Determinación de mutaciones inducidas en la descendencia de individuos irradiados

Dr. J. LEJEUNE

Boletin de la Oficina Sanitaria Panamericana Vol. XLV, No. 3, Septiembre 1958


Sommaire

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El problema de la dosis de irradiación de las gonadas

Entre las diversas fuentes de radiación ionizante, los aparatos de radiodiagnosis y radioterapia representan actualmente la principal contribución del hombre al aumento de la radiación del medio.

La radiodiagnosis, que calo año se practica en mayor escale en todos los países adelantados, desempeña actualmente un papel dominante en este aspecto. Como comprende desde las radiagrafías y radioscopias requeridas por algún estado patológico, hasta las radiografías periódicas de todo el esqueleto empleadas para estudiar el crecimiento de los niños normales, el campo de la radiografía exploratoria afecta hoy a una proporcíon muy elevada de la población ; por ejemplo, en Francia, todos los niños de edad escolar son sometidos anualmente a examen radiográfico sistemático.

Aunque no puede caber la menor duda de que la mayoría de los examenes radiodiagnósticos sólo afectan muy ligerarnente las gónadas, todos los exámenes de este tipo que comprendan la región pélvica (por ejemplo, los examines ginecológicos y obstétricos) pueden tener efectos genéticos.

Basta consultar las tablas apropiadas, tales coma el trazado por Plough (1), para ver que la radioscopia, puede producir dosis muy elevadas : por ejemplo, de 10 a 20 r. por minuto en una radioscopie del aparato gastrointestinal. Y técnicas como la radiocinematografía (que, por fortuna, no se usan muy extensamente) son macho más nocivas porque producen dosis aún más elevadas. Varios autores han tratado de calcular la dosis media de irradiación de las gónadas, basándose en las curvas de isodosis, para poblaciones enteras. Los estimandos varían según los autores, pero en general puede considerarse que la dosis de irradiación de las gónadas es de un roentgen; dicho de otro modo, representa ana fraccion muy considerable de la cantidad de radiación natural a que inevitablemente estarnos expuestos.

Sea coma fuere, estoc estimados se basan en la suposición de que la radiación emitida par estos aparatos es de cualidad conocida y de que las métodos empleados en su aplicación están estandarizados, Io cual dista macho de ser cierto. En realidad, teniendo en cuenta que los aparatos radioscópicos a menudo deficientemente protegidos, se encuentran con frecuencia creciente en los consultorios privados de medicina general, está justificada la conclusión de que una proporcion muy elevada de los examenes radioscópicos los llevan a cabo médicos que no han recibido ana preparación formal en radiología.

El autor y su colega, el Profesor R. Turpin, opinan que seria conveniente obtener, mediante encuestas entre los médicos de medicina general, así como en hospitales, ana estimación experimental de la dosis de irradiación de las gónadas que produce cualquier examen radiológico dado, en las condiciones efectivas en que se efectúa ese examen. Estas encuestas permitirían comprobar la validez de las extrapolaciones actualmente en uso.

Un método sencillo consistiría en colocar microcontadores - o tal vez, mejor aún, pequeños films del tipo usado en las instalaciones atómicas - en contacto con los órganos genitales de todas las personas examinadas.

Aunque dichas encuestas no dieran otro resultado que el de intensificar las precauciones adoptadas por quienes usan aparatos de rayos X, habrían cumplido en parte su finalidad.

Bien es verdad que la radioterapia representa un riesgo mucho menor desde el punto de vista genético; por una parte, porque la efectúan especialistas, y, por otra, porque en la mayoría de los casos las personas afectadas son de edad avanzada. No obstante, Turpin, Lejeune y Rethore (2) al examinar las estadísticas de los servicos radioterapéuticos de los hospitales de Paris, encontraron que, de 238.800 historias clínicas, había 4.428 casos de irradiación pélvica de adultos menores de 35 anos. La proporción del total - un 2 % aproximadamente - es sin duda baja, pero representa casos en que la radiación incidió directamente en las gónadas de pacientes que todavía eran bastante jóvenes para la reproducción.

Aunque el cálculo de la dosis de irradiación de las gónadas es mucho más fidedigno en la radioterapia que en la radiodiagnosis, sería también muy conveniente proceder a la determinación directa durante todas las formas de tratamiento (incluso las extra-pélvicas) mediante films o microcontadores colocados en contacto con el escroto o en el fondo de saco vaginal.

De lo expuesto se desprende que la exactitud de una estimación de la dosis media de irradiación de las gónadas recibida en 30 años por sujetos núbiles, debería comprobarse mediante muestreo al azar, con el objeto de determinar la dosis realmente recibida en diferentes condiciones de examen. Hay que señalar, sin embargo, que esa labor será vana si no va acompañada de un registro sistemático de las dosis recibidas por cada uno de los individuos de la población.

Aunque parezca un tanto asombroso, se ha ideado ya un método para, obtener registros sistemáticos. Consiste en tratar la administración de rayos del mismo modo, por ejemplo, que la de la morfina, es decir, proporcionando a todos los que poseen un aparato de rayos X un libro talonario (del tipo usado para recetar narcóticos) en el cual se inscriban todas las intervenciones radiológicas y se anoten los datos siguientes : nombre, edad y dirección del paciente; rnotivo del examen; parte examinada ; y los detalles requeridos para el calculo de la dosis (por ejemplo, kilovoltos, miliamperios, tipo de filtro, dimensiones del haz, etc.)

Es probable que, en la practica, esta forma de registro ocasione dificultades muy considerables, pero la creciente socialización de la medicina permitiría tal vez aplicarla a una proporción conocida de todas las interven-ciones radiológicas, e indudablemente lla-maria la atención de la profesión médica hacia un peligro del cual se percata muy poco en la actualidad.

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Metodos de determinar mutaciones inducidas en la descendencia de individuos irradiados

Como los especialistas en genética humana no pueden emplear métodos tales como los usados con la Drosophila, tienen que recurrir a la comparación estadística de dos poblaciones de niños a quienes se supone idénticos en todos los aspectos, salvo en la dosis de roentgens recibida por las gónadas de sus padres.

a) El estudio de las anomalías y malformaciones puede revelar un incremento de la frecuencia de éstas en la progenie del grupo irradiado. Podría considerarse que este incremento está ligado a la aparición de mutaciones dominantes desfavorables. Aunque probablemente este método sea fidedigno en el caso de síndromes genéticos definidos, como la acondroplasia, es mucho menos preciso respecto de las anomalías congénitas en conjunto, puesto que éstas son afectadas por factores sumamente variados (edad de la madre, paridad, etc.). Sin embargo, para obtener datos suficientes que permitan deducir conclusiones, es preciso tomar en cuenta todas las anomalías.

b) El estudio de la frecuencia de enfermedades recesivas ligadas al sexo en los hijos de madres irradiadas, es posible en teoría, pero no se ha emprendido debido al elevado numero de observaciones que requiere.

c) La producción de genes nocivos puede descubrirse mas fácilmente. El efecto más grave, la esterilidad, es el más conocido en general ; pero es sumamente difícil la medición de la esterilidad o incluso de la subfecundidad en el nombre. Como se ha observado en otro estudio (3), la fecundidad de las poblaciones civilizadas es apenas una tercera parte de la fecundidad potencial de las sociedades no maltusianas, lo cual disminuye mucho la posibilidad de demostrar las efectos de la esterilidad.

Por otra parte, es lógico esperar que la producción de nocivos dominantes provoque un incremento de abortos, que es difícil determinar, o de muertes fetales, que puede calcularse con mucha mayor exactitud.

Los genes nocivos pueden descubrirse sobre todo en el cromosoma mediante el estudio dal cociente sexual. Por efecto de la estructura cromosómica dal saxo, las muta-ciones ligadas al cromosoma X aparecen en forma distinta según cual sea el saxo dal progenitor irradiado. Así, en la descendencia de ana mujer sometida a las radiaciones, las mutaciones nocivas dominantes ligadas al cromosoma X no modifican el cociente sexual, mientras que las mutaciones recesivas ligadas al sexo determinan una disminución en el numero de varones. En el hombre ocurre Io contrario, ya que en la descendencia sólo se manifiestan las nocivas dominantes por una disminución dele número de hembras.

Si Ilamamos "n" al numero promedio de nocivas dominantes ligadas al cromosoma X en la descendencia de varones que han recibido ana determinada dosis de roentgens, puede aplicarse la sencilla ecuación siguiente :

frecuencia de hijas sobrevivientes = número observado / número esperado = e-n

puesto que el numero de loci mutables del cromosoma X debe ser suficientemente grande para que la distribución sea del tipo Poisson. Además, dado que puede tomarse coma primera aproximación el hecho de que ese número promedio, n, debe ser idéntico en todos los cromosomas, los cigoto autosomáticamente viables representan una fracción del total de óvulos fecundado aproximadamente igual a (e-n)22, y solo en esa fraccion será posible observar una alteración del cociente sexual.

Un razonamiento análogo puede aplicarse al casa de la descendencia de mujeres irradiadas, teniendo presente el hecho se que hay una relación entre la frecuencia de las nocivas dominantes y la de las recesivas.

Puesto que, en teoría, el parametro n es directamente proporcional a la dosis de roentgens recibida y nuestras estimaciones de la dosis de irradiación de las gónadas son muy aproximadas, tal vez haya una correlación bastante elevada entre la fecundidad real de las padres después de la irradiación y la desviación dal cariante sexual observada en su progenie. En otras palabras, lis variaciones más pronunciadas del cociente sexual se observaran en la descendencia de padres casi siempre estériles a causa de la irradiación de uno de ellos (por ejemplo, cónyuges que solo tienen un hijo).

De lo dicho se deduce que, a falta de una estimación exacta de la doses de irradiación de las gónadas, un estudio general dal cociente sexual de todos las hijos nacidos de un padre o madre irradiado puede dar por resultado - si no tiene en cuenta el numero de hijos nacidos después dal tratamiento - un ocultamiento dal fenómeno mediante un "efecto de dilución", causado por los numerosísimos hijos descendientes de un progenitur afectado de modo relativamente ligero.

Además, el problema de las muestras de control solo puede resolverse correctamenze comparando los hijos nacidos antes y después dal tratamiento dal mismo progenitor irradiado, eliminando así todo factor genético debido a la pareja misma, coma también la posible influencia de hijos dal mismo saxo.

Por ultimo, y teniendo presentes las limitaciones que acabamos de señalar, el cociente sexual es, al parecer, la piedra de toque más segura para descubrir mutaciones nocivas en la primera generación de hijos nacidos de padres irradiados.

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Información disponible en la actualidad

Son relativamente pocas las investigaciones directas efectuadas sobre la influencia de la irradiación, y el autor las mencionará sucesivamente bajo los títulos de las tres principales características a que nos hemos referido anteriormente: frecuencia de anomalías, frecuencia de abortos y muertes fetales, y variaciones del cociente sexual.

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a) Frecuencia de anomalías

Murphy y Goldstein (4) y Maurer (5) han publicado estadísticas sobre la descendencia de mujeres tratadas con rayas X o radio en la región pélvica. Desgraciadamente, ninguno de esos estudios puede considerase muy satisfactorio a causa de la falta de detalles relativos a las familias, por una parte, y a la ausencia de controles, por otra.

Dos trabajos recientes proyectan más luz sobre esta cuestión. En 1953, Neel y sus colaboradores (6), al estudiare la progenie de les supervivientes del bombardeo atómico de Nagasaki e Hiroshima, no hallaron el menor incremento en la frecuencia de anomalías graves. En cambio, Macht y Lawrence (7), al comparar les hijos de padres radiologos con los de otros especialistas médicos no expuestos a riesgos de ionización, hallaron un importante aumento general de anomalías en la progenie de les radiólogos. Desgraciadamente, les últimos autores mencionados incluyeron, como anomalías, síndromes de índole muy variada y a veces totalmente inapropiada (per ejemplo, la eritroblastosis fetal) y, per otra parte, aceptaron el diagnostico hecho per les padres mismos, que, aun siendo médicos, carecían notoriamente de la necesaria objetividad. Estas consideraciones limitáis mucho la importancia de las conclusiones de Macht y Lawrence, pero es justo subrayar que si de los datos de esos autores se seleccionan solamente les relativos a las formas congénitas de enfermedad cardíaca, sigue siendo estadísticamente importante el incremento señalado entre la progenie de les radiólogos.

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b) Frecuencia de abortos y de muertes fetales

Macht y Lawrence (7) mencionan un incremento poco importante de la frecuencia total de muertes fetales y abortos, mientras que Neel y sus colaboradores (6) han notificado un incremento poco importante de la frecuencia de muertes fetales. Por ultimo, Crow (8) - que estudio la descendencia de radiólogos de les Estados Unidos mediante una encuesta, a, base de cuestionarios, siguiendo un método similar al de Macht y Lawrence - ha notificado también un ligero aumento, de poca importancia, de la mortalidad fetal entre la progenie de padres irradiados.

En conjuncto, aunque les datas publicados concuerdan bastante en este punto, no pueden considerarse estrictamente concluyentes.

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c) Variaciones del cociente sexual

De las publicaciones antes mencionadas, solo la de Neel y sus colaboradores (6) proporciona dates utilizables. Per ejemplo, ni Murphy y Goldstein (4), ni Maurer (5), ni Crow (8) indican el sexo de los hijos; y aunque Macht y Lawrence (7) dan algunas cifras, no especifican el sexo de aproximadamente el 10 % de les hijos, de suerte que difícilmente puede confiarse en sus estadísticas.

En su informe preliminar, Neel y sus colaboradores (6) indicaron que entre les descendientes de los supervivientes de Nagasaki había una desviación estadisticamente importante del cociente sexual, habiéndose observado un aumento de los hijos de padres irradiados y una disminución de los de madres irradiadas. En cambio, esas variaciones eran pequeñas o inexistentes en la progenie, mas numerosa, de les supervivientes de Hiroshima.

En el Primer Congreso Internacional de Genética Humana, celebrado en Copenhague en agosto de 1956, el Dr. J. V. Neel presento mas estadísticas sobre los temas que aca-bamos de mencionar, incluso de todos los nacimientos habidos en esas familias desde 1953. En esa muestra mayor, ya no son discernibles las desviaciones observadas en 1953.

En Paris se ha Ilevado a cabo una encuesta de la progenie de pacientes a quienes se aplico radioterapia pélvica en todos los hospitales de la ciudad y distritos subur-banos (2). Los hallazgos iniciales, que se refieren exclusivamente al cociente sexual, fueron presentados por el profesor Turpin en el Primer Congreso Internacional de Genética Humana; están sucintamente re-sumidos en el cuadro.

Las cifras que aparecen en el cuadro muestran que, antes del tratamiento, el cociente sexual de los hijos era estadistica-mente comparable en ambos grupos : el de pacientes varones y el de pacientes hembras. Sin embargo, después del tratamiento de uno de los progenitores, el cociente sexual aumento en la progenie de los padres trata-dos y disminuyo en el de las madres tratadas, heterogeneidad que es estadisticamente significativa.

Progenie de varios pacientes antes y después de la radioterapia pelvica
Pacientes y causa del tratamientoNúmero de hijosCociente sexual
VaronesMujeres
Antea del tratamientoVarones (138); diversas causas1161150,502 ± 0,034
Varones (284); ciática2422230,520 ± 0,024
Mujeres (154)1311060,553 ± 0,034
Después del tratamientoVarones (95); diversas causas (R* = 1.461 r.)68620,523 ± 0,048
Varones (194); ciática (R = 1.295r.)1571180,571 ± 0,030
Mujeres (97) (R = 1.360r.)63730,463 ± 0,044
* R = dosis media de la piel, no dosis de irradiación de las gónadas.

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Conclusiones

Para terminar este rápido examen de los pocos datos utilizables de que se dispone en la actualidad, el autor desea subrayar los dos puntos siguientes :

1. La dosis de irradiación de las gónadas par 30 años, en la forma en que ya se ha establecido (9, 10), da probablemente una aproximación aceptable del riesgo resultante de la radiación ionizante artificial. No obstante, solo mediante el registro sistemático de todas las exposiciones individuales se podrú establecer una evaluación exacta de dicho riesgo. Además, es esencial que se compruebe experimentalmente "la dosis de irradiación de las gónadas recibida efectivamente durante la irradiación en las condiciones existentes en la practica. El primer resultado - y tal vez el más valioso - de esas investigaciones seria probablemente una diminución sustancial del grado de exposición de las gónadas

2. De un análisis de las observaciones ya realizadas, se deduce que, con las dosis usadas en radioterapia, se podría descubrir tal vez algún efecto en la primer generación. No es necesario insistir en la urgencia de proceder a investigaciones en este aspecto. Solo cuando se haya establecido una lista de las mutaciones actualmente determinadas sera posible la extrapolación, y obtener una estimación del daño genético general.


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Referencia

(1) Plough : Nucleonics, 10 :17, 1952.

(2) Turpin, R.; Lejeune, J., y Rethore, M. O.: .Étude de la descendence des sujets traités par radiothérapie pelvienne. Note préliminaire, 1956. (Trabajo presentado al Primer Congreso Internacional de Genética, Copenhague; Inédito.)

(3) Turpin, R., y Lejeune, J.: Bull. Acad. Nat. Méd. (Paris), No. 5/6, 1955, pág. 104.

(4) Murphy, D. P., y Goldstein, L.: Am. Jour. Roentgen., 22 :207, 1929.

(5) Maurer: Zbl. Gynäk., 1933, p. 819.

(6) Neel, J. V., y colaboradores : Science, 118:537, 1953.

(7) Macht, S. H., y Lawrence, P. S.: Am. Jour. Roentgen., 73:442, 1955.

(8) Crow, J. F.: Am. Jour. Roentgen., 73:467, 1955.

(9) Gran Bretaña, Consejo de Investigaciones Médicas: The hasards to man of nuclear and allied radiations, Londres, 1956.

(10) Estados Unidos, Academia Nacional de Ciencias : The Biological effects of atomic radiation, Washington, D. C., 1956.