Sur la notion de dose de doublement chez l'homme

Jérôme LEJEUNE

L'Evolution médicale n° 4, T. II:339-344, 1958


Sommaire

Dans le but de mesurer les dangers génétiques possibles de l'irradiation des cellules reproductrices, les généticiens font usage d'un paramètre appelé dose de doublement. Ce paramètre représente la quantité de radiation, qui, accumulée par les gonades, serait capable de provoquer un nombre de mutations artificielles égal à celui des inévitables mutations naturelles.

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I. Le concept de dose de doublement

Avant de discuter les méthodes permettant d'assigner une valeur numérique à ce paramètre, il est bon de préciser sur quelles bases ce concept de dose de doublement a été fondé.

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1°) Identité des mutations naturelles et des mutation radio-induites.

Aucune expérience probante ne montrant une différence de nature entre les deux types de mutations, on admet généralement qu'elles sont identiques, c'est-à -dire que les rayonnements ionisants n'agiraient qu'en augmentant considérablement la probabilité d'apparition d'un événement nature. Même si cette simplification ne représente pas exactement la réalité, on peut facilement montrer que tant que la comparaison est limitée aux mutations défavorables, c'est-à -dire celles qui provoquent les maladies héréditaires, elle reste parfaitement valable.

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2°) Relation entre la dose et le nombre de mutations provoquées.

Le fait que le nombre de nutations provoquées soit directement proportionnel à la dose reçue par les organes reproducteurs est amplement démontré in anima vili, MARCOVICH (1) utilisant un test biologique particulièrement sensible a même pu montrer que cette relation linéaire restait valide pour des très petites quantités d'énergie ionisante, de l'ordre de 1 roentgen.

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3°) Additivité des effets de doses successives.

L'intensité de l'irradiation et son fractionnement dans le temps ne semblent pas influencer le nombre de mutations produites, seule la dose totale, somme de toutes les doses partielles, étant déterminante. Ceci s'explique du fait de la stabilité de mutations qui, une fois produites, se transmettent comme telles dans les cellules reproductrices et peuvent donc s'accumuler.

Il est juste cependant, de signaler que RUSSEL et KELLY, 1958 (2) ont rapporté que chez la souris mâle une dose massive produirait plus de mutations que les doses fractionnées (la dose totale étant égale dans les deux cas).

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4°) Notion de mutabilité moyenne.

Certains gènes sont, naturellement, moins stables que d'autres et mutent plus fréquemment qu'eux.

De même, certains gènes sont plus " sensibles " que d'autres Í l'action des radiations.

Dans ces conditions, la notion d'une mutabilité moyenne ne peut se concevoir que si nous la mesurons sur un très grand nombre de gènes. La dose de radiation ainsi calculée pourra être, en fait, très peu active sur certains gènes, et très efficaces pour d'autres, mais en définitive, le nombre total des mutations sera doublé, et si nous envisageons l'ensemble des anomalies héréditaires humaines, un tel effet a une signification médicale évidente.

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II. Estimation de la dose de doublement dans la lignée gamétique.

Deux méthodes d'approche ont été proposées : l'une consiste Í extrapoler de l'animal à l'homme en tenant compte des données expérimentales ; l'autre tend à mesurer sur une large classe de gènes, les effets relatifs des mutations naturelles et artificielles chez l'homme et à établir ainsi une estimation directe pour notre espèce.

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a) Extrapolation à partir des données expérimentales.

D'après la radio-sensibilité des gènes de la Drosophile, on a pu calculer que 1/10000 des mutations naturelles chez cet animal, sont provoquées par la radio-activité naturelle (3).

En supposant que les gènes humains aient la même sensibilité que ceux de la drosophile, comme une génération humaine est 1000 fois plus longue et que nos gonades reçoivent donc 1000 fois plus d'irradiation, et comme d'autre part, la mutabilité spontanée de notre espèce est probablement cinq fois plus grande, 1/10000 x 1000/5 soit 2 % des mutations seraient dues à la radio-activité naturelle.

Cependant, les gènes des mammifères (en particulier de la souris), semblent être 15 à 20 fois plus radio-sensibles que ceux de la drosophile. RUSSEL et ALEXANDER, (4) (1954). T.C. CARTER (1957) (5).

Dès lors la fraction de la mutabilité spontanée due à la radio-activité naturelle pourrait être de 30 à 40 % .

Comme du seul fait de la radio-activité naturelle et des rayons cosmiques, la dose gonade moyenne accumulée au cours des 30 années qui séparent la naissance de la reproduction est d'environ 3 r, il pourrait suffire de quelques dizaines de roentgens pour doubler le nombre de mutations.

Il est bien certain que ces extrapolations, d'une espèce à une autre sont extrêmement hasardeuses, mais elles indiquent l'ordre de grandeur probable, du paramètre.

De toute façon, les 3 r de la radio-activité naturelle représentent une limite inférieure absolue.

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b) Mesure des effets de la mutabilité sur une très grande classe de gènes humains.

Parmi les caractères étudiés dans la descendance de parents irradiés - survivants des bombardements atomiques d'Hiroshima et de Nagasaki [NEEL, SCHULL et Coll., 1953 (6), 1956 (7), 1958 (8)] radiologistes professionnellement exposés à une irradiation chronique [CROW, 1955 (9), MACHT, LAWRENCE, 1955 (10)] et manipulateurs d'appareils de R.X. [KATUMI TANAKA et KOJI OHKURA, 1958 (11)] - malades traités par radiothérapie pelvienne [TURPIN, LEJEUNE et RETHORE, 1956 (12) et 1958 (13) KAPLAN 1957 (14)] - ; seul le rapport du sexe à la naissance (nombre relatif de garçons) semble révéler des changements significatifs.

Certes, une augmentation de la fréquence des malformations congénitales (10), des fausses-couches et des mort-nés (7), (10), (11), a été observée dans certaines de ces enquêtes, mais le nombre relativement restreint de cas, et l'interférence de nombreux facteurs non génétiques rend très délicat l'interprétation de ces faits.

L'étude des variations de la masculinité dans ces différentes enquêtes (7), (12), (14), a conduit à estimer [LEJEUNE et TURPIN, 1957 (15)] que pour un roentgen frappant les ovaires, la fréquence des garçons se trouve diminuée dans la descendance des mêmes irradiés, d'une quantité égale à : -6 x 10-5.

Le vieillissement maternel entraîne spontanément, et indépendamment, une réduction de -3, 36 /5 x 10-4 par an de cette même sex ratio (LEJEUNE et TURPIN, 1957 (16)].

Des lors, en admettant :

1) que ces relations sont réellement linéaires pour l'ensemble de la vie génétique ;

2) que pour une même valeur numérique, ces deux régressions correspondent à un même nombre d'événement mutationnels.

Une dose doublante, D, accumulée en 30 années peut être calculée par la simple règle de trois (15) :

-3, 36 /5 x 10-4 x 30 = D x 6 x 10-5

soit D = 30 r environ.

Bien qu'assez imprécise du fait de la variance élevée des estimées, cette valeur a le mérite de n'utiliser que des données purement humaines.

L'irradiation des gonades paternelles a un effet plus complexe sur la sex ratio. Avec des doses faibles (moins de 50 r) on observe une diminution (13 et 10), alors que des doses élevées (100 r et plus) entraînent une augmentation (7), (8), (11), (13).

Par ailleurs, le vieillissement paternel entraîne toujours une diminution (16).

Dans le cas de la souris mâle irradiée avec 37,5 roentgens, T.C. CARTER, 1958 (17) a retrouvé cette diminution et l'a comparée à la régression spontanée en fonction de l'âge, par un calcul identique à celui précédemment présenté. Des données actuelles une dose de doublement de 60 r, peut être évaluée, chiffre en excellent accord avec la dose de 50 r à 80 r, calculé chez cet animal pour des mutations visibles [RUSSEL, 1956 (18) et CARTER, 1956 (19)] et pour l'ensemble des mutations dominantes visibles, semi-stériles et léthales liées au sexe (CHARLES, 1950 (20).

Au total, bien que la sex ratio ne soit certainement pas le meilleur indicateur génétique possible, c'est le seul que nous puissions actuellement utiliser chez l'homme, et, à tout le moins, les estimées ainsi obtenues sont-elles en bon accord avec les autres faits expérimentaux.

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III. Estimation de la dose de doublement dans la lignée somatique.

L'étude de la fréquence des cassures chromosomiques dans des cultures de cellules humaines a permis à BENDER (1958) (21), de calculer qu'une irradiation de 3 roentgens est capable de doubler la fréquence naturelle de ces anomalies.

Bien que ces résultats nécessitent d'autres confirmations, l'intérêt d'une telle approche expérimentale sur des cellules humaines n'a pas besoin d'être souligné.

La seconde possibilité d'estimation a été proposée par PENROSE (1958) (22), qui considère que l'augmentation de fréquence des leucémies chez les individus irradiés pourrait être due à une augmentation des mutations dans les cellules de la moelle osseuse. - On sait que les leucémies provoquées sont d'autant plus fréquentes que les sujets observés ont reçu une plus grande dose de rayonnement (LEWIS, 1957) (25).

Des données de COURT BROWN et DOLL, 1957 (23) et de celles de STEWART et WEBB, 1958 (24), il ressort que la dose capable de doubler la probabilité d'apparition de la leucémie, serait de l'ordre de 30 r chez l'adulte et de 3 Í 4 r chez le foetus irradié in utero.

L'extrapolation de la fréquence d'une maladie à la mutabilité d'un gène n'est peut-être pas aussi légitime que l'on est actuellement tenté de l'admettre (LEJEUNE et TURPIN, 1958) (26), mais l'ordre de grandeur calculé concorde raisonnablement avec les estimées précédentes.

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IV. Conclusion.

De l'ensemble des données disponibles nous pouvons donc conclure que la dose d'énergie ionisante, accumulée par les gonades en 30 ans, et capable de doubler la fréquence des mutations dans notre espèce, n'est sûrement pas inférieure à 3 r et probablement comprise entre 10 r et 50 r et ne peut guère être supérieure à 100 r, 30 r représentant la meilleure estimée actuelle.

Cette discussion sur la dose de doublement peut paraître quelque peu fastidieuse et purement académique, mais il est cependant d'une extrême importance d'arriver rapidement à une estimation correcte.

Lorsque l'on sait que du simple fait de la radiologie médicale (Rapport des Nations Unies, 1958, Annexe H) (27), la dose gonade artificielle s'élève à 3 ou 4 r/ 30 ans, on voit que nous avons déjà doublé l'irradiation effective des gonades.

Par ailleurs, comme la retombée radio-active des tests atomiques (de 0,02 à 0,5 r/30 ans) (27), viendra s'ajouter à l'irradiation provenant de l'utilisation pacifique de l'énergie de fission, la question de savoir si nous sommes près ou non de doubler la mutabilité de notre espèce se pose de façon directe.

Au-delà du simple problème scientifique, nous sommes ici confrontés avec une grande responsabilité morale : celle de préserver les qualités héréditaires que la présente génération transmettra à ses descendants.


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Bibliographie

(1) MARCOVICH (H.) (1956). - Etude radiobiologique du système lysogène d'Escherichia Coli K 12. Thèse Science, Paris, 1956.

(2) RUSSEL (M.L.) et KELLY (E.M.) (1958). - Comparison between mutation rates induced by chronic Gamma and acute x irradiation in mice. Science, 127, 1062.

(3) The Hazards to man of nuclear and allied radiations. - Special report. Medical Research Council. H.M. S.O. London, 1956.

(4) RUSSEL (W. L.) (1952 ). - Cold Spr. Harb. Symp. Quant. Biol., 16, 327, 336.

(4 bis) ALEXANDER (1954). - Genetics, 39, 409, 428.

(5) CARTER (T.C.) (1957). - Recessive lethal mutation induced in the mousse by chronic irradiation. Proc. Royal Society, 13, 147, 402, 411.

(6) NEEL (J.V.), SCHULL (W.S.) et Coll. (1953). - Effect of exposure to atomic bombs on pregnancy termination in Hiroshima and Nagasaki. Science, 118, 537, 541.

(7) NEEL (J. V. ), SCHULL (W. S.) et Coll. (1956 ). - Effect of exposure to atomic bombs on pregnancy terrnination in Hiroshima and Nagasaki. Publication n° 461, National Academy of Science U.S.A. National Research Council.

(8) SCHULL (W.S. ), NEEL (J.V.) (1958 ). - Radiation and the Sex Ratio in man. Science, 128, 343-347.

(9) CROW (J.F.) (1955 ). - .mer. J. Roentgen, 73, 467.

(10) MACHT (S.H.) et LAWRENCE (P.S.) (1955). - National survery of congenital malformations resulting from exposure to Roentgen radiation. Amer. J. Roentgen, 73, 442-466.

(11) KATUMI TANAKA et KOSI OHKURA (1958). - Evidence for genetic effects of radiation in offsprings of radiological technicians. Xe Congrès international de Génétique, Montréal. Août 1958.

(12) TURPIN (R.), LEJEUNE (J.) et RETHORE (M.-O.) (1956). - Etude de la descendance de sujets traités par radiothérapie pelvienne. Acta Genet. Satist. Méd., 6, 204-216.

(13) TURPIN (R. ), LEJEUNE (J.) et RETHORE (M.-O.) (1958). - Sur les variations de la masculinité dans la descendance de parents irradiés. Xe Congrès international de Génétique, Montréal. Août 1958.

(14) KAPLAN (I.I.) (1957). - J. Canad. Med. Assoc., 76, 43.

(15) LEJEUNE (J.) et TURPIN (R.) (1957 ). - Mutations radio-induites chez l'homme et dose de doublement. Sur la validité d'une estimation directe. C. R. Académie des Sciences. Séance 6 mai 1957, 244, 2425.

(16) LEJEUNE (J.) et TURPIN (R.) (1957). - Influence de l'âge des parents sur la masculinité des naissances vivantes. C. R. Acad. des Sciences. Séance 25 mars 1957, 244, p. 1833.

(17) CARTER (T.C.) 1957 (1958). - In rapport des Nations Unies, p. 184. - Réf. (27).

(18) RUSSEL (W.L.) (1956). - Amer. Nat., 90, 67-80.

(19) CARTER (T.C. ), LYON (M.F.) et PHILLIPS (R.J.S.) (1956 ). - Brit. J. Radiology, 29, 106-108.

(20) CHARLES (D.R.) (1950). Radiology, 55, 579, 581.

(21) BENDER (M.A.) (1958). - X-ray induced Chromosome aberration in normal diploid human tissue culture. Science, 126, 974-975.

(22) PENROSE (1958). - Mutations chez l'homme. In : Effets génétiques des Radiations Ionisantes chez l'homme. Organisation Mondiale de la Santé. Genève, 1958.

(23) COURT BROWN (W.M.) et ROLL (R.) (1957). - Leukaemia and aplastic anaemia in patients irradiated for ankylosing spondylitis. Med. Research Council Spec. Rep. no 295. - H.M.S.O. London.

(24) STEWART (A.) et WEBB (J.) (1958). - A survey of Childhood malignancies. Brit. Med. Journal, vol. 9, pp. 1495-1508.

(25) LEWIS (E.B.) (1957). - Leukemia and Ionising Radiation. Science, 125, 965-972 .

(26) LEJEUNE (J.) et TURPIN (R.) (1958). - Sur le mécanisme génétique des radio-leucémies chez l'homme. Journal d'Hématologie (sous presse).

(27) NATIONS UNIES. - Rapport du Comité Scientifique des Nations Unies sur les effets des Radiations Atomiques. New-York, 1958.