D'après les expériences réalisées sur de nombreux organismes
vivants, il n'est pas douteux que les radiations ionisantes puissent induire
dans les cellules reproductrices humaines des mutations transmissibles à la
descendance.
L'analyse des conditions d'apparition des mutations radio-induites a
permis de dégager les faits suivants :
1. L'action mutagène des radiations ne connaît pas de seuil. C'est
ainsi qu'un seul photon de rayons X serait capable de provoquer un changement
héréditaire dans les bactéries lysogénes (Marcovich, 1).
Dans les limites des doses usuelles, la probabilité d'apparition
d'une mutation est directement proportionnelle à la quantité d'énergie
ionisante libérée au niveau des cellules irradiées.
Bien que cette relation linéaire entre la fréquence des mutations et
la dose de rayonnement qui les provoque ne soit pas expérimentalement
démontrée pour des doses très faibles (de l'ordre d'un roentgen), une
extrapolation jusqu'aux doses les plus faibles semble légitime.
2. Les effets de petites doses répétées sont additifs, et le nombre
total de mutations dépend de la somme des doses reçues, quel qu'ait été
leur mode d'administration.
Bien que la période de 30 ans correspondant à une génération
humaine soit de très loin supérieure aux intervalles de temps utilisés en
génétique expérimentale, il est raisonnable d'admettre, pour notre espèce,
cette additivité des effets d'irradiations successives. Par exemple, une
irradiation chronique des ovaires de 35 mr par 24 heures pendant 30 ans,
quoique parfaitement tolérée en apparence, doit être considérée comme
génétiquement aussi dangereuse qu'une irradiation brutale de 330 r.
3. Un troisième fait à souligner est l'absence d'accoutumance des
gènes à l'irradiation. On aurait pu supposer, en effet, qu'une sélection de
gènes radio-résistants pouvait conférer une certaine protection à une popula
tion irradiée chroniquement. En fait, l'étude d'une souche de drosophiles
irradiées pendant plus de 60 générations n'a pas permis à K.G. Luning et
Sten Johnson (1956) de mettre en évidence une radio-résistance acquise des
gènes.
4. Enfin, l'on peut considérer que l'immense majorité des mutations
sont défavorables c'est à dire qu'elles infligent au sujet qui les porte un
désavantage quelconque morphologique ou physiologique.
Cette constatation n'exclut pas l'existence de très rares mutations
favorables ; elle s'explique simplement par le fait que le changement fortuit
d'un caractère héréditaire sélectionné depuis de nombreuses générations
a fort peu de chances de réaliser une meilleure adaptation biologique.
Pour apprécier les risques génétiques que les radiations ionisantes
peuvent faire courir à notre descendance la méthode qui consiste à comparer
les effets des mutations naturelles à ceux des mutations radio-induites a été
généralement adoptée en raison de sa simplicité relative.
Il convient alors de rechercher quelle dose d'énergie ionisante
serait capable de produire autant de mutations qu'il s'en produit spontanément
dans l'intervalle de temps qui sépare deux générations.
Le risque mutagène étant directement proportionnel à la dose la
connaissance de ce paramètre moyen permet, théoriquement du moins, de mesurer
les dangers d'une irradiation donnée.
Pour estimer cette " dose doublante ", qui doit représenter un
chiffre moyen valable pour l'ensemble des gènes humains, nous avons
considéré un facteur susceptible d'être modifié par une seule mutation dans
l'un quelconque des très nombreux loci. La variation de la masculinité dans
la descendance d'individus irradiés et non irradiés semble correspondre à cette définition.
On peut estimer, en effet, d'après les observations faites sur la
drosophile que l'irradiation des ovaires doit provoquer des mutations léthales
pour le sexe mâle et, par conséquent, diminuer le nombre relatif des garçons
dans la descendance de femmes irradiées.
Dans le but d'obtenir une estimée de cette dose doublante à partir de
données purement humaines, nous avons donc comparé les variations de la
masculinité à l'intérieur de deux groupes :
- l'un composé de sujets exposés à des risques de mutations
radio-induites (irradiation thérapeutique ou par fait de guerre);
- l'autre composé de sujets exposés à des risques mutagènes du
simple fait de leur vieillissement, en dehors de toute irradiation
artificielle.
Haut
1. Variations de la masculinité après irradiation de la
mère
L'étude de la descendance des femmes exposées aux radiations, lors
des bombardements d'Hiroshima et de Nagasaki, a révélé une diminution de la
masculinité en fonction de l'irradiation.
La régression estimée par les auteurs de ces travaux s'établissait
pour 1 r frappant les ovaires à - 0,000 081 (Neel et Schull 1953, 3) - pour une
première série de données - et à - 0,000 055 (Neel et Schull 1956, 4) pour
l'ensemble des données disponibles : le premier coefficient étant
statistiquement significatif et le deuxième ne l'étant plus, quoique portant
sur des observations plus nombreuses.
Il n'est pas exclu d'ailleurs qu'un biais d'échantillonnage en
fonction du temps écoulé puisse rendre compte de ces différences (Lejeune
1956, 5).
En France, l'étude (Turpin, Lejeune et Rethoré 1956, 6) des femmes
traitées par radiothérapie pelvienne pour des affections variées mais non
cancéreuses, nous a permis d'estimer le coefficient de régression de la
masculinité pour 1 r frappant les ovaires à - 0,000 069 (Lejeune et Turpin
1957, 7), en admettant que la moitié de la dose à la peau ait atteint les
ovaires. En fait, cette dose-ovaire étant certainement surestimée et le
nombre d'enfants sur lequel porte la statistique étant très restreint, le
chiffre précédent ne peut être considéré comme significatif, mais
simplement comme concordant avec les estimations de Neel et Schull (1953, 3) et
(1956, 4).
Par ailleurs, les observations de I. I. Kaplan (1957, 8) sur les
enfants nés de mères traitées par radiothérapie des ovaires révèlent le
même phénomène : le nombre relatif des garçons est très nettement
inférieur au nombre attendu.
En résumé, ces observations indépendantes et convergentes
permettent de penser que la masculinité régresse en fonction de
l'irradiation, maternelle. Cette régression pour 1 r frappant les ovaires
serait de l'ordre de - 6 x 14-5 au moins.
Haut
2. Variations de la masculinité en fonction du
vieillissement
Les résultats précédents étant acquis, il devenait indispensable
d'étudier l'influence intrinsèque du vieillissement des procréateurs,
puisque ce vieillissement entraîne une plus longue exposition aux risques
mutagènes naturels.
Nous avons effectué cette analyse à l'aide de statistiques
américaines, car elles nous fournissaient un nombre de naissances beaucoup
plus considérable que celui que nous pouvions trouver en France ou dans un
pays européen.
Sur les 28 295 125 naissances vivantes enregistrées aux Etats Unis
durant les années 1946 à 1954 inclus, le calcul a montré que la régression
de la masculinité apparaissait aussi en fonction de l'âge des parents et que
cette régression de la masculinité était hautement significative.
A âge constant du père, la masculinité décroît en fonction du
vieillissement maternel. Cette régression de la masculinité, bien qu'elle
soit moindre que pour le vieillissement paternel, est significative.
L'analyse de ce phénomène nous a permis de calculer un coefficient
de régression partiel de la masculinité dans la descendance féminine en
fonction de l'âge de la mère seule :
bm = - 0,000 336 ± 0,000 125 (J. Lejeune et R. Turpin 1957, 9) pour
un vieillissement de 5 ans.
Haut
3. Calcul de la dose doublante
En admettant que la diminution de la masculinité en fonction de
l'âge de la mère, d'une part, et en fonction de l'irradiation des ovaires,
d'autre part, soit le reflet de l'apparition de mutations léthales pour le
sexe mâle, et en supposant que pour une même valeur numérique ces deux
déviations correspondent respectivement à l'apparition d'un nombre identique
de mutations, on peut calculer que pour un vieillissement de 30 ans, la
régression. naturelle est de
-3,36 x 10-4 X 6 = -2 x 10-3
Pour obtenir une régression équivalente par irradiation d'une
génération, il faudrait utiliser une dose telle que
X x -6 x 10-5 = -2 x 10-3, soit environ 30
r.
Cette valeur de 30 r/30 ans représenterait alors l'ordre de grandeur
de la dose doublante pour notre espèce.
Haut
4. Discussion
Nous avons choisi avec intention pour calculer cette dose de
doublement les données recueillies après irradiation maternelle.
L'interprétation des variations de la masculinité après irradiation
paternelle soulève, en effet, des difficultés qui ne sont pas encore
totalement résolues.
De fait, la masculinité diminue en fonction du vieillissement
paternel, mais semble augmenter dans la descendance d'hommes fortement
irradiés (R. Turpin, J. Lejeune, M. O. Rethoré, 6).
Ce dernier phénomène résultant peut-être de grands remaniements du
chromosome X, on peut attendre d'importantes variations suivant les modalités
de l'irradiation.
L'hypothèse d'une diminution de la masculinité dans la descendance
de mâles faiblement irradiés, quoique non définitivement établie à l'heure
actuelle, est fondée sur l'interprétation. des résultats expérimentaux de
Hertwig (1938, 10) sur la souris et des observations de Macht et Lawrence
(1955, 11) sur les enfants de radiologistes.
Si ce phénomène était observé chez l'homme, le calcul précédent
prendrait une valeur beaucoup plus grande.
Tout récemment, T. C. Carter (communication personnelle, 1957) a
observé, chez la souris, cette diminution en fonction de l'âge du père et,
indépendamment, en fonction de son irradiation. D'après les données
actuellement disponibles qui sont à la limite de la signification statistique,
un calcul identique au calcul précédent conduirait à une dose doublante de 60
r environ, chiffre en bon accord avec les estimations déjà obtenues pour cet
animal par des méthodes différentes.
De toutes façons, même si le chiffre de 30 r qui est proposé ici ne
peut être considéré comme une valeur expérimentale, il est peu probable que
la " dose doublante " réelle de l'homme soit très différente de ce chiffre.
En tous cas, elle ne peut être inférieure à 3 ou 5 r, limite imposée par
l'existence de la radioactivité naturelle, et ne peut guère dépasser 100 r,
eu égard aux données expérimentales obtenues chez l'animal.
La fréquence des mutations étant directement proportionnelle à la
quantité moyenne d'irradiation reçue par les gonades d'une population, on
peut tenter de mesurer les risques génétiques de l'application d'une dose
doublante pour notre espèce.
Le moyen le plus simple de mesurer ce risque consiste à estimer le
nombre de maladies héréditaires nouvelles qui vont apparaître dans la
population du fait d'un doublement du taux des mutations.
Il est important de remarquer à ce sujet que, d'une part, les maladies
héréditaires proprement dites ne constituent qu'une fraction, peut-être
faible, du fardeau génétique dû aux mutations, et que, d'autre part, ces
maladies n'apparaîtront pas toutes dés la première génération suivant
l'irradiation, mais seront réparties dans le temps en fonction du mode
héréditaire de la maladie envisagée.
Les mutations dominantes autosomiques, c'est-à -dire, indépendantes
des chromosomes sexuels et produisant un caractère très défavorable, et les
mutations lies au sexe appellent une réponse simple : un doublement du taux de
ces mutations entraînerait pratiquement le doublement du nombre des malades en
un siècle.
On sait, par exemple, que 8 sur 10 des cas de nanisme achondroplasique
sont dus à une mutation nouvellement apparue. Sur 10 achondroplases, 2 ont
hérité de leurs parents le gène responsable et 8 doivent leur maladie à une
mutation.
Si le taux des mutations responsables de l'achondroplasie venait à être doublé du fait des radiations, le nombre des achondroplases serait
multiplié par 1,8, soit presque doublé, dés la première génération.
Pour donner un exemple, une dose de 30 r répartie sur 30 ans,
donnerait entre autres, dés la première génération, un accroissement de
plus de 50 % du nombre des nains achondroplasiques, du nombre des aveugles par
aniridie ou par rétinoblastome, des idiots par sclérose tubéreuse de
Bourneville, des infirmes par myopathie type Déjérine, ou par amyotrophie
Charcot-Marie, et un accroissement d'environ 30 % du nombre des
hémophiles.
En fait, le nombre de ces tarés est relativement faible, et fut-il
doublé en moins d'un siècle, il n'influencerait pas de manière
catastrophique la morbidité moyenne de la population.
Les mutations récessives sub-léthales, affligeant le porteur
homozygote d'une tare importante mais compatible, cette fois, avec la vie, font
courir à l'espèce un péril d'autant plus redouté que la mutation peut
demeurer longtemps latente, à l'état hétérozygote.
Les équations permettant de prévoir l'évolution au cours des
générations successives d'anomalies récessives telles que l'albinisme ou
l'oligophrénie phénylpyruvique, ainsi induites par radiation, font appel à trop de paramètres mal connus pour que leur solution ne soit pas
hasardeuse.
Sans risque de se tromper beaucoup, on peut estimer que l'augmentation
de ces tares récessives, à la première génération suivant l'irradiation
avec une dose doublante, serait de l'ordre de 1 % de la fréquence actuelle de
ces tares.
Enfin, les mutations récessives léthales, interdisant tout
développement à l'état homozygote conduisent à envisager l'éventualité
souvent discutée d'une stérilisation progressive de l'espèce.
En principe, du moins aux doses envisagées, ce risque à notre avis
peut être définitivement écarté (R. Turpin et J. Lejeune 1955, 12). En
effet, deux parents hétérozygotes, pour un même gène récessif léthal, ont
une chance sur quatre de procréer un foetus non viable, c'est-à -dire, de voir
leur fertilité réduite aux trois quarts de la normale.
Or, la fertilité potentielle de l'homme, telle qu'elle peut être
évaluée par l'observation de populations non malthusiennes et jouissant d'une
bonne hygiène, est de l'ordre de 12 enfants. Même réduite aux trois quarts
pour tous les couples d'une population (et au taux envisagé, il faudrait de
très nombreux siècles pour y parvenir), la fertilité potentielle de ces
couples, resterait encore de 9 enfants, c'est-à -dire. très supérieure à la
dimension moyenne des familles modernes qui comptent 2-3 enfants seulement.
Un autre risque, impossible encore à mesurer mais qui inspire aux
médecins généticiens de justes craintes, est celui de l'accroissement des
petites tares plus communes. Il est possible, en effet, que la transmission
selon le mode dominant (ou intermédiaire) ne soit pas l'apanage seulement des
seules tares très graves et très rares. De nombreuses prédispositions
morbides, affections constitutionnelles dont nous sommes tous plus ou moins
affligés, sont probablement elles aussi sous la dépendance de mutations
désavantageuses à l'état hétérozygote.
Cette supposition n'est pas purement hypothétique ; elle est fondée
sur l'observation des mutations dites nuisibles de la drosophile, qui semblent
présenter de grandes analogies avec la pathologie constitutionnelle
humaine.
Enfin, l'effet d'un doublement du taux des mutations sur les
caractères quantitatifs tels que l'intelligence ne peut être évalué. Il
s'agit là cependant d'un caractère si essentiel pour notre espèce, qu'une
simple augmentation de la variabilité de ce caractère (c'est-à -dire une
augmentation de la fréquence des individus s'écartant, de la moyenne pourrait
être extrêmement grave, même si la moyenne elle-même n'était que peu
influencée.
En conclusion, les prévisions chiffrées des généticiens ne peuvent
guère s'appliquer qu'aux quelques tares dominantes ou liées au sexe, très
graves et très rares, et dont le déterminisme héréditaire est bien
connu.
Il faut bien préciser toutefois que cette augmentation des tares
dominantes que nous sommes en droit de redouter en cas d'une augmentation de la
fréquence des mutations, indiquerait alors l'existence d'un dommage
génétique beaucoup plus étendu, dont les conséquences se manifesteraient au
cours de nombreuses générations ultérieures.
Ces risques nous paraissent d'autant plus graves que les progrès de
la médecine travaillant à contre-sélection, les détériorations génétiques
s'accumuleront presque indéfiniment dans notre patrimoine. Cette accumulation
pourrait présenter un danger redoutable pour notre espèce, même si
l'augmentation de la fréquence des mutations restait relativement
modérée.
Haut
Zusammenfassung
In der Absicht, die genetischen Schäden, welche die ionisierenden
Strahlen der menschlichen Nachkommenschaft zuzufügen imstande sind,
abzuschätzen, wurde für den Vergleich der Wirkungen natürlicher Mutationen
mit den Wirkungen künstlicher strahleninduzierter Mutationen eine
verhältnismäBig einfache Methode gewählt. Durch diesen Vergleich soll die
Dosis ionisierender Strahlen ermittelt werden, welche fähig ist, innerhalb
einer Generation so viele Mutationen hervorzu als natürlicherweise vorkommen.
Um diese "verdoppelnde Dosis " abzuschätzen, wurde ein Faktor gewählt, der
durch eine einzige Mutation in irgendeinem der zahlreichen Orte modifiziert
werden kann. So sind die Unterschiede der Masculinität in der Nachkommenschaft
bestrahler und unbestrahlter Individuen zu diesem Zwecke verwendet worden: Wenn
sich die Hypothesen, auf denen diese Methode beruht, bewahrheiten, darf die
verdoppelnde Dosis auf etwa 30 r geschätzt werden. Die Bewertung des
Einflusses strahleninduzierter Mutationen auf das Verhältnis der menschlichen
Erbkrankheiten entzieht sich vorläufig einer direkten Schätzung. Diese
Folgerungen sind abhängig von der Art der radioinduzierten Mutation, der
Genstruktur der Bevölkerung und von den Möglichkeiten der natürlichen
Selektion, welcher durch die Fortschritte der Medizin mehr oder weniger
entgegengearbeitet wird.
Haut
Bibliographie
1. Marcovich, H.: Etude radiologique du système lysogène
d'Escherichia Coli K12. Thèse de Sciences. Paris (1956.)
2. Luning, K. G., et Sten Johnson: Does there exist mutational
adaptation to chronic irradiation? Comité Scientifique des Nations Unies,
Document A/AC 82/G/R69 (1957).
3. Neel, J. V., Schull, W. J., et collab.: Effects of exposure to
atomic bombs on pregnancy termination in Hiroshima and Nagasaki. Preliminary
report. Science 118, 537 (1953).
4. Neel, J. V., et Schull, W. S., et collab.: Efects of exposure to
atomic bombs on pregnancy termination in Hiroshima and Nagasaki. Nat. Acad.
Sci. U.S.A. National Research Council. Publ. 461 (1956).
5. Lejeune, J.: Détection des mutations induites dans la descendance
de parents irradiés. - Effets génétiques des radiations chez l'homme.
O.M.S., Genève 1957, p. 97.
6. Turpin, R., Lejeune, J., et Rethoré, .H. D.: Etude de la
descendance de sujets traités par radiothérapie pelvienne. Acta genet.
(Basel) 6, 204 (1956).
7. Lejeune, J., et Turpin, R.: Mutations radio-induites chez l'homme
et dose de doublement. Sur la validité d'une estimation directe. C.R. Acad.
Sci. (Paris) 6 mai 1957.
8. Kaplan, I. I.: J. Canad. med. Ass. 76, 43 (1957).
9. Lejeune, J., et Turpin, R.: Influence de l'âge des parents sur la
masculinité des naissances vivantes. C.R. Acad. Sci. (Paris) 25 mars 1957.
10. Hertwig, P.: Unterschiede in der Entwicklungsfähigkeit von
F1-Mäusen nach Röntgenbestrahlung von Spermatogonien, fertigen und unfertigen
Spermatozoen. Biol. Zbl. 58, 273 (1958).
11. Macht, S. H.., et Lawrence, P. S.: National survey of congenital
malformations resulting from exposure to roentgen radiation. Amer. J.
Roentgenol. 73, 442 (1955).
12. Turpin, R., et Lejeune, J.: Influence possible sur la stabilité
du patrimoine héréditaire humain de l'utilisation industrielle de l'énergie
atomique. Bull. Acad. nat. Méd. (Paris), p. 104 (1955).
|