs, obtenir une lignée pure après 30 générations environ. S'il s'agit d'un groupement étendu, une homogénéité complète n'est sans doute jamais obtenue (J. B. S. HALDANE. 1936).

c) Enfin l'hérédité de la génération F1, hybride, issue du croisement de deux individus provenant de lignées pures différentes, est uniforme.

Ces possibilités ne donnent guère de moyens à la génétique humaine. On ne peut imaginer deux individus évoluant dans un milieu identique. On ne peut utiliser les mesures de sélection de la génétique expérimentale. Les gémellités monozygotes seules fournissent aux généticiens deux individus dotés du même génotype qui peuvent aider à la solution de certains problèmes.

Difficultés d'analyse.

Les difficultés auxquelles se heurte la génétique humaine tiennent à l'homme lui-même, à ses particularités, à son genre de vie, à la complexité du milieu dans lequel il évolue, à la nature des états morbides qui peuvent l'atteindre.

a) Condition humaine

Les méthodes expérimentales ne sont pas applicables.

Le patrimoine héréditaire de l'espèce humaine, dont l'appareil chromosomique est fait de vingt-quatre paires, est sans doute très complexe. Les études cytogénétiques sont à l'heure actuelle impossibles ; nous ne connaissons pas d'équivalent humain des chromosomes géants de la Drosophile, et l'étude des mutations doit se contenter des formes spontanées, à peine entrevues et qui semblent rares. Enfin la précieuse ressource des unions dirigées, de l'endogamie, des croisements de retour, de l'isolement de lignées pures est inutilisable.

b ) Conditions spéciales de la famille humaine

La faible étendue des familles fait apparaître une difficulté considérable, en particulier s'il s'agit de maladie récessive ne touchant qu'un quart des descendants. L'apparition d'un malade dans le cas habituel d'une union D r X D r est subordonnée au nombre d'enfants. Or on ne peut recenser une famille dans laquelle n'apparaît aucun malade. Il en résulte que le total des malades par rapport aux sujets sains risquera d'être trop élevé, à moins de corriger les résultats par l'une des méthodes dont nous parlons ailleurs.

Les familles humains s'étendent lentement : 3 à 5 générations par siècle, alors qu'une souche de Drosophiles, dans un milieu favorable, donne, en moyenne, une nouvelle génération tous les dix jours.

Les difficultés d'analyse tiennent encore à la dispersion habituelle des membres d'une même famille, à l'inconnu de la vie privée des conjoints, la parenté légale n'étant pas toujours la parenté biologique, à la limitation volontaire des naissances, en particulier lorsque la venue d'un enfant anormal détourne les parents d'accroître leur descendance. Enfin, bien que le principe d'union non dirigée soit à la base de l'analyse mendélienne des populations, le choix des futurs conjoints n'est pas uniquement dicté par le hasard.

c) Complexité du milieu

Avant la fécondation. - De multiples influences toxi-infectieuses, l'alcoolisme, la syphilis en particulier, la tuberculose, les troubles endocriniens, les carences peuvent retentir sur les gamètes. L'âge maternel, de même qu'il agit sur la fréquence de la polydactylie du cobaye, agit sur la fréquence des dystrophies, du mongolisme en particulier.

De la fécondation à la vie extra-utérine. - Le développement de l'oeuf fécondé, du zygote, subit l'influence du milieu maternel, qui totalise les influences partielles du milieu utérin, hormonal, des processus toxi-infectieux, de la diététique, etc.

Pendant la vie extra-utérine. - La prédisposition héréditaire aux maladies infectieuses, cancéreuses, anaphylactiques ou de la nutrition ne pourra se manifester si l'individu échappe aux facteurs infectieux, cancérigènes, sensibilisants, nutriciers du milieu ambiant. Une prédisposition héréditaire au goitre peut n'apparaître que si l'individu vit dans une région goitrigène ; la gale peut favoriser l'apparition des signes cutanés de la neurogliomatose. Les limites de cette action du milieu sont d'ailleurs bien difficiles à préciser. Trop souvent, on n'entend par " ambiance " qu'un ensemble de conditions physiques, géographiques, climatologiques, sociales. La réalité, beaucoup plus riche, échappera sans doute longtemps à nos moyens d'analyse. La structure du milieu est infiniment complexe ; elle ne se répète jamais et fait naître, à côté de la traduction physique grossière des caractères acquis, d'incessantes impressions sensitives, sensorielles, sentimentales, spirituelles, qui façonnent l'attitude et les réactions de l'individu.

Les risques d'erreur varient avec la nature des maladies, leur apparition, leurs symptômes, leur évolution.

d) Nature des états morbides

Maladie familiale, mais non héréditaire

Une maladie est familiale quand elle atteint plusieurs individus d'une même famille, mais cette coïncidence n'implique pas qu'elle soit héréditaire. Une preuve évidente de cette possibilité est fournie par les maladies infectieuses. La fréquence familiale de ces maladies exogènes est d'habitude inférieure à celles qu'on pourrait attendre des proportions mendéliennes : 50 %, 25 % ; elle est égale à la fréquence générale de la maladie dans le milieu où vit la famille considérée. Néanmoins, les exemples historiques de la tuberculose, de la lèpre nous rappellent l'incertitude qui régna longtemps sur les origines de la maladie. Et ceci nous conduit à rejeter de nouveau les expressions d'hérédo-syphilis, d'hérédo-tuberculose, d'hérédo-alcoolisme, séductions verbales qui entretiennent des erreurs passées.

Une maladie familiale, en principe, a d'autant plus de chances d'être influencée par l'hérédité qu'elle est rare. II faut alors rechercher la ségrégation.

Maladie de même expression, mais d'hérédité variable

Suivant les généalogies considérées, la rétinite pigmentaire, l'amyotrophie Charcot-Marie semblent liées à la substitution d'un gène dominant, d'un gène récessif, ou d'un gène récessif lié au chromosome sexuel, il est probable que les exemples de cette éventualité se multiplieront. Il est probable aussi qu'une analyse minutieuse révélera souvent des différences suivant le mode héréditaire. La forme récessive simple de la rétinite pigmentaire serait plus précoce, la forme dominante plus tardive et moins grave, la forme récessive, liée au sexe, d'expression intermédiaire.

Cette éventualité explique pourquoi deux conjoints atteints l'un et l'autre de surdi-mutité héréditaire, par exemple, peuvent avoir des enfants indemnes quand l'anomalie récessive qui détermine les mêmes effets n'est pas génotypiquement la même.

Maladie de même hérédité, mais d'expression variable

La pathologie offre de nombreux exemples de tels cas. Ambroise PARÉ avait attiré l'attention sur l'hérédité de la luxation congénitale de la hanche ; une étude génétique plus précise n'a pu en être faite que de nos jours, l'examen radiologique étant nécessaire pour dépister le cotyle plat, forme fruste de la dystrophie. La maladie hémolytique ictérïgène héréditaire peut elle aussi ne se traduire que sous une forme fruste : la microcytose des globules rouges, décelable par le micromètre à réfraction.

Ces faits sont, en général, rattachés à des différences de pénétrance ou d'expressivité du gène, solidaire du milieu ; certains exemples ont été rapportés d'aggravation possible des symptômes par l'alcoolisme des progéniteurs.

Maladie précoce ou tardive, latente ou évidente

Quand la maladie héréditaire est précoce, congénitale, les parents, par crainte d'un nouvel anormal, décident parfois de ne plus accroître leur famille. De tels malades risqueront donc d'être, plus souvent qu'à leur tour, les derniers-nés.

Si la maladie, au contraire, est tardive, d'autres difficultés d'analyse génétique surgissent. Pour étudier l'influence que l'hérédité peut exercer sur l'apparition du cancer, de la tuberculose, du diabète, il faut étudier des individus qui ont parcouru le cycle entier de leur existence sans cesse exposés à ces maladies. S'ils sont morts avant de les avoir rencontrées, ils ne doivent pas être recensés.

Si l'évolution de la maladie dans le temps n'est pas considérée, on peut être tenté de conclure que les aînés sont plus souvent touchés. Et précisément, K. PEARSON, parce qu'il avait négligé cette cause d'erreur, prétendit que le premier-né d'une famille était plus exposé à devenir tuberculeux que ses frères et sueurs.

Par contre, la génétique expérimentale enseigne que les proportions mendéliennes peuvent être faussées par l'action in utero de facteurs létaux dont M. CUÉNOT a rapporté les premiers exemples.

Difficultés de l'enquête

Ainsi la tâche du médecin enquêteur est assez ardue. Il doit ne tenir compte que des faits qu'il observe lui-même ou qui sont fondés sur des arguments valables. Il doit se méfier des témoignages de " commune renommée ", des renseignements inexacts de sujets atteints de signes frustes de maladie héréditaire et qui, de bonne foi, s'imaginent être indemnes : cicatrice labiale ou dent bifide et bec-de-lièvre, tache café au lait et neurogliomatose, cotyle plat et luxation congénitale de la hanche. Ainsi conduite, l'enquête ne porte, en moyenne, que sur 2 générations. Il convient de noter, bien entendu, non seulement tous les signes héréditaires normaux ou pathologiques, mais le sexe, la date de naissance de tout individu.

La recherche de particularités héréditaires normales ou pathologiques associées est capitale. C'est avec l'espoir de déceler une hypothétique association entre facteurs qu'on recherchera les groupe et type sanguin, la gémellité, etc.

L'étude du milieu sera minutieusement conduite : épisodes morbides et âge des parents, rang de naissance des enfants. Si la sténose hypertrophique du pylore et peut-être aussi le mégacôlon congénital affectent surtout le premier-né et le sexe masculin, l'anencéphalie, l'absence congénitale du radius, du tibia, le spina-bifida semblent toucher plus souvent le dernier-né.

Enfin la recherche de la consanguinité ne sera jamais négligée.

Corrélations.

A l'époque où le mécanisme de l'hérédité mendélienne était inconnu, la méthode des corrélations servit, avec succès, à la solution de divers problèmes héréditaires. Cette méthode, dont l'origine remonte aux travaux fondamentaux de BRAVAIS, fut utilisée et développée en biométrie par PEARSON et appliquée, semble-t-il, pour la première fois aux problèmes qui nous occupent par F. GALTON.

Deux caractères sont corrélatifs quand à toute variation de l'un correspond une variation de l'autre. Dans le cas contraire, ils sont indépendants.

Dans une population de billes de même substance et de dimensions différentes, le poids de chacune est rigidement lié à son diamètre. Cette liaison, appelée fonctionnelle, est si rigide qu'il suffit de connaître le diamètre pour déterminer le poids. Si nous portons ces valeurs sur une table de corrélation, les valeurs des diamètres étant disposées de gauche à droite par ordre croissant le long du côté supérieur horizontal du carré, les valeurs des poids étant disposées de haut en bas par ordre croissant le long du côté gauche vertical du carré, l'emplacement d'une bille sera donné par le point situé à l'intersection de l'horizontale passant par son poids et de la verticale passant par son diamètre. Ces valeurs étant invariablement liées, les points seront tous disposés sur la diagonale qui va de l'angle supérieur gauche à l'angle inférieur droit. Les deux phénomènes, poids et diamètre, sont totalement corrélatifs et la valeur numérique du coefficient de corrélation, r, est + 1.

Mais les mesures biologiques donnent rarement, en admettant même qu'elles puissent le donner, un coefficient de + 1. Les valeurs positives trouvées sont supérieures à 0 et inférieures à 1. Plus la corrélation est complète, plus elle s'éloigne de 0 et s'approche de 1. Si nous étudions, par exemple, la corrélation entre le poids et la taille dans une population adulte, humaine, masculine, les valeurs portées sur la table de corrélation, au lieu de se ranger linéairement, formeront un nuage de points orienté en diagonale lui aussi, mais dessinant un ovale plus ou moins large suivant que la corrélation est plus ou moins forte. Le coefficient de corrélation sera d'autant plus proche de 1 que le poids sera plus corrélatif de la taille et moins d'autres valeurs telles que largeur des épaules, épaisseur du corps, poids spécifique de l'individu... Si, à l'encontre de la réalité, les individus considérés s'allégeaient en grandissant, le coefficient de corrélation prendrait une valeur négative de 0 à -1. Il suffit, dans un tel cas, de renverser l'ordre des valeurs croissantes de la taille, par exemple, pour convertir une corrélation négative en corrélation positive de même grandeur.

La méthode des corrélations appliquée à l'étude de l'hérédité a servi à dégager des faits intéressants, quoique d'interprétation difficile. Elle a permis de comparer les qualités corporelles ou mentales des ascendants et de leurs descendants, de juger la pérennité d'un caractère au cours de générations successives et d'apprécier ainsi ce qu'il doit à l'hérédité agissant concurremment à des forces ambiantes variables.

K. PEARSON a montré, chez l'homme, que les coefficients de corrélation entre les tailles, les envergures, les longueurs des avant-bras du père et du fils, du père et de la fille, de la mère et du fils, sont de l'ordre de 0,50. Ces mesures étendues aux couleurs des yeux, des cheveux, aux dimensions du crâne donnèrent des résultats analogues. Elles traduisent l'importance du rôle de l'hérédité. Celui-ci est appréciable aussi quand ces considérations s'appliquent à la fertilité (r = 0,2), à des aptitudes intellectuelles ou morales. La méthode des corrélations, enfin, aide à comparer les résultats d'enquêtes gémellaires.

Analyse généalogique.

Toute expérimentation étant pratiquement irréalisable et moralement inadmissible chez l'homme, la seule voie d'abord des études génétiques reste l'analyse de pedigrees patiemment rassemblés.

Il est en effet possible, en étudiant la transmission d'un caractère dans une famille, de déceler si le gène déterminant est autosomique ou lié au sexe, dominant ou récessif.

Critères généalogiques

Gène autosomique dominant

1) Le caractère se transmet de façon continue, aussi bien par les homme que par les femmes, mais uniquement par les sujets porteurs ;

2) Tous les sujets qui reçoivent le gène manifestent le caractère et le transmettent à la moitié de leurs enfants (V. Correction des données)

3) Tous les sujets non porteurs du caractère ont une descendance indéfiniment indemne.

La transmission de l'achondroplasie, par exemple, vérifie parfaitement ces critères.

Il faut remarquer que ces trois critères ne sont applicables qu'au cas d'un gène rare, de pénétrante complète. Si la pénétrante est incomplète, la tare peut, en effet, paraître " sauter " des générations, c'est-à -dire que certains porteurs du gène peuvent le transmettre à leurs enfants sans manifester eux-mêmes le caractère.

Gène autosomique récessif

1) Les parents du sujet atteint sont, en général, si l'affection est rare, apparemment indemne (hétérozygotes).

2) Dans la fratrie où la tare apparaît, 1 enfant sur 4, en moyenne, est atteint (V. Correction des données).

3) On trouve, parmi les parents des tarés, des unions consanguines plus fréquemment que dans la population témoin.

4) Un sujet taré transmet rarement la tare à ses enfants, car il a plus de chances d'épouser un homozygote normal qu'un hétérozygote pour le gène en cause (si le gène est rare).

Gène lié au sexe, récessif

1) L'affection est transmise par les femmes (le plus souvent, normales) et les sujets mâles sont seuls atteints.

Pourtant, lorsqu'une femme conductrice épouse un taré, la moitié de ses filles présentent la tare et toutes sont " conductrices ".

2) Toutes les filles d'un homme taré et la moitié de ses soeurs sont conductrices.

3) Un père taré ne peut transmettre la tare directement à ses fils (puisque les gènes liés au sexe sont situés sur le chromosome X et qu'un père ne transmet à ses fils que le chromosome Y).

Etude statistique des pedigrees

Lorsque les critères généalogiques ci-dessus ont permis d'identifier le mode de transmission d'un caractère, il reste à prouver que l'ensemble des résultats observés s'accorde bien avec l'hypothèse envisagée : gène autosomique dominant ou récessif, ou gène lié au sexe, etc.

Difficulté de la méthode

Les études statistiques en génétique humaine sont rendues délicates par plusieurs phénomènes :

1) Tout d'abord, les familles humaines sort petites (en moyenne 2 à 3 enfants dans les populations modernes), ce qui oblige l'observateur à compiler un grand nombre de pedigrees.

2) Cette compilation laborieuse est, elle-même, incertaine car, à supposer que l'entité clinique sur laquelle elle est basée soit bien définie, il n'en reste pas moins une incertitude fondamentale sur ce point : sommes-nous sûrs que, dans toutes les familles présentant la même tare, le même gène soit en cause ? Sauf preuve évidente du contraire, nous serons, en général, obligés d'éluder cette question et d'accepter l'hypothèse de la monogénie de l'affection étudiée.

3) La fécondité humaine étant sous la dépendance de nombreux facteurs affectifs, il est possible qu'après la naissance d'un anormal les parents limitent volontairement le nombre de leurs enfants, ce qui peut fausser les proportions mendéliennes dans une mesure difficilement appréciable.

4) Enfin, lorsqu'il s'agit d'une tare récessive (les parents des tarés étant, le plus souvent, des hétérozygotes apparemment normaux), l'enquête génétique ne peut détecter que les fratries dans lesquelles un anormal au moins est déjà apparu. Il ressort de ce fait qu'au lieu de trouver 1 enfant sur 4 atteint, on en trouvera un peu plus (1 sur 3, par exemple).

La même remarque est d'ailleurs valable pour les tares dominantes lorsque l'enquête part d'un enfant taré pour étudier ensuite sa famille. Au lieu de la proportion théorique : 1 taré pour 1 normal, on trouvera, par exemple, 2 tarés pour 1 normal.

Pour pallier cette distorsion des données, due au mode de recensement des fratries atteintes, de nombreuses méthodes de correction ont été proposées et nous passerons en revue les plus immédiatement utilisables.

Méthodes de correction des données

Pour simplifier l'exposé de ces méthodes, qui font souvent appel à des raisonnements mathématiques assez délicats, nous prendrons le cas d'une fratrie de 2 enfants.

a) Tare récessive

Comme chaque enfant issu d'un mariage entre hétérozygotes Aa X Aa, a 1 chance sur 4 d'être aa, les différentes fratries possibles sont les suivantes :


Tableau I. - Types des fratries possibles

Les deux enfants seront tous deux tarés 1 fois sur 16 (fratrie n° 1), et, 6 fois sur 16, un seul d'entre eux sera taré (fratries 2, 3, 4, 5, 6, 7).

Il est évident que seules les 7 fratries de gauche seront recensées puisque les 9 de droite, ne comportant aucun taré, ne pourront être signalées à l'observateur.

Si donc nous faisons, parmi les 7 fratries de gauche, le décompte des tarés, nous trouvons : 2 + 3 + 3 = 8 tarés pour 14 enfants : soit, comme fréquence familiale de la tare : 8/14 au lieu de 1/14.

BERNSTEIN, se fondant sur ce fait, a calculé une table qui permet, par simple lecture, de savoir combien d'enfants tarés on doit s'attendre à trouver dans des fratries de 2, 3, 4, et n enfants, lorsque seules les fratries comportant au moins 1 taré sont recensées.

Méthode des " proposants " de weinberg

C'est une autre méthode, beaucoup plus générale.

Dans cette méthode, on considère les tarés comme des indicateurs (des proposants) et l'on recherche, parmi leurs germains, le nombre de tarés observés. Chaque taré sert à son tour d'indicateur, mais une seule fois. Par exemple (V. tableau I) la fratrie n° 1 contient 2 tarés et nous allons raisonner ainsi :

a) Le 1er enfant a un germain taré : nous compterons 1 taré.

b) Le second enfant a un germain taré (le 1er enfant) : nous compterons 1 taré.

Par contre, pour les fratries 2, 3, 4, 5, 6. 7, chaque indicateur a un germain normal. Nous compterons donc 6 fois 1 normal.

Au total, nous aurons : tarés = 1 + 1. Normaux = 6 X 1.

La fréquence des tarés est donc : 2/(2+6) soit 1/4.

Cette méthode, très générale, a l'immense avantage de s'appliquer à tous les cas dans lesquels on veut calculer la probabilité réelle d'apparition d'une tare lorsque les observations familiales ne font état que des fratries dans lesquelles au moins 1 taré est apparu.

b) Tare dominante

Dans le cas d'un gène dominant rare, nous supposerons encore (ce qui est habituellement le cas) que la fratrie a été détectée parce que l'un au moins des enfants portait la tare. Chaque enfant ayant 1 chance sur 2 d'être taré, les quatre types de fratries possibles sont les suivants :


Type des fratries.

Le simple décompte des fratries recensées nous donne : 4 tarés pour 2 normaux, soit 2/3 au lieu de 1/2, pour la probabilité d'apparition de la tare.

Par contre, la méthode des proposants donne l'estimation exacte :

Fratrie n° 1 : le premier enfant indicateur (puisque taré) a un germain taré (le 2e enfant) ; nous compterons 1 taré.

De même pour le second enfant.

Soit, au total, 2 tarés.

Par contre, pour les fratries 2 et 3, chaque indicateur a un germain normal (et pas de germain taré) soit au total : 2 normaux. En tout, nous trouvons 2 tarés pour 2 normaux, la probabilité d'apparition de la tare est bien de 1/2.

Pour éviter le décompte des germains, qui devient fastidieux, dès que la fratrie est un peu grande, on pourra utiliser une table telle que celle proposée par TURPIN et LEJEUNE (1955).

Calcul de la pénétrance

Ces auteurs ont étendu cette méthode au calcul de la pénétrante par un raisonnement qui peut se simplifier ainsi :

Appelons p la " pénétrance " d'un gène dominant rare, c'est-à -dire la probabilité de manifestation du caractère déterminé par le gène chez les sujets qui en sont porteurs. Dans la descendance d'un hétérozygote Dd, 1 enfant sur 2 recevra le gène, et cet enfant aura p chances sur cent de le manifester.

La probabilité P d'apparition de la tare dans la fratrie est donc égal à 1/2 x p, soit p/2.

Comme la méthode des proposants va nous permettre de calculer directement cette probabilité P (V. plus haut) on en déduira la pénétrante du gène en faisant p = 2 P.

Nous noterons simplement que TURPIN et LEJEUNE (1955) ont développé la théorie de ce calcul en établissant une formule a priori qui se trouve être un équivalent algébrique plus général de la formule d'Apert ou de celle de Haldane pour la correction des données dans le cas des caractères récessifs.

Estimation de la fréquence d'un gène dans une population

En dehors de l'analyse généalogique que nous venons de voir, il est souvent utile, en génétique humaine, de connaître la fréquence d'un gène dans une population.

Dans le cas simple de deux facteurs mendéliens : mettons A et B simultanément et seuls présents dans une population, nous pouvons, si les deux gènes sont également décelables, observer 3 types de sujets, nommément : AA, AB et BB. II suffit, dès lors, de dénombrer les gènes A, d'une part, et les gènes B, d'autre part, pour estimer leur fréquence dans la population.

Par contre, si A est dominant sur b, nous ne pouvons reconnaître que deux phénotypes, bien que trois génotypes soient possibles, à savoir :

AA ou Ab qui seront reconnus porteurs de A sans qu'il soit possible de savoir s'ils portent aussi b.

et bb reconnus porteurs de b à double exemplaire.

Dans ce cas, aucun décompte directe n'est possible puisque les types Ab ne peuvent être individualisés.

Postulat de la panmixie

Si l'on suppose que les mariages se font au hasard - c'est-à -dire qu'un sujet porteur de A épouse indifféremment un partenaire porteur de A ou de b dans une population très grande, on peut montrer que si p est la fréquence du gène A et q celle du gène b (loi de Hardy) :

génotypesAAAbbb
fréquencep22 pqq2

Dès lors, à partir de notre échantillon, il nous suffira de calculer la fréquence des sujets bb, soit bb et d'écrire : bb = q2 d'où q = racine carrée de bb et p = 1-q, puisque, par définition (p + q) = 1.

De nombreuses méthodes ont été proposées pour résoudre des problèmes plus complexes, tels que ceux dans lesquels 3 allèles sont en présence, comme dans le cas du groupa ABO, mais ces méthodes exigent un appareil mathématique trop complexe pour être développées ici.

Nous remarquerons que toutes ces méthodes sont basées sur le postulat de la panmixie, qui ne peut être rigoureusement vérifié chez l'homme du fait d'un choix évident du conjoint, d'une part, et des unions consanguines, d'autre part.

Cependant, cette hypothèse se vérifie assez bien dans le cas de gènes n'entraînant que peu ou pas d'avantages ou de désavantages pour leurs porteurs et qui n'ont pas d'effet somatique ou psychique décelable (cas des groupes sanguins).

Influence de la consanguinité sur la répartition des tares

Nous avons vu qu'un des critères généalogiques de la récessivité dans le cas d'une tare rare était la fréquence des unions consanguines parmi les parents de tarés. Ce fait s'explique ainsi :

Soit un sujet A porteur d'un gène récessif, celui de l'albinisme, par exemple. Si nous écartons l'hypothèse d'une mutation nouvellement apparue, on voit que A a 1 chance sur 2 d'avoir reçu ce gène de son père B (puisqu'il l'a reçu soit de son père B, soit de sa mère b).

Par contre, si B est porteur de ce gène, sa soeur E a 1 chance sur 2 de l'avoir reçu, elle aussi (puisque ce gène venait de l'un ou de l'autre de leurs parents). Enfin si E est porteur de ce gène, F a 1 chance sur 2 de le recevoir.


Au total, si A porte le gène de l'albinisme, sa cousine germaine F, a 1/2 x 1/2 x 1/2, soit 1 chance sur 8 de le posséder aussi.

Cependant, comme 1 individu sur 200 en moyenne est porteur du gène, si A épouse une personne non apparentée, il a 1 chance sur 200 d'épouser une hétérozygote comme lui.

Au total, pour un sujet hétérozygote Aa, la chance de former une union Aa X Aa (capable de produire un homozygote aa (taré) pour 4 enfants) est de 1/8 s'il épouse sa cousine germaine et seulement de 1/200 s'il épouse une personne nom apparentée.

On voit donc que, dans l'ascendance des tarés, on doit trouver des unions consanguines beaucoup plus fréquemment que dans la population générale. En fait, près de 20 % des parents d'albinos sont cousins germains.

LORENZ a proposé une formule générale qui permet d'estimer la fréquence des unions consanguines parmi les parents de tarés dans le cas d'un gène autosomique récessif assez rare pour que l'on n'ait à considérer que les unions entre hétérozygotes

Si x est la fréquence des unions consanguines dans la population générale, et a la fréquence du gène dans cette population, la fréquence des unions consanguines parmi les parents des tarés sera de : x/(x + 16a)

D'une façon très générale, on peut dire que la consanguinité tend à rapprocher des génotypes identiques et, par conséquent, à favoriser l'apparition des sujets homozygotes.

Cette remarque est d'une très grande importance eugénique.

Etude des jumeaux.

Classification

Les jumeaux humains peuvent être classés en trois catégories :

a) Jumeaux fraternels bivitellins. - De même sexe ou de sexe différent, ils sont pourvus chacun d'un placenta ; les membranes dans l'utérus sont distinctes. Ils tiennent l'un et l'autre leur origine d'un ovule différent qui provient ou non du même ovaire, mais qui a gagné en même temps les voies génitales. Suivant le siège de nidation de ces neufs différents, les placentas sont distants ou accolés, mais séparés alors par une lamelle conjonctive qui s'oppose à toute fusion des systèmes sanguins. Ces jumeaux, réserve faite des conséquences de leur développement simultané, ne sont pas différents de frères ou sueurs ordinaires, de germains,

b) Jumeaux fraternels univitellins. - Cette variété se distingue de la précédente par la fusion des circulations sanguines placentaires. L'amnios est distinct pour chacun, mais la caduque est commune. Dans ces conditions, les sécrétions hormonales de l'un des foetus peuvent agir sur l'autre. Chez les bovidés, ce phénomène réalise les cas de free-martinisme. Les hormones mâles du foetus masculin troublent le développement du foetus féminin, des organes génitaux en particulier. En dehors des conséquences possibles de cette communauté vasculaire, ces jumeaux ne se ressemblent pas plus que les précédents ; leur sexe est le même ou opposé.

c) Jumeaux univitellins identiques. - Ces sujets, de même sexe, ont une ressemblance si frappante qu'on a pu dire qu'ils représentaient le même individu tiré à deux exemplaires. Le placenta, la caduque, le système circulatoire sont communs, mais l'amnios presque toujours distinct. II est admis que ces jumeaux dérivent du même ovule fécondé par le même spermatozoïde ; ils sont donc issus de la même cellule et dotés du même patrimoine si la division du zygote s'est accompagnée d'une répartition rigoureuse d'un même matériel héréditaire. Ces individus de même génotype ne pourront se distinguer que par des acquisitions dissemblables.

L'opinion générale sur les premiers stades du développement humain estime que la polyembryonie est très précoce chez l'homme, au contraire de ce qui se voit chez un animal, l'Armadillo. La séparation des deux ébauches se ferait très tôt, dans le bouton embryonnaire, sous la couche continue du trophoblaste.

Influence du milieu

Le partage de la place et de la nourriture maternelle n'est pas toujours équivalent et l'un des jumeaux prend souvent avantage sur l'autre, qui peut être réduit, le jour de l'accouchement, à l'état de foetus papyracé. Ou bien encore la circulation sanguine, orientée surtout dans un sens, favorise l'un des jumeaux, qui fait figure de transfusé par rapport à son conjoint transfuseur ; il naîtra plus lourd, parfois oedématié. Aussi, d'habitude, les différences de poids des nouveau-nés monozygotes sont plus grandes que celles des dizygotes. L'enfant le plus favorisé est, en général, vite rattrapé par l'autre, mais il bénéficie d'un développement mental souvent plus rapide, qui lui donne une avance encore appréciable à l'âge scolaire.

Bien que vivant plus près l'un de l'autre que des jumeaux dizygotes, ces deux sujets monozygotes ne subiront pourtant pas les mêmes influences ambiantes. Celles-ci sont d'une complexité qui défie toute analyse. A l'opposé de ce qu'on pourrait croire, l'étude de l'allergie tuberculeuse, par exemple, que nous avons effectuée chez ces enfants avec notre assistante, M. TISSERAND, donne souvent des résultats discordants. Les différences qui sépareront ces individus dotés théoriquement du même génotype seront donc déterminées par l'ambiance.

Diagnostic de monozygotisme

C'est l'une des plus grandes difficultés des études gémellaires. On est encore à la recherche d'un test d'identité.

Tant qu'il fera défaut, nous serons réduits à fonder ce diagnostic sur la recherche de caractères héréditaires normaux et pathologiques, avec une probabilité d'exactitude d'autant plus grande que les signes concordants seront plus nombreux et plus valables.

Il ne faut pas compter sur les résultats d'une étude systématique des membranes et de leur système circulatoire, qui, en pratique, n'est jamais faite.

Par contre, la difficulté pour la mère de distinguer ses deux enfants, d'après leur apparence seule, est une forte présomption de monozygotisme. Les particularités physiques qui seront analysées sont la couleur et la structure des cheveux, de l'iris, de la peau, l'implantation des cheveux (tourbillons), l'évolution et la morphologie des dents, la configuration des oreilles, du nez, de la langue, la taille et les dimensions segmentaires plus que le poids, diverses particularités du squelette, évolutives (ordre d'apparition des points d'ossification), ou spatiales (forme de l'omoplate, des sinus frontaux, de la 12e côte), certaines particularités affectives (" coefficient d'attachement "). On ne peut demander aux groupes et aux types sanguins que de ne pas s'opposer au diagnostic de monozygotisme. Par contre, les concordances dactyloscopiques ont une grande valeur ; il en est de même des particularités héréditaires pathologiques.

Les études gémellaires mettent parfois en valeur de curieuses dispositions en miroir : certaines particularités morphologiques ou fonctionnelles de l'un des deux individus sont symétriques de celles de l'autre. Cette disposition spéculaire porte non seulement sur des caractères apparents (sens du tourbillon des cheveux sur le vertex, côté de la face animé par le rire, dextralité chez l'un, senestralité chez l'autre), mais sur des dispositions internes (caractète de points d'ossification : R. TURPIN, M. TISSERAND et J. PITON ; disposition vasculaire : A. WEBER). Ces particularités en miroir, chez l'homme, ont été rapprochées de faits observé chez certains animaux qui se reproduisent par polyembryonie, en particulier chez les Armadillo, dont diverses espèces ont été étudiées par M. FERNANDEZ, H. H. NEWMAN et J. T. PATTERSON. Or, tandis que les différences de taille, de poids qui distinguent les quadruplets de Dasypus novemcinctus tiennent du milieu, d'autres, telles que la disposition des écailles, dépendent de facteurs internes et il est fréquent de noter, chez deux jumeaux issus de deux aires embryonnaires voisines, une symétrie inverse des formations dérivées de l'ectoderme. La disposition en miroir des jumeaux humains rapprochée de ces faits, rapprochée aussi de l'inversion viscérale notée chez un Siamois dont le frère est normal (situs viscerum inversus de Maria ROSALINA) a été considérée comme l'un des meilleurs signes de monozygotisme. Cependant, beaucoup de monozygotes ne sont pas en miroir et des signes spéculaires peuvent se voir chez des dizygotes. Il faut attendre, pour juger, les résultats de recherches complémentaires et d'être renseigné sur la valeur relative des différents signes spéculaires.

Ainsi le diagnostic de monozygotisme sera plus ou moins fondé suivant l'abondance des faits concordants; souvent il sera porté avec quasi certitude. Mais les différences de milieu ne permettent pas de considérer les jumeaux comme un matériel d'études génétiques aussi parfait que l'imaginait GALTON. Pour réaliser une expérience idéale, il conviendrait de suivre le développement des jumeaux dizygotes dans un milieu identique, ce qui est impossible ; de suivre le développement de jumeaux monozygotes dans des milieux différents, ce qui a pu être fait (cas de Th. MÜLLER).

Résultats d'études sur les jumeaux

Ils doivent donc être toujours comparés à ceux d'autres méthodes. D'un point de vue général, on peut présumer qu'une maladie héréditaire solidaire d'un certain génotype et indépendante du milieu atteindra toujours l'un et l'autre individu d'un couple de monozygotes ; qu'une maladie héréditaire solidaire d'un certain génotype et dépendant du milieu pourra n'atteindre qu'un seul des jumeaux du couple monozygote ; qu'une maladie héréditaire solidaire de plusieurs génotypes dissemblables, et pour chacun avec une fréquence différente, sera distribuée avec une plus grande variabilité encore chez les monozygotes. Deux monozygotes sont comparables, en effet, à une paire d'individus de même génération pris au hasard dans une lignée pure. Si la fréquence de la maladie considérée dans cette lignée est 70 % %, par exemple, 1 fois sur 2 seulement l'un et l'autre de ces deux individus, pris deux par deux au hasard, seront affectés.

Carte chromosomique de l'homme

La localisation chromosomique des gènes se traduit par l'existence d'une liaison (linkage) entre deux gènes voisins (V. frasc. 4140 A B, pp. 4 et 5) situés sur un même chromosome.

Cette constatation fondamentale est à la base de toutes les méthodes de détection du linkage employées chez l'homme.

Méthodes de détection du linkage

Données théoriques

Supposons que deux paires d'allèles différentes soient situées sur un même chromosome : soit A dominant sur a pour une paire et B dominant sur b pour l'autre paire, et supposons, de plus, qu'il n'existe pas de corrélation entre ces gènes dans la population étudiée (c'est-à -dire qu'un individu porteur de A peut être porteur de B ou de b avec la même fréquence que s'il était porteur du gène a). Si notre technique nous permet de déterminer à coup sûr le génotype des sujets, c'est-à -dire de savoir si un sujet est Aa Bb ou AA bb ou Aa BB, etc., nous pouvons, en examinant des familles nombreuses et complètes, entreprendre l'étude du linkage existant entre le locus de A et celui de B.

Cependant, il faut, dès l'abord, remarquer que, parmi les différents types de mariages possibles, seuls quelques-uns seront susceptibles de nous apporter une information.

Il est évident, en effet, qu'un couple aa bb X aa bb, ne pouvant donner que des enfants aa bb, ne permettra de déceler aucun " crossing-over ".

Seuls les trois types de mariages suivants peuvent apporter une information :

1) Les deux parents sont doubles hétérozygotes Aa Bb X Aa Bb

2) L'un est double hétérozygote, l'autre étant hétérozygote pour un des loci et homozygote récessif pour l'autre, soit Aa Bb X Aa bb ou Aa Bb X aa Bb

3) L'un est double hétérozygote, l'autre étant homozygote récessif pour les 2 loci, soit Aa Bb X aa bb

Prenons, par exemple, ce dernier cas (3) et supposons que le double hétérozygote a la formule chromosomique suivante :


où les gènes A et B sont dits "en couplage" parce que sur le même chromosome.

Si nous appelons p la fréquence d'une séparation entre A et B par "crossing-over", nous voyons que ce sujet peut produire 4 types de gamètes, soit :

AB et ab (non recombinés)

soit Ab et aB (recombinés par "crossing-over" entre les 2 loci).

Par contre, le parent aa bb ne peut produire que des gamètes a et b. La descendance de ce couple sera donc la suivante :

Types des gamètes formées par le parent Aa AbABabaBAb
Génotype des enfantsAa Bbaa bbaaBbAabb
Fréquences1-p/21-P/2P/2P/2

Il suffit donc, pour connaître p, de poser :

(nombre d'enfants aa Bb + nombre d'enfants Aa bb) / Total des enfants = p.

Cependant, si la formule chromosomique du parent double hétérozygote avait été en répulsion, c'est-à -dire A sur un chromosome et B sur l'autre, la formule serait évidemment :


p = (nombre d'enfants Aa Bb + nombre d'enfants aa bb) / nombre total d'enfants

On voit donc qu'il faut connaître la phase du linkage chez le double hétérozygote ; faute de quoi, aucune déduction n'est possible.

Le cas le plus complexe du mariage de type (2) Aa Bb Aa bb conduit aux fréquences suivantes, ainsi que le lecteur pourra s'en assurer lui-même :

Phase de linkage chez le double hétérozygoteFréquence des phénotypes chez les enfants
ABAbaBab
Couplage(2-p)/4(1+p)/4p/4(1-p)/4
Répulsion(1+p)/4(2-p)/4(1-p)/4p/4

Ici aussi, il est indispensable de connaître la phase de couplage du double hétérozygote.

Enfin, le type (1) : mariage entre deux doubles hétérozygotes, conduit à un tableau un peu plus complexe et nécessite la connaissance de la phase des deux parents. Une étude soigneuse d'arbres généalogiques étendus peut permettre ce diagnostic (mais non dans tous les cas).

Interprétation

Pour pallier ces difficultés, plusieurs méthodes mathématiques ont été proposées et, si les observations portent sur 2 générations, la meilleur méthode actuellement applicable est celle de Fisher, étendue par FINNEY (1944). Nous ne décrirons pas ces méthodes, car elles font appel à des formules mathématiques complexes, et sortent très largement du cadre de notre propos.

PENROSE, en 1946, proposa une méthode un peu moins sensible, mais beaucoup plus simple, ayant les avantages suivants :

1) elle ne réclame que la connaissance du phénotype des enfants sans qu'il soit indispensable de connaître leur génotype, ni d'étudier les parents ;

2) elle peut s'appliquer aussi bien à un caractère qualitatif qu'à un caractère quantitatif.

Le principe de cette méthode a été décrit ainsi par PENROSE lui-même : " Lorsque des paires de germains sont prises au hasard dans une série de familles, certains types de paires sont plus fréquents lorsqu'il existe un linkage que lorsqu'il y a association au hasard des deux caractères étudiés".

On étudie donc, en comparant deux à deux les germains d'une même fratrie, s'ils sont discordants ou concordants pour les deux caractères. Ce processus est très économique lorsque la fratrie est grande : en effet, une fratrie de deux enfants ne fournit qu'une seule comparaison, mais une de trois fournit 3 paires, une de quatre en fournit C et, plus généralement, une famille de n enfants fournit n (n - 1)/2 paires.

Une table de comparaison peut alors s'établir ainsi, en tenant compte des phénotypes :

Tableau II
Phénotypes des germainsLes deux frères sont A (paire A+A)L'un est A ; l'autre, a (paire A+a)Tous deux sont a (paire a+a)Total
L'un et l'autre sont B (paire B + B)n11n12n13n1
L'un est B, l'autre b (paire B + b)n21n22n23n2
Les deux sont b (paire b + b)n31n32n33n3
Totaln1n2n3N

L'on conçoit intuitivement et l'on peut facilement démontrer qu'en cas de linkage on trouve un excès de paires dans la diagonale du carré, c'est-à -dire dans les cases n11, n22 et n33.. La statistique du ?2 permet alors de tester si cet excès est dû au hasard ou s'il paraît bien ressortir d'un effet-génétique : le linkage

Une variante plus simple, maïs moins sensible de cette méthode fut d'abord décrite par PENROSE en 1935.

Son principe est le suivant : il est possible de classer les paires examinées en quatre catégories, suivant qu'elles sont concordantes pour le type A (c'est-à -dire que les germains sont tous deux A ou a) ou discordantes (l'un des germains A et l'autre a) et en même temps concordantes pour B (c'est-à -dire que les germains sont tous deux B ou b) ou discordantes (l'un étant B et l'autre b).

On arrive alors à la table suivante :

Type de la paire des germainsConcordants pour A (type A, + A ou a+a)Discordants pour A (type A+a)Total
Concordants pour B (type B + B) ou (b + b)n1n2n1 + n2
Discordants pour B (type B + b)n3n4n3 + n4
Totaln1 + n2n2 + n4N

S'il y a linkage entre A et B, on observera une concentration dans les cases n1 et n4.

Pour tester cette concordance, on utilisera le test du X2 en calculant :

?2 = [N (n1 n4 - n2 n3)2] / [(n1 + n2) (n1 + n3) (n2 + n4) (n3 + n4)]

et l'on sera en mesure d'affirmer le linkage avec un seuil de sécurité de 5 % si ?2 > 3,841 et de 1 % si ?2 > 6,635. Si la valeur de ?2 est inférieure à 3,841 on devra conclure que l'existence d'un linkage ne peut être montrée à partie des observations. Enfin, il est possible, d'après ces données, de calculer la fréquence des " crossing-over " par la statistique F, proposée par PFNROSE.

Comme on le voit, ce test du linkage est d'une application relativement facile, à condition de s'assurer à l'avance qu'il n'existe pas de corrélation physiologique ou simplement démographique entre les caractères A et B dans la population étudiée.

Elaboration des cartes chromosomiques

Gènes autosomiques

L'étude du linkage chez l'homme se heurte à de grandes difficultés, car, si l'on prend au hasard 2 facteurs mendéliens autosomiques, il y a seulement 1 chance sur 23 pour qu'ils soient sur le même chromosome, puisque l'homme possède 23 autosomes.

Par ailleurs. nous connaissons assez peu de " marqueurs " faciles à tester et dont l'hérédité soit bien établie ; pratiquement, en dehors des groupes sanguins et de quelques maladies rares, nous connaissons bien peu de ces repères chromosomiques.

A l'heure actuelle, une quinzaine de cas de linkage autosomique probable ont été reconnus, auxquels on peut probablement ajouter le linkage entre le locus du groupe Rh et celui de l'elliptocytose, décrit par CHALMERS et LAWLER en 1953 et 1954.

Gènes liés au sexe

Pratiquement, le seul groupe de linkage certainement établi chez l'homme est celui des gènes situés sur le chromosome X. Tout gène situé sur ce chromosome ayant une hérédité très particulière, sa localisation est quasi certaine. C'est ainsi que HALDANE et SMITH ont pu calculer que la fréquence de " crossing-over " entre le locus de l'hémophilie et celui du daltonisme était de l'ordre de 9,8 % (la valeur réelle devant se situer entre 5 et 20 %).

D'autre part, les caractères à hérédité holandrique : ichthyosis histrix gravior, " webbed toes ", etc., sont sûrement localisés sur le chromosome Y. Cependant, ces derniers gènes sont si rares qu'il est presque impossible de les étudier.

Gènes partiellement liés au sexe

HALDANE et SNYDERS ont été les principaux défenseurs de cette hypothèse qui peut se résumer ainsi : il doit exister sur le chromosome X deux parties : l'une, hétérologue, spécifique du X et portant les gènes strictement liés au sexe ; l'autre, homologue, correspondant à une portion similaire du chromosome Y, et portant les gènes dits " partiellement liés au sexe " (V, fig. 6).


Fig. 6. - Carte chromosomique schématique des chromosomes sexuels. Pourcentage des " cross-over ". Les chiffres entre parenthèses indiquent le pourcentage des " cross-over " : achromatopsie (9) ; etc.

De même, le chromosome Y comporterait deux portions : l'une, hétérologue, portant les gères à hérédité holandrique, et l'autre, homologue, portant les gènes partiellement liés au sexe. On conçoit que, s'il existe des " crossing-over " entre les parties homologues de l'X et de l'Y, la répartition selon le sexe des enfants porteurs d'un gène situé sur l'un des chromosomes dépendra du sexe du parent transmetteur : on trouvera un excès de malades mâles si la tare vient du grand-père paternel des individus et, au contraire, un excès de filles si la tare est transmise par la grand-mère paternelle. Dans ces conditions, il serait possible de calculer à quelle distance du point de jonction des parties homologues et hétérologues des chromosomes sexuels devraient se trouver les gènes étudiés pour rendre compte des déviations de la " sex ratio " observées. On peut alors considérer la figure 6 comme la première ébauche d'une carte chromosomique humaine.

Conclusions

Cependant, il n'est pas possible d'admettre ce schéma sans réserve, car l'hérédité partiellement liée au sexe n'est absolument pas démontrée ; aucune preuve histologique n'a pu jusqu'ici être apportée, montrant qu'il y a réellement des échanges chromosomiques entre l'X et l'Y. Les derrières observations de Léo SACHS (:1954) sont, d'ailleurs, en désaccord avec cette hypothèse.

De plus, une analyse des données statistiques sur lesquelles cette hypothèse est basée a permis à MACKLIN (1952) de montrer l'existence d'incompatibilités entre les données d'observation et les proportions théoriques dans le cas du Xeroderma pigmentosum.

L'espoir des généticiens de " lever le plan " du patrimoine héréditaire humain est donc loin d'être réalisé., Cependant, l'utilité de ces cartes n'est point contestable puisqu'elles permettraient, dans certaines conditions, de prédire la destinée des individus.

Supposons, par exemple, que nous connaissions un caractère dominant très répandu dont le locus soit très proche de celui de l'hémophilie (3 % de " crossing-over", par exemple). Si un homme hémophile porteur de ce caractère a des filles, l'examen de celles-ci pourra nous permettre de savoir si elles sont conductrices ou non. Si l'une d'elles porte le caractère " marqueur ", elle aura 97 chances sur 100 de porter aussi le gène de l'hémophilie ; par contre, si elle ne porte pas le caractère marqueur, elle n'aura que 3 chances sur 100 de pouvoir transmettre l'hémophilie à ses fils. Toutefois, une telle prédiction ne serait possible que si la mère ne portait pas le gêne marqueur.

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V. - .Avenir des maladies héréditaires

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Variabilité des populations

Tout être humain est doué de caractéristiques spécifiques (taille, pigmentation, morphologie, etc.) qui, bien que voisines de celles de ses ascendants et de ses collatéraux, permettent de le définir et de le reconnaître avec certitude.

Toute population humaine, quelle qu'elle soit et quels que soient les critères qui permettent de la délimiter, représente donc une communauté d'individus issus d'ancêtres communs et présentant entre deux de fortes ressemblances, quoique restant parfaitement discernables les uns par rapport aux autres. Cette variabilité à l'intérieur d'un groupement relativement homogène peut être due soit à des réactions d'adaptation au milieu (ce dernier, pris dans son sens le plus large, étant évidemment particulier à chaque individu), sait à des qualités intrinsèques, constitutionnelles, qui sont transmises à chaque individu par ses ancêtres, selon les lois de l'hérédité mendélienne.

Comme on le verra par la suite, la sens dans lequel peut évoluer une population dépend de l'étendue de sa variabilité, ainsi que de l'intensité de la sélection que le " milieu " peut exercer à l'encontre de certaines particularités morphologiques ou physiologiques. En simplifiant à l'extrême, on conçoit que si les individus porteurs d'une caractéristique donnée (le nanisme, par exemple) sont très désavantagés par les conditions du milieu dans lequel ils vivent, leur taux de reproduction sera inférieur à celui des individus normaux. En conséquence, après un nombre de générations suffisantes, ils devraient être totalement éliminés de cette population. Le fait que leur fréquence reste sensiblement stable ne peut être expliqué (V. plus loin) que par l'apparition de mutations nouvelles.

Par contre, si l'on suppose qu'une variation héréditaire n'influence nullement la vitalité ni la fécondité des sujets qui en sont porteurs, autrement dit si la sélection n'a pas de prise sur elle, les sujets qui en sont porteurs se reproduiront au même rythme crue les individus normaux, et les deux caractères seront simultanément présents dans la population, représentant ainsi un exemple de variabilité neutre.

Enfin, troisième hypothèse, le caractère variant peut être favorable, c'est-à -dire que les sujets qui en sont porteurs auront, de ce fait, une supériorité quelconque, physique ou mentale, et, en définitive, il en résultera que leur taux de reproduction sera légèrement supérieur à la moyenne.

Ainsi, le caractère fera " tache d'huile" dans la population et, après un nombre de générations suffisant, tous les individus ou presque se trouveront en être porteurs.

La variabilité actuelle d'une population est donc le résultat d'un compromis réalisant un équilibre le plus souvent instable entre les pressions de sélection (dues à l'interaction du milieu et du génotype) et des pressions de variation qui font apparaître des types nouveaux ou resurgir des types anciens précédemment éliminés.

Dans ce qui précède, nous n'avons nullement tenu compte de la cause des variations. La variabilité due aux réactions directes entre l'individu et le milieu dans lequel il vit étant essentiellement transitoire (puisque, par définition, les descendants de ce sujet seront aux prises avec un milieu différent), la seule variabilité qui peut être un sujet d'étude génétique est celle due à l'action de caractéristiques transmissibles, c'est-à -dire persistantes au cours des générations en suivant la loi de filiation biologique.

A l'origine de la variabilité constitutionnelle, deux théories ont été invoquées, qui s'affrontent depuis plusieurs décades en empruntant des noms différents suivant les époques : lamarckisme, darwinisme et mitchourinisme, d'une part, et fixisme, puis mutationnisme, puis mendélo-morganisme, d'autre part.

Brièvement, l'on peut résumer ainsi la question : pour les uns, certains caractères d'adaptation (donc acquis par un individu) seraient susceptibles de s'inscrire dans le patrimoine héréditaire (actuelle théorie mitchourinienne) ; pour les autres, seules les mutations génétiques, intervenant à l'échelon chromosomique ou même macromoléculaire, seraient susceptibles d'être transmises à la descendance (mendélo-morganisme). C'est donc essentiellement la question de l'hérédité des caractères acquis qui sépare les biologistes des deux écoles.

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Hérédité des caractères acquis

Peu de questions, depuis la célèbre philosophie zoologique de LAMARCK, ont soulevé autant de discussions et suscité autant d'expériences que l'avenir des caractères acquis.

A l'heure actuelle, on peut dire que toutes les conclusions d'expériences " probantes " à ce sujet prêtent le flanc à de graves critiques, qu'aucun artifice expérimental n'a jusqu'ici permis d'écarter.

C'est ainsi que l'expérience de MAC DOUGALL, dans laquelle des rats étaient dressés à parcourir un labyrinthe compliqué pour trouver leur nourriture et auraient ensuite été capables de transmettre à leurs descendants une partie de leur habilité acquise, a été contestée par CREW. Ce dernier montra que les rats, étant dressés à l'aide d'un choc électrique en cas de fausse route, subissaient, de ce fait, un trouble entraînant une stérilité partielle, et que toute l'expérience n'aboutissait qu'à la simple sélection, par un moyen détourné, des sujets les plus intelligents.

D'autres cas, comme les " Dauervariationen " de JOLLOS, PICTET et WOLTESAECK, ont pour base une transmission cytoplasmique de certaines caractéristiques, telles que la sensibilité à l'arsenic.

Il semble que les phénomènes tels que la " stabilisation " des femelles injectées par le virus de sensibilité au gaz carbonique de L'HERITIER représentent un autre aspect de ces modes d'hérédité encore mal connus.

Enfin, quoiqu'il soit très difficile d'en parler, en raison des polémiques plus politiques que scientifiques, d'ailleurs, que ces théories ont suscité, l'on ne peut passer sous silence l'énorme travail réalisé par les équipes soviétiques se ralliant à la théorie du mitchourinisme et dont le chef de file reste LYSENKO.

Les réussites agronomiques obtenues par les tenants du mitchourinisme n'ont nullement apporté la preuve de la réalité de cette théorie, car tous les résultats (d'ailleurs sensiblement égaux à ceux que permettent d'obtenir les méthodes classiques) peuvent être expliqués par l'apparition de mutants, automatiquement sélectionnés par les conditions mêmes des expériences.

Les expériences sur les enzymes d'adaptation de la levure (EPHRUSSI et SLONIMSKI, 1950) ou sur les antigènes des paramécies (BEALE, 1950) ont pu montrer qu'un stimulus précis est capable de provoquer dans la cellule la synthèse d'une substance que l'on n'y pouvait pas déceler auparavant, cette aptitude à la synthèse se transmettant ensuite durant de nombreuses générations. Pourtant une analyse génétique soigneuse a toujours montré qu'il s'agissait de la transmission de particules cytoplasmiques (cas des particules Kappa des paramécies de race " Killer ") dont la synthèse reste sous la dépendance de gènes préexistants dans le noyau.

Au total, aucun stimulus ne peut, tout au moins d'après ce que nous connaissons, changer les caractéristiques d'un gène et s'inscrire ainsi réellement dans le patrimoine sans risquer de disparaître lors de la fécondation.

Pourtant, d'autres expériences, telles que celles de LINDEGREN (1945) et SPIEGELMAN Sur l'adaptation de Saccharomyces carlsbergensis à la fermentation du milieu, sembleraient apporter une preuve de la réalité des enzymes d'adaptation en écartant toute sélection éventuelle de mutants, mais ces travaux n'ont pu malheureusement être reproduits (LINDEGREN, 1949).

En définitive, comme il arrive le plus souvent lorsque deux thèses restent en présence pendant de longues années, il est possible que ces deux interprétations ne soient pas mutuellement exclusives et que la réalité biologique se refuse à se laisser enfermer dans les exactes limites de nos catégorisations.

Quoi qu'il en soit, l'immense majorité des phénomènes actuellement connus sont explicables par les notions classiques de transmission mendélienne, de mutation et de sélection, alors qu'une minorité infime de cas relativement douteux permettrait de ne pas écarter absolument l'hérédité des caractères acquis.

Dans ce qui suit, nous considérerons donc, sans préjuger de l'avenir, que les seuls facteurs de variabilité des populations sur lesquels le généticien puisse actuellement baser ses recherches et ses prévisions sont les facteurs mendéliens, ou gènes, soumis aux diverses influences de la mutation, de la sélection et de l'ambiance.

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Mutations

Transmission des variations héréditaires

Il est commode de distinguer les variations qualitatives et les variations quantitatives.

Les premières, qui portent sur des caractères mendéliens, sont transmises conformément aux schémas que nous avons étudiés.

Les secondes, quantitatives, telles que la taille, la pigmentation, sont héritées suivant le mode constant intermédiaire. Mais le mendélisme, nous l'avons vu, n'est pas pour cela en défaut, puisqu'il fournit l'interprétation des facteurs multiples. Et l'étude de la variabilité fournit même des arguments très favorables à cette interprétation. Si les sangs se mêlaient, la variabilité diminuerait régulièrement de génération en génération. Un individu de taille X1 épousant un individu de taille X2, la taille de leur progéniture serait intermédiaire (X1+X2)/2. Ainsi, les unions se faisant au hasard, X1 et X2 n'étant pas corrélatifs, la variabilité héréditaire devrait diminuer de moitié à chaque génération (R. A. FISHER). Si des individus de taille correspondante avaient tendance à s'unir, la diminution de la variabilité serait moindre ; en admettant X1 et X2 liés par une corrélation de 0,50, c'est-à -dire équivalente à celle qu'on trouve entre parents et enfants, la réduction de variabilité ne serait plus que d'un quart à chaque génération. Une corrélation inverse favoriserait, au contraire, l'homogénéisation.

Ainsi la thèse du mélange des sangs ne serait acceptable que si l'observation démontrait que les mutations sont assez fréquentes pour entretenir la variabilité, qui, sans elles, tendrait à disparaître. Mais les mutations connues n'atteignent pas, de loin, la fréquence nécessaire. Il s'ensuit que l'hypothèse des facteurs multiples prend une nouvelle valeur. Nous avons vu précédemment qu'en faisant intervenir N couples mendéliens A a, B b, C c, à l'ori-gine du caractère quantitatif, elle rend compte à la fois de la persistance de la variabilité et de la possibilité de conserver des lignées pures isolées d'une population (expériences de JOHANNSEN).

Ainsi conçue à la lumière du mendélisme, la variabilité héréditaire, faite de caractères normaux et pathologiques, mérite le nom de fluctuation génétique. Il est captivant pour le médecin de chercher à connaître son avenir puisqu'il aborde ainsi le problème de la destinée des maladies héréditaires.

Avenir des variations héréditaires.

Un double jeu d'influences agit sur la variabilité héréditaire : certains processus tendent à l'accroître, d'autres à l'amortir.

La variabilité génétique est entretenue par les mutations

Il y a seulement vingt ans, les biologistes n'envisageaient que les mutations liées à de fortes aberrations chromosomiques et en général morphologiques. Leurs conséquences sont telles que les individus qui les portent sont, d'habitude, incapables d'entrer en compétition avec l'individu normal pour contribuer aux progrès de l'espèce.

Aujourd'hui, l'opinion tend à admettre, puisque tout gène, en principe, peut muter, qu'il doit y avoir place à côté des fortes mutations chromosomiques pour des mutations qui n'entraînent que de faibles changements, plus difficiles à déceler. Ces changements entretiendraient la variabilité héréditaire. C'est à cette variabilité, ainsi entretenue par d'incessantes mutations, qu'on a donné le nom de " fluctuation génétique ". Sur ses possibilités est édifiée une nouvelle théorie de l'évolution des organismes. R. A. FISHER, dont les études ont été divulguées en France par Ph. L'HÉRITIER a cherché, par le calcul, dans quelle mesure cette variabilité héréditaire pouvait être entretenue par des mutations neutres, pourvues d'un léger désavantage ou désavantageuses. Il conclut que la fluctuation génétique doit être entretenue en totalité ou presque par les mutations neutres ou avantageuses.

A l'étude des variations héréditaires, nous avons envisagé leur influence possible sur l'évolution dans le temps des maladies humaines. Les conditions d'apparition de certaines de ces maladies, l'entretien de leur fréquence au sein des populations, laissent entendre qu'à chaque génération des mutations renouvellent certaines d'entre elles. Les appréciations théoriques de J. B. S. HALDANE, en particulier, accordent aux mutations responsables de l'hémophilie une fréquence de 1 pour 50.000, de l'idiotie amaurotique en Suède de 1 pour 10.000, de la sclérose tubéreuse de 1 pour 60.000 à 120.000.

La fluctuation génétique, sans cesse entretenue par des mutations dont nous ignorons la fréquence réelle, le mécanisme (fluctuation d'énergie thermique ? [cf. Fasc. 4140 E, p. 2] rayons cosmiques ? influences toxi-infectieuses ?), subit, par ailleurs, les multiples influences de la sélection naturelle, de l'élimination des gênes au hasard, de conditions sociales diverses.

Sélection naturelle

Les mutations, sans doute, sont d'autant plus exposées à la sélection naturelle que l'espèce dans laquelle elles se produisent est mieux adaptée à son milieu. En outre, les effets de la sélection varient suivant la nature du gène substitué. Los gènes dominants autosomiques et récessifs liés au sexe qui s'extériorisent immédiatement sont les plus exposés, et, si les individus qui les portent sont, de ce fait, en état d'infériorité, leur élimination sera assez rapide. Pour les gènes récessifs indépendants du sexe, il en va tout autrement. M. Ph. L'HÉRITIER a fait, à ce propos, une intéressante expérience, à l'aide d'une vingtaine de populations de Drosophiles appartenant à " Bar normal ", " Ebony normal " et " Vestigial normal ". D'abord très rapide dans tous les cas, l'élimination du gène muté ne varie bientôt plus que par étapes insensibles. Une stabilité relative est obtenue pour " Bar normal " quand la proportion n'est plus que de quelques millièmes, 0,37 %, par exemple ; à ce moment, l'extinction du gène par hasard est possible. La stabilité pour " Ebony normal " est atteinte avec un pourcentage beaucoup plus élevé de 13 à 15 %, tandis qu'avec " Vestigial normal " le chiffre est intermédiaire, 3 à 6 %. Ph. L'Héritier pense que, pour " Ebony normal", un véritable équilibre est probablement atteint, qu'il explique par la supériorité des hétérozygotes sur l'un et l'autre homozygotes, en reconnaissant que la preuve de cette supériorité reste à faire.

La bactériologie offre divers exemples de l'action de la sélection naturelle sur des mutants. Il est possible que la bacille bilié Calmette-Guérin (B.C.G.), dérivé d'une souche de bacille bovin très virulente, cultivée pendant quatorze ans sur milieu à base de bile, c'est-à -dire pendant quelques 25.000 générations, soit un variant avantagé par la sélection. La pathologie humaine nous offre des exemples évidents de sélection naturelle à l'égard de variations héréditaires qui placent l'individu dans un état d'infériorité manifeste par rapport au type normal. Les hémophiles succombent jeunes et ne donnent guère que le quart du nombre des descendants de leurs frères; les idiots amaurotiques meurent avant d'avoir pu se reproduire.

A. R. FISHER a tenté, par le calcul, de mesurer les chances d'une mutation de se fixer dans une population. Durant les premières générations, la destinée d'une mutation, même favorable, serait dominée par le hasard, dont le rôle est considérable. Lors des générations ultérieures, elle risquerait un sort variable suivant sa qualité. Une mutation neutre serait destinée à s'éteindre, à moins qu'une fluctuation favorable ne lui permette d'éliminer son allélomorphe ; une mutation favorable aurait 1 chance sur 50 de persister dans l'espèce après un nombre même considérable de générations ; une mutation défavorable serait exposée à disparaître beaucoup plus vite que le gène neutre. FISHER apporte une réserve à ses approximations en raison de la limitation de toute population.

Élimination des gênes au hasard

L'importance de ce processus varie avec le nombre des couples de facteurs mendéliens et avec l'étendue de la population.

L'hypothèse des facteurs multiples fait intervenir, en effet, N couples mendéliens à l'origine de certains caractères héréditaires quantitatifs. Pour N couples, nous aurons 3N génotypes, et, si N est très grand, 3N sera énorme et le nombre des génotypes qui, à chaque génération, ne seront pas réalisés sera d'autant plus grand que la population sera plus limitée. Et cette élimination des gènes au hasard amortira d'autant plus la variabilité.

Consanguinité

Quand un gène récessif défavorable diminue les chances de l'individu devant la sélection naturelle, l'endogamie, en augmentant les proportions d'homozygotes, favorise l'élimination de ce gène. Le tableau suivant permettra de se rendre compte de cette augmentation progressive des proportions d'homozygotes, lorsque la population se développe par unions, non dirigées, entre mâles et femelles de la même génération. Si nous appelons D le gène dominant et r son allélomorphe récessif,

DDDrrr
F1121
F2323
F3727
(n+1)2n-122n-l

Quand l'endogamie est maintenue pendant trente générations environ, on estime que l'élevage est à peu près homozygote. H. S. JENNINGS a donné les solutions mathématiques des divers problèmes que pose la consanguinité.

Nous avons étudié précédemment le rôle de la consanguinité à l'origine de la résurgence des maladies liées à un gène récessif, indépendant des chromosomes sexuels et assez rare. Or, il y a quelques siècles, les conditions sociales : vie en communautés, tribus, clans, favorisaient la consanguinité beaucoup plus qu'aujourd'hui. Depuis lors, au sein des populations humaines, la consanguinité a diminué et, par conséquent, la fréquence de l'homozygotisme. Ainsi les gènes récessifs, " montant moins en surface ", échappent plus souvent à la sélection. Il est donc fatal que le nombre des gènes récessifs d'albinisme, d'idiotie amaurotique, de diverses affections oculaires s'accroisse dans les populations, mais, heureusement, cet accroissement, dont le calcul peut donner une idée (J. B. S. HALDANE) et qui tend vers un équilibre, est très lent et se mesure en milliers d'années.

Conditions sociales

D'autres conditions sociales peuvent agir sur la variabilité de l'espèce humaine. Les exemples suivants, en partie empruntés à J. B. S. HALDANE, en donnent une idée.

L'indépendance de certaines communautés maintient leurs caractères raciaux. La preuve en est donnée par l"étude des groupes sanguins. Elle montre qu'en Hongrie, par exemple, la population allemande est identique par ses caractères groupaux aux Allemands de Heidelberg, tandis que les Bohémiens ressemblent aux Indiens de l'Amérique du Nord. Les Juifs de Salonique qui, après leur départ d'Espagne, se fixèrent en Grèce sans cesser de former un groupement autonome, ressemblent plus, par leurs groupes, aux Arabes qu'à leurs voisins grecs.

Par ailleurs, le polymorphisme des populations de frontière donne une idée des effets sur la variabilité des échanges locaux entre deux races.

Il convient encore de mentionner l'homogamie qui tend à entretenir les variations en favorisant l'union de sujets semblables physiquement et intellectuellement. Son importance a été appréciée par K. PEARSON à l'aide de la méthode des corrélations. II a calculé un coefficient de l'ordre de 0,2 entre la couleur des yeux, la taille, l'envergure, les dimensions de l'avant-bras gauche, la couleur des cheveux, la santé des conjoints. Ce coefficient, pour les facultés intellectuelles, dépasserait 0,2. Or, fait intéressant que souligne G. DARMOIS, cette homogamie s'étend aux espèces inférieures, chez le crapaud 0,3 entre les tailles, chez les invertébrés 0,8 environ. Ces faits prouvent que le postulat de l'union non dirigée ne peut être admis sans réserve.

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VI. - Génétique médicale et eugénique

En donnant la possibilité de suivre la destinée des facteurs héréditaires au cours des générations, le mendélisme a fourni une base scientifique et ouvert des possibilités inespérées à l'eugénisme.

Si le mot est récent, l'idée est ancienne. Elle tourmentait déjà PLUTON. Il est naturel, en effet, que l'homme s'ingénie à trouver les moyens capables de favoriser le développement des sujets bien doués et de réduire le nombre des anormaux. Ainsi est-on conduit à séparer l'eugénique positive, qui étudie le moyen d'accroître le nombre des sujets souhaitables à la société, les " eugennètes " , de l'eugénique négative, qui cherche, au contraire, le moyen de réduire le nombre des individus que la société juge indésirables, les " dysgennètes ".

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Eugénique positive et démographie

Appréciation du mouvement d'une population

La valeur de la natalité ne donne qu'une indication fallacieuse ; elle peut être élevée sans que la population s'accroisse si la mortalité la dépasse. La proportion des naissances par rapport aux décès ne renseigne que sur l'orientation du moment. Seule la reproduction nette, c'est-à -dire le rapport du nombre des filles au nombre des mères, donne les possibilités d'avenir d'une population. Elle est mesurée par le nombre des naissances féminines qu'on peut attendre de 100 filles nouveau-nées, la fécondité et la mortalité étant supposées invariables. Si les survivantes de ces 100 nouveau-nées dans le cours de leur vie donnent plus de 100 filles, la population aura tendance à s'accroître ; sinon, elle aura tendance à diminuer.

Pour donner plus de valeur à cette approximation, il faudrait pouvoir la corriger en fonction de l'évolution de la fertilité et de la mortalité. Dans l'ensemble, la première tend à baisser, la seconde aussi.

M. DEPOID, de la Statistique générale de France, a publié récemment un travail sur la " Reproduction nette en Europe depuis l'origine des statistiques de l'état civil ". D'après ce document, il est possible de distinguer trois périodes de la démographie française. De 1806 à 1889, le taux de reproduction nette dépasse 100, atteint 110, 111, 119, même, en 1816, malgré les conquêtes napoléoniennes ; 13 fois seulement pendant cette période de quatre vingt-trois ans, il est inférieur à 100.

De 1890 à 1936, il ne dépasse 100 que 3 fois ; il est égal à ce chiffre 1 fois, il lui est inférieur le reste du temps.

Depuis 1935, un léger mouvement de hausse se dessine, de 87 à 90 ; il atteint 3,4 % en 1939. Le premier trimestre de 1940, d'après cette orientation, devait marquer une amélioration sensible de la natalité (8,4 %) par rapport au 1er trimestre de 1939.

Dans le même temps d'ailleurs, le taux de reproduction nette s'élevait et dans des proportions beaucoup plus grandes en Allemagne (51 %), en Angleterre (8,1 % en 1938), en Italie (9 %), en Suède (12 %). Les valeurs sont, en permanence, très supérieures à 100 au Japon et en Russie.

La reproduction nette est égale à la reproduction brute diminuée de la mortalité des sujets du sexe féminin avant 30 ans. Elle a régressé en France, parce que la reproduction brute est tombée à peu près de 200 à 100 en cent trente ans, alors que la mortalité, la " dîme mortuaire ", ne diminuait guère que des deux tiers, le nombre des survivantes à 30 ans passant de 550 à 850 environ pour 1.000 nouveau-nées. Les valeurs les plus fortes de reproduction nette sont fournies par l'Orne, le Calvados, l'Eure, la Manche, la Sarthe ; les plus basses par les Bouches-du-Rhône, les Alpes-Maritimes, les Pyrénées Orientales.

Mouvements comparés des diverses classes sociales

Dans l'ensemble, en Europe aussi bien qu'aux Etats-Unis, la fécondité est plus forte chez le pauvre que chez le riche, chez le paysan que chez le citadin. Aux Etats-Unis, par exemple, la fécondité du milieu ouvrier agricole est plus du double de celle du milieu des professions libérales. Cette remarque est générale. Cependant, en Angleterre, le groupe le plus fécond est celui des mineurs, et à Stockholm la fécondité du pauvre est aussi faible que celle du riche.

En ne tenant compte que de l'orientation générale, il faut admettre que le milieu rural est plus favorable à la natalité que le milieu citadin.

Or, les épreuves intellectuelles laissent entendre que les enfants issus de la classe libérale sont plus intelligents que ceux issus de la classe manuelle. Il y aurait donc lieu de redouter un amoindrissement progressif des aptitudes intellectuelles des populations. Mais cette impression fâcheuse est en partie corrigée par deux considérations. D'une part, l'opposition entre classe libérale (professions libérales) et classe manuelle (ouvriers agricoles) ne joue qu'entre des nombres relativement restreints et ne concerne pas la plus grande partie de la population. D'autre part, cette opposition est fondée sur des épreuves intellectuelles dont la valeur n'est pas absolue-, à côté des qualités qu'ils permettent de doser, il peut y avoir place pour d'autres aptitudes, plus répandues peut-être dans les couches les plus fécondes de la population. La séméiologie des aptitudes intellectuelles de l'homme, leur valeur relative suivant les occupations, la part que prend à leur origine l'hérédité et l'ambiance posent un problème extrêmement complexe. Certains psychologues ont essayé de l'aborder par les études gémellaires, et de ces enquêtes ils ont retiré l'impression, chez des jumeaux monozygotes élevés dans des milieux différents, quel'influence du milieu n'est pas négligeable. Dans le même but, des enfants illégitimes ou orphelins ont été examinés, ou bien encore des enfants élevés les uns dans le milieu familial, les autres dans le milieu scolaire. De ces recherches, un fait entre autres émerge : l'importance du milieu familial favorable ; son influence est si grande qu'elle peut déterminer une ressemblance marquée entre un enfant adopté et ses frères et sueurs nourriciers.

Causes de la dénatalité

Bien que de multiples raisons aient été invoquées, le problème de la " grève des mères " - pour reprendre une expression imagée - n'est pas entièrement résolu. On peut distinguer des causes directes : la limitation volontaire des naissances, la continence, les avortements, et des causes indirectes : les mariages tardifs, le maximum de la fertilité féminine semblant atteint vers 20 ans, la désertion des campagnes. Il subsiste encore des inconnues. Les populations sont peut-être sensibles à des influences étrangères, qui retentissent, dans le temps, sur leur physiologie et modifient leur fécondité.

Remèdes à la dénatalité et aux facteurs " dysgéniqnes "

Les facteurs de fécondité que nous pouvons discerner sont nombreux et complexes : religieux, moraux, économiques, patriotiques. Les facteurs dysgéniqnes ne sont pas moindres et ils exigent la collaboration du médecin.

a) Facteurs économiques

En France, où elles ont été inaugurées, les allocations familiales ont fait naître de grands espoirs. Elles représentent incontestablement une mesure de justice sociale, mais il conviendrait de les adapter à une politique eugénique pour qu'elles n'encouragent pas, dans des milieux sordides, la naissance d'enfants tarés. Le prêt au mariage semble avoir contribué en Allemagne à un remarquable redressement démographique. L'action contre l'avortement s'impose à tout pays soucieux de son avenir.

b) Facteurs sociaux

Devant les conséquences de la désertion des campagnes, il semble que la plus importante mesure sociale de repopulation soit le développement des populations rurales.

c) Facteurs moraux

Les enfants nés de parents fertiles sont eux-mêmes plus fertiles que la moyenne. Cette constatation, si l'hérédité contribue à l'expliquer, attire aussi l'attention sur l'importance de l'exemple familial et de la tradition.

d) Facteurs dysgéniques

Sans anticiper sur le chapitre suivant d'eugénique négative, il convient de signaler le nombre et l'importance des facteurs dysgéniques contre lesquels, sous une inspiration médicale, peuvent agir les pouvoirs publics. Les uns sont toxiques : l'alcoolisme est au premier plan, il est fauteur de déchéance, de stérilité, d'avortements, de mortinatalité, de débilité congénitale, d'hypotrophie. Les autres sont infectieux : syphilis, blennorragie.

L'action médicale peut s'exercer plus directement contre les troubles utéro-ovariens, hormonaux, contre la stérilité.

Par ailleurs, l'âge maternel, lui aussi, doit être considéré. La mortinatalité croît généralement avec l'âge maternel. Une enquête sur 1.100 familles a permis à R. TURPIN, A. CARATZALI et GORNY, de préciser certains points. La mortinatalité décroît, tout d'abord, du 1er au 2e né, puis plus lentement pour les naissances suivantes ; elle s'élève à partir des 8e et 9° naissances. Cette évolution se voit quand l'ordre de succession des naissances n'est pas trop précipité ; sinon la mortinatalité des 2e, 3e et 4e enfants s'élève. Elle est très élevée pour les mères de moins de 20 ans ; au contraire, pour les mères de 25 à 30 ans, la mortinatalité des 6e et 7° enfants atteint un minimum.

Par ailleurs, MURPHY (1940) a pu montrer que la fréquence de l'ensemble des malformations s'accroissait progressivement avec l'âge avancé des mères

D'après MURPHY (1940)
Age de la mèreEchantillon témoinMalformationsRapport des fréquences
10-14100
15-19130430,866
20-245051630,840
25-295161760,890
30-342771111,045
35-39123861,820
40-4428242,241
45-49443,000
1.584607

Mais cette influence de l'âge maternel ne joue que dans certaines lignées. Elle se borne peut-être à favoriser la pénétrance d'un facteur héréditaire plus ou moins latent. L'histoire montre que les familles nombreuses ont été souvent des pépinières d'hommes bien doués ou même illustres. Quelques exemples tirés de notre histoire sont démonstratifs : Malherbe était l'aîné de 9 enfants, Montaigne de 7, Molière de 10, Lagrange de 11 et Napoléon le 2e fils de Charles-Marie Bonaparte. Ces faits viennent à l'appui de l'idée assez répandue que les premiers nés sont souvent les mieux doués. Par contre, Lazare Carnot était le 8° fils d'une famille de 18 enfants dont 7 seulement survécurent, Lamarck le 11e et Chateaubriand le dernier né d'une famille de 10 enfants ; sa mère avait plus de 42 ans à sa naissance.

Eutélégénèse

Certains eugénistes, à la recherche de méthodes susceptibles d'améliorer la valeur humaine, ont proposé l'eutélégénèse, c'est-à -dire la fécondation à l'aide de l'insémination artificielle de femmes choisies parmi les mieux douées par des hommes de même qualité. Mais on peut objecter à cet espoir, du seul point de vue eugénique, que le rendement d'une telle mesure comporterait beaucoup d'inconnues en raison de l'insuffisance de la génétique humaine.

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Limites de l'eugénique négative

L'eugénique négative, qui se propose d'empêcher la reproduction de gènes " défavorables ", peut, éventuellement, utiliser trois modes d'action

1° l'interdiction du mariage ;

2° la stérilisation préventive (volontaire ou d'autorité) ;

3° l'avortement provoqué ;

d'autres possibilités, telles que l'internement des malades mentaux, les conseils de continence dans le mariage et hors du mariage se révélant quasi inapplicables, du moins au niveau d'une population.

En définitive, l'eugéniste ne peut guère proposer au législateur que deux possibilités : la stérilisation volontaire ou par contrainte des sujets porteurs d'une tare héréditaire et l'avortement provoqué dans les grossesses risquant de se terminer par la naissance d'un anormal,

Sans aborder les graves problèmes moraux que soulève un tel plan d'action, nous nous bornerons à étudier ce que sa mise en application rigoureuse serait susceptible d'apporter.

Dans ce qui suit, nous allons supposer - ce qui est purement théorique, d'ailleurs - que tous les sujets atteints de la tare à laquelle l'eugéniste s'attaque seront soumis, sans exception, aux mesures prévues (stérilisation ou avortement).

Les résultats qu'il est possible d'attendre sont évidemment différents selon le mode de transmission de la tare.

1° Maladies récessives autosomiques

Les homozygotes seuls manifestant la tare, la sélection ne pourra porter que contre eux.

Supposons qu'à une génération origine la fréquence du gène indésirable soit de 1/2 : ce qui signifie qu'un individu sur 4 est homozygote, donc taré, donc susceptible d'être soumis aux loi eugéniques. Si tous les homozygotes sont mis dans l'incapacité de se reproduire, il est facile de montrer qu'à la 1re génération la fréquence de la tare sera réduite à un tiers, puis, à la 2° génération, elle sera d'un quart, puis de 1/5e à la 4e, de 1/6 à la 5e, etc.

Si le gène est déjà rare au moment de l'application des mesures eugéniques (et c'est le cas de toutes les tares récessives connues), on voit que l'élimination va se faire très lentement. Pour passer d'une fréquence de 1/100e à une fréquence de 1/200e, donc pour diminuer de moitié la fréquence du gène, il faudrait 100 générations, c'est-à -dire à peu près trois mille ans.

De même, si l'on partait d'une fréquence de 1/1000, il faudrait 1000 générations, soit trente mille an - pour parvenir à diminuer de moitié la fréquence originelle.

Tout ceci en supposant, bien entendu, que tous les tarés ont été mis dans l'incapacité de se reproduire et en ne tenant nullement compte des mutations nouvelles qui se produisent inévitablement à chaque génération.

On voit immédiatement qu'aucune possibilité réelle n'existe. Un plan eugénique demandant de trois mille à trente mille ans pour porter ses fruits n'est évidemment pas à l'échelle des possibilités humaines.

2° Maladies dominantes autosomiques

Dans le cas de maladies déterminées par un gène dominant, la situation de l'eugéniste semble, à première vue, beaucoup plus favorable : si tous les porteurs du gène sont stérilisés, la tare doit disparaître dès la génération suivante. Mais le rôle des mutations nouvelles est, ici, capital. On a pu montrer que 8 sur 10 des achondroplases, par exemple, sont issus d'une mutation nouvellement apparue.

Ceci signifie que, si l'on stérilisait tous les achondroplases, la fréquence des tarés serait, à la génération suivante, réduite aux 8/10e de sa valeur origine, mais se maintiendrait indéfiniment à ce taux au cours des générations suivantes, quelles que soient les mesures de stérilisation mises en oeuvre.

Il est facile de montrer que, pour les maladies récessives liées au sexe, les possibilités eugéniques arrivent vite à la même limite, pour l'hémophilie par exemple ; après 10 générations de stérilisation de tous les tarés (c'est-à -dire pendant trois siècles), la tare s'établirait définitivement à une fréquence égale au tiers de ce qu'elle est actuellement, et aucune mesure ne pourrait plus la faire diminuer.

Enfin, pour les tares dues à plusieurs gènes (dominants ou récessifs), toute possibilité devient illusoire.

Dans le cas particulier de l'arriération mentale, qui fait l'objet de la plupart des législations eugéniques (pays scandinaves, Suisse, certains Etats en U.S.A., etc.), la question est extrêmement controversée, mais les plus ardents partisans de l'eugénique négative n'osent espérer un résultat mesurable avant un nombre respectable d'années, se chiffrant par siècles.

Quant aux prédispositions morbides ou même aux tares héréditaires se manifestant tardivement, aucune possibilité n'a encore été envisagée.

Il ne faudrait pas croire que la faillite, maintenant avérée, des conception d'eugénique négative ait laissé les généticiens désarmés. Bien au contraire des possibilités nouvelles, infiniment plus humaines que ce retour aux Apothètes du Taygète où les Spartiates exposaient leurs enfants malformés, offrent un champ d'action immense à la prophylaxie progénésique.

1 ° Au niveau des populations

Du point de vue législatif, une première mesure s'impose, mesure que les traditions religieuses de nos pays occidentaux ont dès longtemps appliquée : l'interdiction des mariages consanguins.

En effet, cette simple mesure diminuerait d'un quart environ la fréquence de la plupart des tares récessives rares (idiotie phénylpyruvique, idiotie amaurotique, surdi-mutité héréditaire, etc.).

Du point de vue économique et social, une autre mesure est particulière ment souhaitable : la disparition des isolats. On peut montrer, en effet, que l'avenir d'une petite population (par exemple, moins de 1000 individus, qui se reproduisent uniquement entre eux) est génétiquement identique à celui d'un couple de cousins germains ; de très nombreux cas historiques viennent confirmer les données théoriques : une infirmité très répandue dans un village disparaît dès que la construction d'une route ou d'une voie ferrée romps l'isolement forcé et permet une exogamie.

2° Au niveau du couple.

A) Conseils progénésiques avant le mariage

Les progrès de la sémiologie génique permettent, dans de nombreuses affections récessives, de déceler les hétérozygotes (porteurs sains) qui sont susceptibles de transmettre la tare en se mariant entre eux.

Par exemple, un simple examen hématologique permet de déceler les porteurs sains de la thalassémie ou de l'anémie à hématies falciformes. Il est dès lors, possible, lorsqu'un sujet est découvert hétérozygote pour une tare donnée, de lui déconseiller le mariage avec un sujet hétérozygote pour la même tare. On peut espérer que, dans un proche avenir, nous posséderons une technique appropriée pour déceler les hétérozygotes pour une centaine de tares récessives, les plus graves.

Dans ce cas, l'examen progénésique amènerait à déconseiller 0,4 % des mariages projetés et permettrait, à ce faible prix, d'empêcher la réapparition de ces tares.

La recherche de ces moyens de détection des hétérozygotes est donc considérée, à juste titre, à l'heure actuelle, comme le but essentiel des efforts des généticiens.

B) Conseils progénésiques dans le mariage

Tout d'abord, il est évident que l'on devra déconseiller à un couple ayant déjà mis au monde un homozygote récessif d'accroître sa descendance. Mais un conseil beaucoup plus général peut être donné. On sait que l'âge maternel joue un grand rôle dans l'apparition de tares congénitales (non héréditaires, le plus souvent) chez les enfants. C'est ainsi que, si toutes les femmes d'une population avaient leurs enfants avant l'âge de 35 ans, la fréquence du mongolisme serait diminuée d'un tiers ; de même, comme on sait que la longévité des enfants est inversement proportionnelle à l'âge de leur mère à leur naissance, on peut affirmer que ce conseil donné aux futures mères : " ayez vos enfants entre 20 et 35 ans " aurait des conséquences démographiques extrêmement favorables.

Enfin, un espacement raisonnable des naissances entraînerait, lui aussi, une augmentation notable de la valeur moyenne d'une génération.

3° Au niveau de l'individu

Ici, le progénésiste peut encore apporter un précieux conseil à un individu porteur d'une tare.

Tout d'abord, l'affinement de la sémiologie permet déjà , dans quelques cas, de diagnostiquer les " phénocopies ", c'est-à -dire les affections congénitales qui simulent une tare héréditaire ; un sujet phénotypiquement taré mais génotypiquement sain peut alors être complètement rassuré et se marier sans craindre de transmettre la tare dont il est lui-même affecté.

Par ailleurs, dans le cas d'une tare effectivement héréditaire, le progénésiste pourra estimer les risques impliqués de ce fait ; et, sauf lorsqu'il s'agit d'une tare dominante grave (qui entraînera le déconseil formel de toute procréation), l'examen progénésique du futur conjoint permettra probablement, dans de nombreux cas, d'autoriser une union grevée du minimum de risques.

Au total, ce plan d'action progénésique :

1° interdiction des unions consanguines,

2° disparition des isolats endogames,

3° détection des hétérozygotes,

4° mise en pratique des données de la démographie familiale,

5° estimation des risques impliqués par une union projetée,

est assuré d'une efficacité infiniment plus grande et plus immédiate que les mesures d'eugéniques négatives les plus draconiennes.

Enfin, l'un des devoirs les plus impérieux des généticiens est de mettre en garde notre génération contre les éventuels dangers que peuvent faire courir à nos descendants les progrès industriels ou militaires de l'utilisation non contrôlée de l'énergie atomique (Ch. 4140 E, page 3).

L'inévitable détérioration du patrimoine héréditaire qui résulte de la mutation spontanée ne peut être empêchée, mais toute augmentation de ce risque par le fait de l'homme lui-même doit être absolument évitée.

A ces conditions, l'oeuvre de préservation et peut-être d'amélioration de notre espèce, à laquelle se dévouent les progénésistes, pourra sortir du domaine théorique pour entrer dans celui des réalisations patientes, laborieuses et fécondes.