L'énergie ionisante et l'avenir du patrimoine héréditaire humain

Raymond TURPIN et Jérôme LEJEUNE

La Semaine des Hôpitaux Pathologie et Biologie ; Annales de la Recherche Médicale, 32e année, n° 3, avril 1956.


Résumé :

Dans une estimation critique du danger génétique d'une utilisation sur une grande échelle de l'énergie ionisante, les auteurs admettent que la relation linéaire entre la fréquence des mutations induites et la dose d'énergie mise en jeu est applicable à l'homme. La notion d'additivité des doses et d'absence de seuil d'action semble aussi applicable à l'homme, car elle permet seule de rendre compte de l'augmentation de la fréquence des malformations chez les enfants issus de père soumis à un risque ionisant faible mais prolongé.La radiosensibilité des gènes humains est probablement voisine de celle de la souris, estimée à 2 x 10-7. Les auteurs font remarquer que cette estimation est en bon accord avec les données recueillies à Hiroshima et Nagasaki.Ces faits permettent de conclure qu'une dose de 50 roentgens répartis sur les 30 ans qui séparent deux générations serait probablement susceptible de doubler le taux moyen de la mutabilité spontanée. L'incidence de ce doublement de la mutabilité naturelle serait pratiquement négligeable sur la fréquence des tares récessives et sur la stérilité relative pouvant en résulter. Par contre les tares graves dominantes ou liées au sexe verraient leur fréquence doublée en moins d'un siècle.Enfin la possibilité d'augmentation progressive et inéluctable (en raison de l'absence de sélection naturelle dans les populations civilisées) des prédispositions morbides et affections constitutionnelles est évoquée.

Sommaire

L'utilisation de plus en plus fréquente de l'énergie ionisante, tant dans le domaine médical que dans le domaine industriel, pose la question de savoir si cette augmentation de la radioactivité qui nous entoure est capable de retentir sur les qualités héréditaires de notre espèce.

A la suite des premières expériences de Müller en 1927, nous savons que l'énergie ionisante est capable de léser les chromosomes des cellules vivantes et d'y provoquer soit des remaniements structuraux (mutations chromosomiques), soit des remaniements ponctuels (mutations géniques).

Sans nous étendre sur le mécanisme intime de la production des mutations par un rayonnement ionisant, nous nous permettrons simplement de rappeler brièvement les grandes lois expérimentales qui régissent cet effet mutagène.

Tout d'abord, toutes les radiations ionisantes depuis les ultraviolets de 3000 Angströms, jusqu'aux rayons les plus durs, sont génétiquement actives, pourvu qu'elles puissent atteindre directement les cellules reproductrices. Cet effet mutagène a été contrôlé sur de très nombreux organismes, depuis les bactéries et les champignons jusqu'à la drosophile et à la souris.

D'autre part, si l'on ne peut prévoir les " qualités " des mutations induites (leur caractère fortuit les rapproche en cela des mutations dites spontanées il est possible de prévoir leur fréquence qui est directement proportionnelle à la dose de roentgens reçus.

Il ne semble d'ailleurs pas y avoir de seuil à l'action des rayonnements ; et toute dose, si minime soit-elle, conserve toujours un certain pouvoir mutagène.

Enfin, sous certaines réserves, les doses répétées ont des effets indéfiniment additifs. Seule la dose totale importe soit que les irradiations aient été légères et successives, soit au contraire qu'une seule irradiation ait été appliquée en un temps court sous une forte intensité.

Ainsi donc, si nous pouvions extrapoler ces lois directement à l'homme, et si nous connaissions la radiosensibilité de nos gènes, nous pourrions prédire à coup sûr les effets qu'une quantité donnée d'énergie ionisante frappant les gonades durant l'intervalle de 30 ans qui sépare deux générations, serait susceptible de produire sur notre patrimoine génétique.

Il va sans dire que toute expérimentation étant moralement inacceptable et pratiquement irréalisable chez l'homme, la radiosensibilité de nos gènes est assez mal connue. De tous les travaux actuellement publiés, deux seulement à notre connaissance, apportent quelques données utilisables.

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1) Action des petites doses répétées.

Une récente enquête publiée il y a quelques mois par Macht et Lawrence (1) permet de penser que la notion d'additivité des doses est applicable à l'homme

Ces auteurs ont pu en effet montrer que la fréquence des malformations congénitales était plus élevée parmi les enfants dont le père a été exposé à l'action des rayons X, que parmi ceux dont le père n'a pas été soumis à ce risque.

L'enquête a porté sur 5461 enfants de radiologistes (qui sont, par leur profession exposés à des irradiations faibles mais répétées) et sur 4484 enfants de spécialistes non-radiologistes (n'ayant jamais manipulé d'appareils émettant un rayonnement ionisant).

Le pourcentage de malformations congénitales chez les enfants, s'élève à 5,99 quand le père a été exposé aux radiations, contre 4,84 lorsque le père n'a pas été exposé.

Cette différence de un pour cent, qui peut sembler faible, au premier abord, est statistiquement très significative, et révèle que de faibles doses, espacées sur de nombreuses années, ont une action nocive sur la descendance.

Pratiquement, on peut dire que parmi les malformations observées chez les enfants de radiologistes, une sur six est due à une mutation nouvelle induite par les rayons X. Encore faut-il remarquer qu'une telle enquête ne peut déceler que les mutations dominantes, seules visibles dés la première génération. Le dommage génétique global, qui comprend les mutations récessives aussi bien que les dominantes, doit être beaucoup plus grave.

En bref, si le phénomène d'additivité des effets n'avait pas joué, il faudrait supposer une sensibilité exceptionnelle des gènes humains pour expliquer une telle action.

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2) Radio-sensibilité des gènes humains.

Les seuls documents permettant une première estimation du taux de mutations induites par un roentgen chez l'homme, sont consignés dans le rapport de l'Atomic Bomb Casualty d'Hiroshima, publié par Neel et ses collaborateurs (2).

Ces auteurs ont noté dans la descendance des femmes qui ont survécu aux bombardements atomiques, une déviation significative du rapport des sexes, caractérisée par un déficit de garçons. Cet effet peut s'expliquer par la production des gènes létaux liés au sexe.

On sait en effet que les filles reçoivent un chromosome X de leur père ; par contre, les garçons ne possèdent qu'un seul chromosome X venu de la mère, le père ne leur transmettant que le chromosome Y.

Dans ces conditions, un gène létal récessif porté par l'un des X de la mère irradiée sera compensé par l'allèle normal fourni par le chromosome X du père, si le zygote formé est une fille. Par contre si ce gène n'est pas compensé par un allèle normal (cas des garçons qui ne reçoivent qu'un X venu de la mère) son effet létal sera manifeste, le zygote ne pourra évoluer, et, statistiquement, on comptera à la naissance plus de filles que de garçons.

A Nagasaki par exemple, des femmes ayant subi une irradiation de l'ordre de 300 roentgens ont eu au total 1445 enfants dont 699 garçons et 746 filles. Le sex ratio qui est normalement de 0,519 dans cette ville est ici de 0,48 seulement. La différence est significative.

Si aucun phénomène n'était venu troubler le rapport des sexes, pour les 746 filles recensées on aurait dû trouver 805 garçons, soit 106 de plus que l'on en a observé.

Au total, on peut estimer que sur 805 ovules qui furent fécondés par un spermatozoïde porteur d'un Y, 106 contenaient un chromosome X porteur d'une mutation récessive létale induite par l'irradiation de la mère.

Autrement dit, 300 roentgens produiraient une mutation récessive létale pour 8 chromosomes X.

Comme nous possédons quelques 44000 gènes répartis sur nos 48 chromosomes, le chromosome X ne peut guère en compter plus de mille. On peut donc, d'après ces chiffres, estimer que pour, un locus unique, un roentgen provoque :

1/8 x 1/300 x 1/1000

Soit environ, 4. X 10-7 mutations par locus. Un calcul identique sur les chiffres observés à Hiroshima conduit à une estimation de 1,2 x 10-7.

Au total, sur les deux villes, l'estimation moyenne est de l'ordre de 2 x 10-7.

Il ne nous échappe pas que les calculs que nous présentons ici reposent sur des bases statistiques bien fragiles et qu'il est impossible de leur accorder une valeur expérimentale.

Cependant, ce sont à l'heure actuelle les seules données se rapportant à notre espèce et il nous a semblé d'autant plus intéressant de faire ces estimations, qu'elles concordent assez bien avec les expériences faites par Russel (3) chez la souris. Cet auteur trouve en effet que pour un gène individuel un roentgen produit en moyenne 2 x 10-7 mutations.

Certes, il semblait tout à fait justifié d'admettre pour l'homme une radiosensibilité voisine de celle de la souris qui est un mammifère comme nous, mais, il n'est pas indifférent de constater que les quelques données directes en notre possession ne sont pas en contradiction avec cette manière de voir.

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3) L'avenir de notre patrimoine.

La radio-sensibilité de nos gènes étant connue, du moins quant à son ordre de grandeur probable, il reste à déterminer la dose de rayonnement ionisant qui frappera les gonades humaines au cours des 30 ans qui séparent deux générations.

Si l'on admet le chiffre précédent de 2 x 10-7, on voit que 50 roentgens répartis sur trente années seraient capables de doubler le taux de la mutation spontanée.

En effet, pour les différentes maladies héréditaires qui ont fait l'objet de statistiques précises : l'hémophilie, l'achondroplasie, 1e rétinoblastome, la sclérose tubéreuse de Bourneville, l'aniridie, etc... la mutabilité spontanée est de l'ordre de 10-5 par génération.

A ce propos nous remarquerons que la radio-activité naturelle qui s'élève selon les régions à 3 à 5 roentgens/30 ans ne peut expliquer que 10 p. 100 environ de ces mutations provoquées.

La dose de 50 roentgens/30 ans, que le Professeur Ph. L'Héritier (4) considérait récemment devoir représenter dans un proche avenir l'irradiation moyenne des populations civilisées pourra provenir essentiellement de sources médicales ou industrielles.

A l'heure actuelle des hommes, et des femmes en âge de procréer reçoivent couramment, dans des buts diagnostiques ou thérapeutiques, des doses de cet ordre, ou même parfois de dix à vingt fois plus fortes. En dehors des traitements radiothérapiques, le simple examen radiologique des organes pelviens, peut s'il est suffisamment répété être lui aussi une source importante de radiations. C'est ainsi qu'une luxation congénitale de la hanche ou une fracture compliquée du bassin qui nécessitent des radiographies en série, parfois durant de longues années, entraînent une irradiation des gonades qui peut varier de 10 à 80 roentgens et même plus.

Les radiations provenant de sources industrielles seront elles aussi importantes mais leur estimation ressort du domaine des spécialistes. De plus, leur quantité sera fonction du nombre des réacteurs employés d'une part, mais surtout des doses considérées comme " tolérables ". Quoi qu'il en soit, si le développement des techniques faisant appel à l'énergie ionisante se poursuit au rythme actuel, la dose de 50 roentgens proposée par le Professeur L'Héritier ne semble nullement surestimée et l'on peut donc penser que, si l'on ne prend des mesures préventives, le taux de mutation de notre espèce sera doublé dans un proche avenir du fait des radiations.

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Effets prévisibles au niveau ces populations.

Nous savons que les mutations, induites ou spontanées, sont le plus souvent récessives, c'est-à -dire ne se manifestent que chez les sujets homozygotes possédant le gène muté en double exemplaire, c'est-à -dire l'ayant reçu de l'un et de l'autre de leurs parents.

La grande majorité des mutations récessives sont létales, empêchant tout développement de l'oeuf à l'état homozygote. Tant que ces mutations n'altèrent pas la santé des porteurs hétérozygotes (porteurs d'une seule dose) elles ne peuvent jouer un grand rôle dans nos populations.

De fait, deux parents hétérozygotes pour un même gène récessif létal ont une chance sur quatre de procréer un foetus inviable, et leur fertilité se trouve ainsi réduite au 3/4 de la normale.

Or la fertilité potentielle de l'homme (telle qu'elle peut être évaluée par l'observation de populations non-malthusiennes et jouissant d'une bonne hygiène) est de l'ordre de 12 enfants. Même réduite au 3/4 pour tous les couples d'une population (et aux taux envisagés il faudrait de très nombreux siècles pour y parvenir) la fertilité potentielle serait encore de 9 enfants, c'est-à -dire très supérieure à la dimension moyenne des familles modernes qui comptent 2 à 3 enfants. De même, la fréquence des mutations récessives provoquant une tare gave (albinisme ou oligophrénie phénylpyruvique par exemple) ne s'accroîtra qu'insensiblement. On peut montrer que pour que le nombre des malades fut doublé il faudrait probablement quelques millénaires.

La situation est très différente dans le cas des mutations dominantes qui se manifestent dés lors que le sujet a reçu le gène muté, même si l'autre parent lui transmet un gène normal.

On sait par exemple que 8 sur 10 des cas de nanisme achondroplasique sont dus à une mutation nouvellement apparue. Si le taux des mutations venait à être doublé du fait des radiations, le nombre des achondroplases serait multiplié par 1,8 soit presque doublé dès la première génération. Pratiquement, le nombre des malades porteurs d'affections héréditaires graves, dominantes ou liées au sexe, serait doublé en 2 ou 3 générations, c'est-à -dire en moins d'un siècle.

Statistiquement parlant, cet accroissement du nom-bre des tarés pourrait être décelé dans un grand pays dès la première génération, à condition de dis-poser d'enquêtes suffisamment étendues.

Du point de vue de la Santé Publique, cet accroissement des tares dominantes ou lies au sexe ne peut être considéré comme réellement catastrophique.

En fait, le nombre absolu de ces sujets est relativement faible, et fût-il doublé, il n'influencerait pas notablement la morbidité moyenne de la population.

Pourtant, il est possible que la transmission selon le mode dominant ne soit pas l'apanage des seules tares très graves et très rares. C'est ainsi que de nombreuses prédispositions morbides et affections constitutionnelles dont nous sommes tous plus ou moins affligés, sont probablement elles aussi sous la dépendance de mutations dominantes. Cette supposition est basée sur l'observation des mutations dites nuisibles de la drosophile qui semblent présenter de grandes analogies avec notre classique pathologie constitutionnelle.

Si l'en était ainsi, la Santé Publique se ressentirait gravement de la multiplication par deux du taux de mutations, et nous assisterions à une détérioration progressive de notre patrimoine. En effet, les progrès de la thérapeutique travaillant à contre-sélection, le processus régulateur de la fréquence des gènes défavorables peut être considéré comme pratiquement aboli chez l'homme. Il en résulte que toutes les détériorations s'accumuleront presque indéfiniment, même si l'augmentation du taux de mutation reste faible.

En définitive, quoique l'hypothèse de mutations favorables ne puisse être formellement écartée, les faits actuellement connus permettent de penser que si le taux de mutation de nos gènes venait à être doublé du fait des radiations, l'avenir de notre patrimoine héréditaire serait gravement menacé et que cette détérioration pourrait probablement être décelée dés la première génération par des enquêtes démographiques appropriées.

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En conclusion.

Nous devons tout d'abord reconnaître que notre ignorance est encore très grande, et que ce retard de 1a génétique humaine par rapport à l'extraordinaire développement de la physique moderne explique peut-être l'anxiété que ces techniques nouvelles font naître.

Il semble cependant possible de combler dans un proche avenir les plus graves lacunes de nos connaissances présentes.

Tout d'abord, certains artifices de laboratoire de permettre de mesurer directement la radiosensibilité des gènes humains. Cette possibilité expérimentale est liée au développement de techniques particulières qui ne sont pas encore définitivement au point.

Par ailleurs, l'estimation directe de l'effet nocif des radiations pourrait dés maintenant être tentée à l'aide d'enquêtes sur la descendance de sujets irradiés.

D'autre part, et ceci relève du domaine des physiciens, une mesure précise du risque ionisant actuel, qu'il relève de la radioactivité ambiante naturelle, aussi bien que de la radioactivité propre du corps humain et une estimation de sort prochain accroissement se révèlent indispensables.

C'est seulement l'acquisition ale ces données qui permettra de prendre véritablement conscience de la menace que l'énergie ionisante fait peser sur notre patrimoine. La mise en route de ces recherches est extrêmement urgente car seules elles nous donneront la solution du plus grave problème qui se soit jamais posé aux hommes : dans quelle mesure risquons-nous par l'utilisation trop hâtive d'une énergie nouvelle de bouleverser les qualités héréditaires de notre propre espèce ?


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Bibliographie

(1) S. H. MACHT et P. S. LAWRENCE, 1955. - National survey of congenital malformations resulting from exposure to Roentgen radiation. The American journal Roentgenology and Radiumtherapy, 73, 442-446.

(2) J. V. NEEL, W. J. SCHULL, et onze collaborateurs, 1953. - The effect of Exposure to the Atomic Bombs on Pregnancy termination in Hiroshima and Nagasaki. Science, 118, 537-541.

(3) RUSSEL, 1952. - X-ray induced mutation in Mite. Cold pring Harbor Symposium an Biol., 16, 327.

(4) Professeur Ph. L'HÉRITIER. 1955. - Les dangers pour les populations humaines de l'utilisation industrielle et médicale des radiations. In La Progenèse, 1 vol. C. I. E. édit: 1955.