Origine des maladies héréditaires

R. TURPIN1 et J. LEJEUNE2

Encyclopédie médico-chirurgicale 11, 1958

• La notion de mutation


• Les mutations naturelles
• Mutation dominante
• Mutations récessives
• Mutations liées au sexe


• Les mutations provoquées
• Les agents mutagènes


• Le danger pour l'homme des mutations provoquées
• Les sources d'irradiations artificielles
• La notion de dose de doublement
• Retentissement démographique d'un doublement éven-tuel du taux des mutations


• Mutations somatiques et cancer

Les caractères héréditaires sont doués d'une continuité dans le temps extrêmement remarquable, et c'est cette stabilité des gènes qui permet la persistance des espèces et des races au cours des générations.

Cependant, il peut apparaître brusquement, dans une lignée homogène, un individu porteur d'un caractère nouveau, d'emblée transmissible qui s'inscrit ensuite définitivement dans le patrimoine de sa descendance.

Un exemple frappant (la plupart des mutations que nous envi-sagerons tout à l'heure sont beaucoup moins spectaculaires) est celui de la famille Lambert (fig. 1).

Fig. 1. - La famille LAMBERT : icthyosis hystrix gravior. En 1716, la femme d'un cultivateur du Suffolk, nommé LAMBERT, mit au monde un fils atteint d'une maladie cutanée consistant en excroissances cornées recouvrant toute la peau, excepté la tête, la face, la paume des mains et la plante des pieds. Ces formations ressemblaient très vaguement à des pointes de porc-épic et commencèrent à se manifester vers la 7e semaine de la vie. Cet enfant, Edward LAMBERT, fut présenté à la Royal Society de Londres en 1731 et revu en 1755. Son fils et ses ascendants, qui pré-sentaient tous la même affection, furent ensuite présentés devant diverses académies scientifiques euro-péennes et gagnèrent leur vie en s'exhibant dans les foires comme " hommes porcs-épics ". L'arbre généalogique ci-dessus, dressé par PENROSE et STERN (L. S. PENROSE et CURT STERN. - Reconsideration of the Lambert pedigree (Ichtyosis hystrix gravior). Ann. Hum. Genet., 1958, 22, 258-283), doit être considéré comme beaucoup plus exact que celui proposé en 1933 par COCKAYNE.

Sans interpréter le mode de transmission exact de cette affection, nous pouvons tirer quelques enseignements de cette histoire fami-liale extraordinaire.

Tout d'abord, le caractère nouveau apparaît brusquement sans aucune raison apparente.

Il est d'emblée héritable comme tel.

Enfin, sa propagation dans l'espèce n'est réglée que par les aléas de la reproduction. Dans le cas étudié, le premier succès de curiosité passé, les individus porcs-épics ne pouvaient guère soutenir la " concurrence matrimoniale " des sujets normaux. C'est pourquoi chacun d'eux n'eut qu'une descendance très restreinte et le dernier ne se maria point. Il est juste de remarquer que ces sujets jouissaient d'une excellente santé et que le nombre de leurs descendants ne fut réduit que par une sélection qu'on pourrait appeler phénotypique.

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La notion de mutation

Ainsi qu'il ressort de l'exemple précédent et de toutes les don-nées expérimentales, on peut définir la mutation comme un chan-gement brusque, d'emblée transmissible et définitivement stable.

La théorie chromosomique de l'hérédité (Voir fasc. 4140 AB, p. 5) permet de penser que ce changement apparent est dû à une modification d'une certaine portion d'un chromosome, portion qui contient le ou les gènes déterminant ce caractère.

On peut diviser les mutations en trois grands groupes, selon qu'elles intéressent une fraction plus ou moins importante du ma-tériel héréditaire, mais, dans ce qui va suivre, nous n'envisagerons que les mutations dites ponctuelles, c'est-à -dire n'intéressant qu'un segment chromosomique extrêmement restreint, invisible à l'exa-men microscopique.

Caractères des mutations géniques

De l'immense accu-mulation de faits observés chez tous les organismes vivants, trois considérations générales peuvent être retenues.

a) Fortuite. - Les mutations sont fortuites par nature, c'est-à -dire que le changement génétique n'est pas dirigé par un aspect particulier du milieu ou de la physiologie de l'organisme dans lequel elles se produisent. Autrement dit, les mutations ne sont pas adaptatives, mais sont des modifications imprévisibles. Les effets d'adaptation apparente ne sont que le résultat de la sélection des mutations compatibles avec la survie dans un milieu donné.

b) Stabilité. - Après son apparition, une mutation est défini-tivement stable et constitue un nouveau gène, au même titre que le gène précédent dont elle est issue par modification. Il n'existe aucune possibilité de réparer une mutation, si ce n'est par un nouveau processus mutationnel (mutation reverse).

c) Fréquence. - Les mutations sont des phénomènes très rares, ce qui correspond à la stabilité des caractères héréditaires, mais la fréquence de leur apparition est un caractère mesurable. Certains gènes mutent plus souvent que d'autres, mais, pour un gène donné et dans des conditions expérimentales précises, les mutations se reproduisent à une fréquence constante.

d) Valeur sélective. - Ainsi qu'il a été dit, les mutations sont des modifications fortuites de l'activité biochimique des gènes. Comme les gènes très répandus dans les populations humaines ont été sélectionnés au cours des millénaires, il est très peu probable qu'un changement non dirigé se trouve être d'emblée bénéfique pour l'individu. Ceci explique que l'immense majorité des muta-tions observées soient défavorables et très souvent incompatibles avec la vie. Ceci ne veut pas dire qu'il ne puisse exister de muta-tions favorables, d'ailleurs très difficiles à mettre en évidence sur des organismes tel que l'homme, mais, plus généralement, que le résultat global de ces changements du patrimoine héréditaire a des conséquences immédiates défavorables.

Depuis les découvertes de MULLER, en 1927, sur la production expérimentale des mutations, on peut opposer schématiquement, d'après leur agent causal, d'une part les mutations naturelles ou spontanées, d'autre part les mutations provoquées.

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Les mutations naturelles

Par mutations naturelles ou spontanées on entend les mutations se produisant inévitablement dans le cours naturel de la vie et déterminées par des facteurs en dehors du contrôle de l'observateur.

Les causes des mutations naturelles peuvent être groupées en trois catégories :

1) la radioactivité ambiante et le rayonnement cosmique (qui correspond grossièrement à 3 rœntgens environ accumulés au cours des trente ans qui correspondent au cycle de reproduction de l'espèce humaine) ; l'importance de ce facteur sera discutée aux paragraphes suivants (Voir Mutations provoquées) ;

2) l'agitation thermique des molécules, très probablement ca-pable de produire des bouleversements imprévisibles de la molé-cule génique;

3) les processus chimiques intracellulaires, probablement sus-ceptibles de donner lieu à l'apparition de substances mutagènes (Voir Mutations provoquées).

Selon que la mutation est dominante ou récessive, autosomique ou liée au sexe, sa détection est plus ou moins délicate, ce qui conduit à des méthodes d'estimation spéciales pour chacun de ces cas.

Il est bon de rappeler que la fréquence des mutations est tou-jours comptée par gène et par génération, c'est-à -dire que la fré-quence ou le taux de mutation d'un gène donné est mesuré par le rapport :

m = nombre de gènes nouveaux apparus dans une génération / nombre total de gènes (nouveaux + normaux) transmis à cette génération.

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Mutation dominante

Dans ce cas, le plus facile, tout indi-vidu atteint et né de parents indemnes est le résultat d'une muta-tion nouvelle, c'est-à -dire que pour mesurer la fréquence de cette mutation il suffit de compter, parmi un grand nombre d'enfants, le nombre de sujets atteints nés de parents indemnes d'où on tirera :

2m = tarés nés de parents indemnes / (population étudiée - individus nés de parents tarés).

On écrit ici 2m car les tarés ne portent qu'un seul gène muté (et un allèle normal), alors que chacun des individus recensés porte deux gènes normaux.

C'est ainsi que MÖRCH (1941) a relevé 10 achondroplases sur 94.075 naissances enregistrées dans un hôpital de Copenhague. De ces 10 achondroplases, 2 étaient issus d'un parent atteint de la même affection et les 8 autres avaient des parents normaux. Ces 8 cas provenaient donc d'une mutation nouvelle, et la fréquence m pouvait s'écrire :

2m = 8/94073 ou m = 4,2 x 10-5.

Ce calcul, le plus aisé et le plus fidèle de tous ceux qui seront envisagés ici, peut cependant être sujet à deux sortes d'erreur :

a) la pénétrance de la tare peut être incomplète, c'est-à -dire que certains parents hétérozygotes transmettent la tare alors qu'ils sont apparemment indemnes; une étude soigneuse des arbres généalogiques permet, le plus souvent, de tenir compte de ce facteur (Voir Etude statistique des pédigrés, fasc. 4140 C10, p. 11);

b) certaines embryopathies, non héréditaires, peuvent simuler le caractère héréditaire et réaliser des " phénocopies "; cette dernière éventualité ne peut guère être définitivement écartée, mais semble assez rare lorsqu'il s'agit d'un syndrome bien identifié.

Une seconde méthode d'estimation, indirecte celle-ci peut être tentée à partir des données précédentes. Supposons que la fréquence de l'achondroplasie ne varie pas depuis quelques siècle dans la population étudiée. Comme on sait que les achondroplastes ont une fertilité très réduite par rapport à celle des individus normaux, nous devons supposer que des mutations du gène normal vers le gène de l'achondroplasie viennent compenser la diminution de fréquence de ce gène du fait de son faible taux de reproduction. C'est ainsi que si f = le taux de reproduction du gène muté par rapport au taux de reproduction du gène normal, on peut écrire : m = (1 - f) q où (1 - f) représente le "désavantage sélectif" et q la fréquence du gène dans la population, soit :

2q = nombre de tarés / nombre total d'individus [2]

le facteur 2 résultant du fait que le gène muté est présent à un seul exemplaire, alors que tous les individus sont diploïdes. Dans le cas déjà cité de MÖRCH, cet auteur a calculé que f = 0,2. D'où :

m = (1 - 0,2) x 10/95.075 x 1/2 = 4,2 x 10-5.

La concordance de ces deux estimations différentes montre que la méthode indirecte est relativement exacte, mais nous envisage-rons plus précisément ce fait en étudiant les mutations récessives.

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Mutations récessives

Un gène récessif issu d'une mutation nouvelle se transmet, en général, à l'état hétérozygote; et ce n'est que par rencontre fortuite d'un allèle identique qu'il peut provo-quer l'apparition de la tare. C'est donc seulement d'une union d'hétérozygotes apparemment sains que naîtront les tarés ou, par-fois, de l'union d'un hétérozygote et d'un homozygote.

Malgré cette difficulté, l'hypothèse de la stabilité de la fré-quence de la tare au cours des siècles peut nous permettre d'estimer la fréquence des mutations. A l'extrême, si les tarés ne se reproduisent jamais, chaque mort individuelle entraîne la disparition de 2 gènes mutés. Il faut donc que 2 gènes identiques apparaissent par mutation à la même génération pour que la fréquence reste stable. Plus généralement, si les tarés ont un taux de reproduction de f (par rapport au taux de reproduction des individus normaux) on peut écrire (3) : m = (1 - f) q2 où q2 est la fréquence de la tare, soit :

q2 =nombre de tarés / nombre total d'individus [3]

II est bon, cependant, de souligner que même si l'hypothèse (non démontrable) de la stabilité de fréquence de la tare est vraie, la valeur de m peut être faussée de deux façons :

On sait que la consanguinité favorise l'apparition des tares récessives et, par conséquent, la fréquence de la tare peut varier grandement d'une fraction de la population à une autre, selon le degré d'endogamie qu'elle présente.

Par ailleurs, l'équilibre génétique entre mutations nouvelles et disparition par sélection peut être déplacé du fait que le taux de reproduction des hétérozygotes peut n'être pas identique à celui des homozygotes normaux. On peut facilement montrer que si les hétérozygotes ont relativement plus d'enfants que les homozygotes normaux, le taux de mutation est, en réalité, plus faible que ne l'indique la formule 3. Par contre, si l'inverse est vrai, le taux réel de mutation est, en fait, beaucoup plus élevé.

Malgré ces restrictions, les évaluations du tableau II sont assez concordantes pour qu'on puisse accorder une certaine confiance à leur ordre de grandeur, si ce n'est à leur valeur absolue.

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Mutations liées au sexe

Les hommes ne possédant qu'un seul X, la mutation s'extériorise toujours chez eux, alors que les femmes, le plus souvent hétérozygotes, sont apparemment saines.

On peut alors écrire, toujours dans l'hypothèse de l'équilibre génétique, que

m = 1/3 (1 - f) X

où (1 - f) est le désavantage sélectif des mâles tarés, X est la fré-quence des mâles tarés; le facteur 1/3 tenant compte du fait que 1 gène sur 3 seulement est présent chez les hommes (du fait des deux X féminins) et ainsi soumis à la sélection.

En dépit de toutes les difficultés qui limitent les estimations des taux de mutation, il est intéressant de comparer les divers résultats actuellement obtenus, consignés dans les deux tableaux ci-joints.

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Les mutations provoquées

Avant d'aborder l'étude des agents mutagènes et de leur action il est bon de préciser que les mutations provoquées, du moins en ce qui concerne les mutations factorielles, les plus importantes pour notre propos, sont d'une nature identique aux mutations naturelles. Comme elles, elles sont fortuites, définitives et, en règle générale, défavorables. On a longtemps supposé que les mutations provoquées étaient plus graves et plus extrêmes que les mutations spontanées, mais cette hypothèse n'a pu être démontrée et on peut admettre provisoirement l'identité de ces deux types de mutations.

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Les agents mutagènes

Depuis les découvertes de H. J. MULLER en 1927, on sait que les rayons X sont capables de pro-voquer des mutations dans les cellules qu'ils traversent. Cepen-dant, les rayons X sont loin d'être les seuls agents connus, et il est possible d'établir trois grandes catégories de mutagènes :

- les agents physiques,

- les agents chimiques,

- enfin, faute d'un meilleur terme, les agents que nous appel-lerons spécifiques.

a) Agents physiques

Sur de très nombreux organismes, allant des champignons aux végétaux supérieurs et des infusoires aux mammifères, on a pu montrer que tous les rayonnements, corpusculaires ou électromagnétiques, capables d'ioniser fortement le milieu qu'ils traversent, sont mutagènes :

- rayonnements radioactifs : tels que rayons alpha ou bêta ou gamma ;

- rayonnements électromagnétiques : rayons X ;

- rayonnements corpusculaires : rayons cosmiques, neutrons, etc.

A ces agents on peut ajouter l'ultraviolet de moins de 313 mµ, qui n'agit, semble-t-il, que par résonance moléculaire et non par ionisation du milieu. En fait, les ultraviolets ont un très faible pouvoir de pénétration et ne sont pas génétiquement actifs chez l'homme.

L'action mutagène des rayonnements ionisants a tout d'abord été rapportée à l'ionisation même qu'ils produisent à l'intérieur des cellules, et on a pensé que ces ions étaient capables d'entrer en combinaison avec les molécules géniques et d'entraîner ainsi des mutations. Cependant, on pense, à l'heure actuelle, que l'effet pri-maire des rayonnements ionisants est la formation, par l'intermé-diaire des ions, de radicaux actifs qui sont des morceaux de molé-cules, électriquement neutres mais dont toutes les liaisons de covalence ne sont pas saturées. C'est ainsi qu'à partir de l'eau HOH on obtient des radicaux OH et l'hydrogène atomique H. La vie de ces radicaux est extraordinairement brève car ils se recombinent presque immédiatement avec les molécules voisines. Ces recombi-naisons à l'intérieur des molécules géniques entraîneraient les remaniements structuraux, substrats de la mutation.

Quoi qu'il en soit, l'action mutagène du rayonnement ionisant est amplement démontrée et a permis d'établir une loi empirique d'une importance biologique extrême.

La fréquence des mutations induites par une quantité d'énergie ionisante (on mesure l'énergie en rœntgens, 1 r = quantié de rayons X capable d'induire, par électrons secondaires, l'unité électrostatique de charge dans 1 cm2 d'air à 0° et 760 mm de Hg.) donnée est directement proportionnelle à cette quan-tité d'énergie.

En termes concrets, ceci exprime que si on irradie des sperma-tozoïdes de drosophile avec 2.000 r, et qu'on observe une fréquence de 5 % de mutations léthales liées au sexe dans la descendance, une irradiation double, de 4.000 r, en donnera 2 fois plus, soit 10 %.

L'importance de cette relation linéaire est double :

- d'une part, elle permet, par un artifice de calcul connu sous le nom de " théorie de la cible ", d'estimer le volume sensible du gène, estimation qui est en assez bon accord avec les données cyto-génétiques;

- d'autre part, elle permet de penser qu'il n'y a pas de seuil à l'action mutagène des rayonnements et que toute dose, si faible soit-elle, conserve un certain pouvoir mutagène.

A ce propos, si la droite de la figure 2 manque de précision pour les très petites doses, il a pu être démontré par MARCOVICH (1954) que des doses extrêmement faibles étaient encore actives, et que. dans le cas du prophage de certaines bactéries lysogènes, l'énergie d'un seul photon de rayon X était suffisante pour provoquer une induction.

Enfin, de multiples expériences ont montré que les effets de petites doses sont additifs (dans la mesure où les cellules irradiées sont bien les mêmes et sont dans un état physiologique constant), et qu'à dose totale égale de petites doses répétées sont génétique-ment aussi actives qu'une irradiation brutale de courte durée.

A côté des rayonnements ionisants proprement dits, il faut inclure toutes les substances radioactives dont l'incorporation dans la cellule entraîne une irradiation in situ.

Fig. 2. - D'après les données de TIMOFEEFF-RESSOVSKY, Strahlenther, 1934, 49, 463-478.

b) Agents chimiques

En 1942, AUERBACH et ROBSON montrèrent que l'ypérite ou gaz moutarde (dont les dérivés sont employés depuis comme caryolytiques dans les néoplasmes) était capable de produire des mutations. Depuis, de très nombreux agents chimiques, en particulier les époxydes, les peroxydes et les subs-tances carcinogènes ont été reconnus mutagènes. Il n'existe pas de ressemblance chimique proprement dite entre ces différents com-posés, si ce n'est qu'ils sont tous extrêmement réactifs. Ce fait est à rapprocher de ce qui a été dit précédemment de l'action chi-mique des radiations par l'intermédiaire des radicaux actifs.

Au total, il ne semble pas y avoir un fossé infranchissable entre le mode d'action des agents mutagènes, physiques et chimiques, le résultat de leur action étant toujours une recombinaison de l'édifice atomique constituant la molécule génique.

c) Agents spécifiques

Certaines substances semblent capa-bles de provoquer des mutations dirigées. C'est ainsi que l'acide désoxyribonucléique, constituant l'essentiel des chromosomes, est capable, au moins chez les bactéries, de provoquer des mutations dans un sens défini (transformation des pneumocoques, transduction chez le bactériophage). Par ailleurs, certains antisérums spéci-fiques produiraient des mutations spécialement fréquentes d'un gène particulier chez Neurospora. Enfin, il est possible d'obtenir, chez Escherichia Coli, des mutations par carence en thymine des variétés qui ne savent pas synthétiser cette base (COUGHLIN et ADELBERG, 1956), et chez le bactériophage (LITMAN et PARDEE, 1956) d'augmenter le taux de mutation en ajoutant du 5-bromouracile qui se substitue à la thymine dans la synthèse de l'A.D.N.

Au total, ces agents spécifiques semblent agir très différemment des agents physiques et chimiques étudiés précédemment en ce sens que leur mode diction paraît être la fabrication, par la cellule, d'un acide désoxyribonucléique anormal, soit par incorporation d'un fragment étranger (transformation, transduction), soit par utilisation d'une molécule non adéquate (5-bromouracile au lieu de thymine).

On ne peut dire, à l'heure actuelle, quel rôle jouent ces agents spécifiques dans la production des mutations naturelles, mais ces études sont d'une importance primordiale dans la compréhension des phénomènes génétiques à l'échelle moléculaire.

Les antimutagènes

En 1947, THODAY et READ montrèrent que l'oxygénation du milieu augmente la fréquence des ruptures chromosomiques dans les cellules irradiées. BAKER et SGOURAKIS (1950) retrouvèrent cet effet sur la fréquence des mutations induites.

En règle générale, on peut définir l'effet oxygène en disant que pour une dose de rayons X donnée, l'anoxie des cellules diminue le nombre de mutations produites, alors que la suroxygénation l'augmente. Il existe, cependant, des exceptions et, de toute façon, l'effet antimutagène de l'anoxie diminue d'un facteur, de deux au plus l'effet des radiations.

Par ailleurs, les substances radio-protectrices, telles que la cystamine et la cystéamine et d'autres dérivés thiolés, exercent, elles aussi, une action radio-protectrice qui, pour certains auteurs, se réduirait à une véritable action anti-oxygène.

Cependant, certains autres radio-protecteurs semblent agir en dehors de tout effet oxygène.

L'étude de ces radio-protecteurs vient consolider la théorie selon laquelle les radiations ionisantes agiraient par l'intermédiaire de substances chimiquement actives.

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Le danger pour l'homme des mutations provoquées

L'irradiation artificielle des populations humaines, du fait des développements de la radiologie médicale et de l'énergie atomique, pose le problème de savoir quels dangers génétiques cette irradia-tion artificielle peut avoir pour notre espèce.

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Les sources d'irradiations artificielles

Les sources médi-cales allant des examens de radio-diagnostic aux traitements radio-thérapiques et à l'usage des radio-isotopes, représentent, à l'heure actuelle, la part la plus importante de cette irradiation artificielle. C'est ainsi que des enquêtes faites en Angleterre et aux Etats-Unis indiquent que l'usage médical des rayons X entraîne une irradia-tion moyenne des organes sexuels de l'ordre de 1 à 5 rœntgens accumulés au cours des trente ans qui séparent deux générations.

Le simple exercice de la médecine aurait donc doublé l'irradia-tion moyenne des gonades humaines puisque la radioactivité ter-restre et les rayons cosmiques ne délivrent qu'une dose de 3 à 5 r dans le même intervalle de trente ans.

Par comparaison, les explosions expérimentales d'engins nucléai-res conduisent à une retombée radioactive qui correspondrait à une dose gonade/30 ans beaucoup plus faible de 0,02 r à 0,5 r au plus.

De nombreuses autres sources de rayonnement ionisant se répan-dent progressivement : tubes cathodiques, peintures lumineuses, etc., mais représentent une très faible irradiation.

Cependant, le développement de l'énergie atomique, même à des fins pacifiques, pose de très nombreux problèmes, tant pour la protection du personnel que par la contamination possible des environs par les déchets radioactifs.

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La notion de dose de doublement

Pour obtenir une première mesure de l'importance de ces mutations provoquées il convient de parler de la dose capable de doubler la fréquence actuelle du taux des mutations, c'est-à -dire de provoquer autant de mutations radio-induites qu'il s'en produit naturellement.

Plusieurs méthodes d'estimation de cette dose de doublement ont été proposées.

Chez la souris, 1 r provoque 2 x 10-7 mutations par gène et par génération (RUSSEL, 1952). Si l'homme avait la même sensibilité que la souris, 50 r produiraient 10-5 mutations, ce qui est à peu près l'ordre de grandeur de la mutabilité naturelle (Voir Mutations naturelles).

Par ailleurs, une analyse indirecte de données exclusivement humaines a permis à LEJEUNE et TURPIN (1957) de calculer une dose de doublement de 30 r.

Très généralement, on peut dire que l'estimation la plus plau-sible de cette dose est de 30 r, qu'elle ne peut être inférieure à 5 r (irradiation naturelle) et qu'elle ne peut guère être supérieure à 100 r.

Ces estimations conduisent à penser que les quelque 2 ou 3 r déjà délivrés par l'exercice normal de la médecine ne sont nulle-ment négligeables. Toute irradiation directe ou indirecte des gonades doit être strictement évitée par une protection adéquate du sujet, et, plus généralement, toute irradiation non strictement indispensable doit être proscrite.

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Retentissement démographique d'un doublement éven-tuel du taux des mutations

On sait que la plupart des mutations provoquées sont récessives et que la plupart de ces der-nières sont léthales. Tant que ces mutations récessives léthales n'ont aucun effet sur les porteurs hétérozygotes et interdisent seulement le développement des -œufs homozygotes, elles ne peuvent produire qu'une stérilité relative, non décelable chez l'homme.

De même, les mutations récessives provoquant une affection très grave (oligophrénie phényipyruvique, par exemple) ne sont guère redoutables. L'augmentation de la fréquence du gène serait si lente qu'il faudrait quelques millénaires pour que le nombre des malades fût doublé.

Par contre, dans les affections dominantes liées au sexe, l'accrois-sement serait immédiatement sensible et, pratiquement, si le taux de mutations se trouvait doublé du fait des radiations, la fréquence des malades doublerait en deux ou trois générations, c'est-à -dire en moins d'un siècle.

Enfin, comme l'ont fait remarquer TURPIN et LEJEUNE (1955), la plupart des prédispositions morbides et des affections constitu-tionnelles mineures .semblent, elles aussi, sous la dépendance de mutations dominantes.

Si cela se révélait exact, le doublement de la mutabilité spontanée aurait un retentissement, peut-être catastrophique, sur la santé publique en quelques générations. En effet, la rançon des progrès de la médecine est que toute sélection naturelle à l'encontre de ces tares mineures est pratiquement abolie chez l'homme dans les pays civilisés, et que toute mutation de ce type a désormais toutes chances de s'inscrire définitivement dans notre patrimoine héré-ditaire.

En conclusion, bien qu'une estimation précise du danger des mutations radio-induites ne puisse être proposée, tous les moyens de protection doivent, dès maintenant, être mis en œuvre pour réduire au plus bas niveau possible l'irradiation artificielle des populations humaines.

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Mutations somatiques et cancer

Il n'a été fait mention, jusqu'ici, que des mutations s'inscrivant dans la lignée germinale et, de ce fait, capables d'être transmises à la descendance. On sait, cependant, que les cellules somatiques sont, elles aussi, sensibles aux agents mutagènes et que des muta-tions s'y produisent aussi. Ces mutations sont plus difficilement décelables car, pour être observable, une mutation donnée doit se produire dans une cellule capable de la manifester. Il est facile de concevoir qu'une cellule de l'épidémie qui serait porteuse de la mutation de l'achondroplasie ne serait pas reconnaissable d'entre ses voisines. Par contre, si une mutation de ce genre avait eu lieu à un stade très précoce de l'embryogenèse, une grande partie de l'individu s'en serait trouvée porteuse. Ce fait explique les ano-malies embryologiques provoquées par les rayons X sur le fœtus in utero.

Cependant, certains caractères très généraux peuvent être déce-lables dans les cellules somatiques. C'est ainsi que les néoplasmes, dont le caractère le plus évident est une hypertrophie du pouvoir de reproduction de la cellule, ont peut-être pour point de départ une mutation somatique particulièrement " favorable " à l'échelle de la cellule.

Les expériences chez l'animal ont montré qu'une dose de 800 r, par exemple, peut provoquer des leucémies chez la souris. Chez l'homme, les relations entre la leucémie et l'irradiation de la moelle osseuse ont été mises en évidence, d'une part chez les survivants des bombardements atomiques, d'autre part chez les sujets traités par radiothérapie pour arthrose rhumatismale (Voir tableaux III et IV).

Dans ce déterminisme de la leucémie, il ne semble pas y avoir d'effet de seuil (Voir Agents physiques) et une étude de ces données a permis à COURT-BROWN et DOLLS de calculer une dose de dou-blement de 30 r, venant ainsi renforcer les estimations rapportées plus haut.

De nombreux autres cas de cancers provoqués par les rayonne-ments sont trop connus pour être décrits ici : cancers et leucémies des radiologues, cancer pulmonaire des mineurs des mines d'ura-nium, cancer maxillaire des peintres de cadrans lumineux, etc.

Il serait, certes, prématuré de conclure que tous les cancers sont d'origine mutationnelle et d'imputer l'augmentation récente de la fréquence des leucoses de l'enfant, par exemple, à la seule irra-diation artificielle. Il faut, cependant, insister sur les graves effets à longue échéance des rayonnements ionisants, et le médecin doit être pleinement conscient de ces dangers lorsqu'il utilise des appa-reils faisant appel à cette forme de l'énergie.