Les conséquences génétiques possibles de l'emploi des radio isotopes

Jérôme LEJEUNE

Thérapie 1957, XII, 807-812.


Résumé :

L'énergie ionisante produit des mutations, chez l'Homme et la grande majorité d'entre elles sont défavorables. Il n'existe pas de seuil d'action et toute augmentation de la radioactivité ambiante comporte un risque directement proportionnel à la dose. Il faudrait probablement une trentaine de roentgens sur les gonades pour doubler la fréquence actuelle des mutations. La pratique radiologique délivre déjà aux gonades humaines une dose (de 1 à 3 r environ) voisine de celle relevant de la radioactivité naturelle et des rayons cosmiques.Les radio-isotopes déterminent une irradiation beaucoup moins forte, mais le thérapeute doit se souvenir que non seulement l'avenir du malade, mais celui de son éventuelle descendance sont en jeu.

Sommaire

La stabilité des caractères héréditaires au cours des générations successives est la caractéristique essentielle de la transmission de la vie.

Il arrive cependant qu'un caractère nouveau apparaisse brusquement dans une population jusque-là homogène et se transmette ensuite indéfiniment comme tel. Cette variation subite appelée mutation est extrêmement rare dans les conditions habituelles et paraît absolument fortuite.

Toutefois MULLER découvrit en 1927 que la fréquence de cet événement peut être augmentée dans ces proportions considérables par l'application de Rayons X sur les cellules reproductrices.

Depuis celle date on a pu montrer que tous les rayonnements électromagnétiques (R.X., R. ?etc.) et particulaires (cosmiques, a, ß, neutrons, etc.) capables d'ioniser fortement le milieu qu'ils traversent sont producteurs de mutations.

Ce phénomène s'étend à toutes les formes vivantes, depuis les bactéries et les virus jusqu'aux mammifères en passant par les végétaux et les insectes et semble se réduire, en dernière analyse, à une modification physico-chimique du gène.

L'échelle moléculaire à laquelle se produit ce phénomène explique deux faits essentiels :

1) le caractère nouveau résultant d'une mutation spontanée ou provoquée ne peut être prévu à l'avance ;

2) il n'y a pas de seuil à l'action génétique des radiations.

Sur ce dernier point, il faut citer les expériences de MARKOVITCH [1] qui a pu calculer qu'un seul photon X, c'est-à -dire un seul quantum d'énergie est encore capable de provoquer une transformation héréditaire dans une bactérie lysogène.

La seule relation existant entre les mutations et la quantité d'énergie qui les provoque est d'ordre quantitatif : la fréquence des mutations est directement proportionnelle à la dose reçue par les cellules. Ceci veut dire qu'une dose de 200 r par exemple produit deux fois plus de mutations qu'une dose de 100 r : cette relation linéaire est à l'heure actuelle expérimentalement vérifiée pour des doses allant de 25 à 600 r.

Enfin, les effets de petites doses successives sont additifs, ce qui permet d'affirmer qu'une irradiation chronique de 0,03 r par jour pendant 30 ans (quoique parfaitement tolérée par l'individus est génétiquement aussi active qu'une irradiation massive de 330 roentgens.

Pour évaluer les dangers résultant d'une irradiation des gonades le moyen le plus simple et le plus représentatif est d'étudier un doublement éventuel du taux des mutations.

La première question à résoudre est alors de savoir quelle dose d'énergie est capable de provoquer autant de mutations supplémentaires qu'il s'en produit spontanément.

Une réponse a minima est aisée à fournir. Nous savons en effet qu'en raison de la radioactivité naturelle et des rayons cosmiques, nos organes reproducteurs sont, inévitablement soumis à une dose d'énergie ionisante de l'ordre, de 3 à 5 r accumulés au cours des 30 ans qui séparent deux générations. En admettant, ce qui est probablement faux, que toutes les mutations dites spontanées soient dues à cette radioactivité ambiante, il faudrait ajouter au moins une dose supplémentaire de 3 à 5 r pour doubler le taux des mutations.

Il ressort des expériences pratiquées sur la Souris (RUSSEL, 1952-1956 [2]), que chez cet animal la dose de doublement est beaucoup plus élevée, de l'ordre de 45 à 50 r.

La Souris étant un mammifère comme nous, il est tentant mais incertain d'appliquer directement ce chiffre à notre espèce. Cette extrapolation de la Souris à l'Homme est cependant acceptable, semble-t-il, car il est possible de comparer la dose doublante chez la Souris avec une valeur analogue calculée chez l'homme même.

En examinant les enfants des femmes ayant survécu aux. bombardements atomiques d'Hiroshima et de Nagasaki, NEEL, SCHULL et coll. (1953) et (1956) [3] ont constaté que La fréquence des naissances mâles diminuait en fonction de l'irradiation de la mère.

Ce même phénomène a été, retrouvé par nous à Paris. (TURPIN, LEJEUNE et RÉTHORE, 1956) [4] dans la descendance de femmes traitées par radiothérapie pelvienne.

En termes mathématiques ces deux séries d'observations indépendantes mais convergentes peuvent se résumer en disant que chaque fois qu'un r frappe les ovaires, la fréquence des garçons qui est " normalement " de 0,515 environ, se trouve abaissée de -0, 00006 (ou peut-être un peu plus).

Il se trouve que le seul vieillissement maternel, en dehors de toute irradiation, produit un phénomène identique, se chiffrant par une diminution de 0, 000336 pour un vieillissement de 5 ans (LEJEUNE et TURPIN, 1957) [5].

Supposons (et il existe des raisons expérimentales de le supposer que ces phénomènes résultent l'un et l'autre de l'accumulation de mutations récessives léthales sur le chromosome sexuel ; par une simple règle de trois (LEJEUNE et TURPIN, 1957) [6] nous estimons alors que peur produire avec les rayons X un déficit de garçons égal à celui produit par un vieillissement de 30 ans (âge moyen des mères) il faudrait exposer les ovaires à une dose de 30 r environ.

En bref nous pouvons dire que l'ordre de grandeur de la dose capable de doubler la fréquence des mutations dans notre espèce est connu et que le chiffre réel est sûrement supérieur à 3 r, probablement assez voisin de 30 r et presque certainement inférieur à une centaine.

A ce propos, il n'est peut-être pas inutile de rappeler les calculs cités par PENROSE, 1956 [7] qui permettent à COURT BROWN et DOLL d'estimer à 30 r sur la moelle la quantité d'énergie ionisante capable de doubler la fréquence des leucémies.

Envisageons maintenant les répercussions d'un éventuel doublement de la fréquence des mutations sur la santé de nos descendants.

Schématiquement le nombre des tares génétiques actuellement présentes dans une population est le résultat d'un équilibre entre le nombre de mutations nouvelles apparaissant à chaque génération et la rapidité de leur disparition en raison du faible taux de reproduction des individus tarés.

Il est d'ailleurs possible que cet équilibre tende déjà à se déplacer du fait des progrès de la médecine qui, par des thérapeutiques de plus en plus efficaces, autorise la survie et même la reproduction de malades pourtant très handicapés. Le cas du diabète illustre bien ce propos.

On conçoit, dès lors, que toute augmentation de la fréquence des mutations aura pour corollaire une augmentation identique de la fréquence des malades.

C'est ainsi que si l'irradiation chronique venait ajouter une quantité égale de mutations nouvelles à l'inévitable fardeau des mutations spontanées on verrait doubler la fréquence des maladies dominantes ou liées au sexe en une ou deux générations selon le désavantage sélectif de la tare.

En termes concrets, une dose gonade de 30 r répartie sur 30 ans donnerait (entre autres) en une soixantaine d'années environ deux fois plus de nains achondroplases, d'aveugles par rétino-blastome ou an iniridie, d'idiots par sclérose tubéreuse, d'infirmes par myopathie de Duchéne ou par amytrophie de Charcot Marie, et d'hémophiles, que nous n'en comptons actuellement dans notre pays.

Les tares récessives n'apparaissant que lorsque le père et la mère transmettent le même gène défavorable à l'enfant, verraient-elles aussi leur fréquence double, mais beaucoup plus lentement. On peut calculer qu'il faudrait une dizaine on une centaine de générations pour atteindre ce nouvel équilibre. Cette prévision à une échéance de l'ordre de mille ans dépasse évidemment de beaucoup la portée des pronostics médicaux habituels.

La stérilisation progressive de l'espèce est, par contre, extrêmement peu probable (du moins aux doses envisagées), ainsi que nous l'avons montré précédemment (TURPIN et LEJEUNE, 1955) [9].

Enfin, une éventuelle accoutumance aux radiations a été récemment écartée par les expériences, de K. G. LÜNING et Sten JONSSON, 1956 [8].

Pour résumer brièvement les données essentielles que nous veinons de passer en revue, nous pouvons conclure que du point de vue génétique toute dose d'énergie ionisante venant s'ajouter à l'irradiation naturelle doit être considérée comme nuisible et par conséquent évitée, autant qu'il est possible.

Parmi les sources artificielles d'énergie ionisante oui peut séparer les usage militaires (bombes et retombées radioactives), les usages industriels (énergie atonique, substances luminescentes, etc...) et les usages médicaux qui seuls mous intéressent ici.

La radiologie médicale a pris un tel développement dans les pays civilisés que la dose/gonade délivrée au cours des seuls examens de diagnostic (toute radiothérapie mise à part) s'élèverait à un ou 3 roentgens/30 ans par habitant, selon les pays. C'est-à -dire que l'activité normale de la médecine aurait déjà doublé la quantité de radiation frappant nos gonades dans l'intervalle qui sépare deux générations.

Le péril génétique impliqué par l'usage des radio-isotopes est incomparablement plus faible.

Lorsqu'il s'agit de traitements par l'iode 131 ou le 22P les malades ont en général dépassé l'âge de la procréation, et c'est seulement au cours des examens de dépistage de troubles thyroïdiens à l'iode 131 qu'un risque peut être couru, puisqu'alors les sujets peuvent être très jeunes.

Toutefois, les doses/gonades résultant de tels examens sont en fais extrêmement faibles, de l'ordre d'un millième de roentgen.

Du strict point de vue génétique l'usage actuel des radio-isotopes petit donc être considéré comme actuellement sans danger.

Il n'en est probablement pas de même pour les mutations somatiques (cancers, leucémies, anémies, etc...), mais il s'agit là d'un problème déjà envisagé par le Dr TUBIANA et sur lequel je ne voudrais pas revenir.

Bien que le risque reste faible, le thérapeute moderne doit en être averti et se souvenir que si les techniques mettant en jeu l'énergie ionisante augmentent considérablement son pouvoir, elles agravent aussi ses responsabilités.

Le " primum non nocere " ne s'applique plus alors au seul malade, mais doit s'étendre à l'ensemble de sa descendance à venir.

Haut

Resumen

La energia ionizante produce mutaciones en el hombre y la mayor parte de ellas son desfavorables. No existe principio de acción y todo aumento de la radioactividad ambiente lleva en sí un riesgo directamente proporcional a la dosis. Serían necesarias, probablemente unas treinta roentgens sobre las gonadas para doblar la frecuencia actual de las mutaciones.

La práctica radiologica entrega ya a las gonadas humanas una dosis (de aproximadamente 1 a 3 r) immediala a la que depende de la radioactividad natural y de los rayon cósmicas.

Los radio-isotopes determinando una irradiación mucho menos fuerte, pero el terapeutico debe acordarse de que en ello está en juego no sólo el porvenir del enfermo sino también el de su eventual descendencia.


Haut

Bibliographie

(1) MARKOVITCH. - Quantitative biological test sensitive to low doses of ionizing Radiations. Nature, 1954, 174, 796.

(2) RUSSEL. - Comparison of X-Ray induced mutation rates in Drosophila and mice. Amer. Nautural, 1956, XC, 850, 69-80.

(3) NEEL et SCHULL. - The effect of exposure to the atomic bomb on pregnancy termination in Hiroshima and Nagasaki. Science, 1953, 118, 537-541.

NEEL et SCHULL. - The effect of exposure to the atomic bomb on pregnancy termination in Hiroshima and Nagasaki. PubL. Ac. Scienc., 1956, U.S.A., Public. 461.

(4) TURPIN, LEJEUNE et RETHORE. - Etude de la descendance de sujets traités par radiothérapie pelvienne. 1er Congrès de génétique humaine. Copenhague, 1956. Acta Genetica et Statistica Medica.

(5) LEJEUNE et TURPIN. - Influence de l'âge des parents sur la masculinité des naissances vivantes. C. R. Académie des Sciences, avril 1957, 244, 1833.

(6) LEJEUNE et TURPIN - Mutation radio-induites chez l'Homme et dose de doublement. Sur la validité d'une estimation directe. C. R. Académie des Sciences, 6 mai 1957.

(7) PENROSE (L. S.). - Mutation in Man. 1er Congrès International de Génétique Humaine, Copenhague, 1956. Act. Genet. Statist. Med., 1956.

(8) LUNING (K. G.) et sten JONSSON. - Does there exist mutational adaptation to chronic irradiation. Comité scientifique des Nations Unies. Document : A/AC 82/G/R69.

(9) TURPIN et LEJEUNE. - Influence possible sur la stabilité du patrimoine héréditaire humain de l'utilisation industrielle de l'énergie ionisante. Bull. Acad. Nat. médecine, 1955, p. 104.