Le mongolisme possède une place à part dans les maladies
constitutionnelles. En effet, la concordance entre jumeaux monozygotes,
l'exceptionnelle répétition de la tare dans certaines fratries (R. Turpin et
J. Lejeune, 1953) (1), ainsi que la mise au monde d'enfants mongoliens et non
mongoliens par des mères mongoliennes (M. Lelong et coll, 1949) (2) (Swrayer
et Shafter, 1957) (3), laissent soupçonner l'existence d'un mécanise
génétique, bien qu'aucun modèle mendélien simple ne puisse être proposé.
Par ailleurs, l'hypothèse de la récurrence d'une mutation dominante semble
exclue par la fréquence très élevée de la maladie.
Pour ces raisons il nous a semblé nécessaire d'examiner la garniture
chromosomique des cellules somatiques des enfants mongoliens, l'hypothèse
d'une aberration chromosomique paraissant assez vraisemblable (R. Turpin et
coll., 1937) (14).
Haut
Technique d'examenHaut
a) Culture.
Un fragment de tissu conjonctif (fascia lata ou aponévrose
musculaire), prélevé asepticluement, est transporté au laboratoire dans une
compresse stérile imbibée de sérum physiologique ; le tout enfermé dans une
boîte de Pétri.
Ce fragment est ensuite divisé en plusieurs expiants de 2 mm de
côté environ qui sont placés sur une lamelle couvre-objet, introduite dans
un tube à fond plat du type Institut Pasteur.
L'ensemble de la technique décrite en détail par l'une de nous (M.
Gautier et coll., 1958) (4) permet des manipulations relativement très
simples.
Le milieu de culture est composé à parties égales de sérum humain
et de solution de Hanks auxquels on ajoute, pour 10 gouttes de milieu, 1 à 2
gouttes de jus d'embryon de poulet fraîchement préparé (incubation de 9 à 10
jours).
Les tubes sont bouchés avec du caoutchouc gris, non toxique et
portés dans une étuve ordinaire à 37°, sans contrôle de la teneur en
CO2.
Après un temps variable (4 à 6 jours) on observe la croissance
d'une couronne de fibroblastes autour des explants. Ceux-ci sont enlevés et
transférés dans d'autres tubes, si l'on désire continuer la culture.
Haut
b) Accumulation des mitoses.
L'utilisation de la colchicine et de ses dérivés, proposée par de
nombreux auteurs, permet, par blocage des divisions cellulaires, d'obtenir une
importante accumulation de cellules en mitoses. Cependant, cette drogue nous
semble modifier la résistance mécanique des chromosomes et perturber leur
morphologie. De plus une séparation précoce des centromères ou même une
fragmentation des chromosomes à leur niveau viennent compliquer les comptages,
et sont probablement la cause des variations du nombre chromosomique
rapportées par certains auteurs (5) (6). Nous n'utilisons donc pas cette
substance et employons la technique suivante.
24 à 48 heures après enlèvement de l'explant, une croissance
satisfaisante entraîne l'acidification du milieu. Le moment exact du
nourrissement est décidé en jonction de l'aspect de la culture et de la
coloration de l'indicateur de pH contenu dans la solution de Hanks.
A ce moment le pH est ajusté par addition de quelques gouttes d'une
solution isotonique de bicarbonate de sodium à pH 7,6 (au, plus simplement, par
addition de quelques gouttes de solution de Hanks) et l'on ajoute à l'ancien
milieu ainsi alcalinisé 2 gouttes d'extrait embryonnaire de poulet.
Après une nouvelle incubation de 16 heures, les lamelles sont
retirées et l'on observe alors un très grand nombre de mitoses, les stades
les plus fréquents étant des prophases tardives et des pro-métaphases.
Il nous semble que la période d'acidité du milieu permet une
synchronisation des divisions cellulaires, que l'extrait embryonnaire vient
secondairement stimuler.
Haut
c) Eclatement et fixation.
Le choc hypotonique préconisé par Hsu (1952) (7) puis par Tjio et
Levan (1956) (8), Ford et Hamerton (1956) (9) et de nombreux auteurs à leur
suite, permet une bonne dispersion des chromosomes. Cependant l'utilisation de
solutions salines étendues entraîne une certaine dégradation des chromosomes
et parfais des cassures. De même l'emploi de substances " mouillantes "
Céquartyl, Teepol et Tweens, fait courir de grands risques d'artéfacts.
Après quelques tâtonnements, notre technique actuelle consiste à diluer du sérum humain au 1/6 une partie de sérum pour cinq parties d'eau
distillée) et à plonger les lamelles dans ce liquide à 37° pendant 20 à 35
minutes, selon l'épaisseur du coagulum. Pour les cultures sans coagulum le
temps de 20 minutes est suffisant.
Cette solution hypotonique de sérum nous paraît respecter
l'intégrité des chromosomes et lorsque le séjour n'est pas trop prolongé
les cassures chromosomiques sont absolument exceptionnelles.
Après ce traitement les lames sont fixées par le mélange de
Carnoy pendant 45 minutes.
Puis, selon la méthode proposée par Rothfelds et Sirhinovitch
(1958) (10), les lamelles sont retirées du fixateur et laissées à l'air libre
jusqu'à séchage complet pour obtenir, un aplatissement des préparations.
Haut
d) Coloration.
La technique classique de Feulgen permet alors d'obtenir de bonnes
préparations mais nous préférons utiliser une coloration légèrement
différente.
Les lamelles sont d'abord portées à l'étuve à 60° dans de l'HCl
normal pendant 7 minutes 1/2 ; un rinçage soigneux à l'eau distillée suit
cette hydrolyse.
Les lamelles sans alors recouvertes d'une solution de bleu de Unna
pendant dix minutes. Après un rinçage soigneux à l'eau distillée, un second
rinçage à l'alcool absolu permet d'éliminer l'excès de colorant. Pour les
préparations très épaisses (pousse abondante, coagulum trop épais) ce
simple passage dans l'alcool pendant 1 à 2 minutes ne permet pas toujours un
nettoyage suffisant. Dans ces cas, une différenciation très courte,
surveillée à vue, dans l'eau acétique à 1 p. 1.000 et suivie d'un nouveau
rinçage à l'eau distillée, peut être utilisée avant passage dans l'alcool
absolu. Cependant cette différenciation est très délicate et nous
préférons souvent une surcoloration de certaines parties de la préparation à une différenciation trop poussée qui risque de décolorer complètement les
chromosomes.
Une des difficultés de la technique réside dans le fait que si le
bleu de Unna n'est pas très soigneusement filtré avant utilisation, et si le
rinçage après hydrolyse et après bleu de Unna n'a pas été suffisant, le
colorant précipite, rendant parfois presque illisibles des préparations par
ailleurs excellentes.
Si la croissance a été satisfaisante on peut obtenir par cette
méthode un très grand nombre de prophases tardives au de pro-métaphases,
dont quelques-unes " parfaites " (de 1 à 20 selon les lamelles). Les stades
plus précoces (prophase vraie) ne donnent que très rarement des cellules "
parfaites " (cf. infra).
L'intérêt de la coloration proposée ci-dessus nous semble
résider dans l'obtention d'un excellent contraste (cytoplasme invisible et
chromosomes bien colorés en violet-pourpre), la mise en évidence d'une
structure moniliforme des chromosomes (chromocentres à la limite de la
visibilité microscopique), et, enfin, la détection des petits bras
hétérochromatiques des chromosomes dits télocentriques, et qui de ce fait
devraient plutôt être appelés acrocentriques. Par ailleurs le contraste
ainsi obtenu facilite grandement la photographie.
Haut
e) Observation.
Les meilleures mitoses sont alors sélectionnées au faible
grossissement et photographiées sur film 24 X 6 (mi-crofilm Kodak, microscope
Zeiss, immersion 90, grossissement sur le film = X 375).
Les clichés positifs (agrandissement X 8 par rapport au négatif)
donnent un agrandissement terminal dé 3.000 et tous les comptages rapportés
dans le présent article sont faits sur ces clichés.
Par ailleurs un très grand nombre de cellules sont comptées
directement sous le microscope, mais ces résultats, bien qu'entièrement
concordants avec ceux obtenus sur épreuves photographiques ne sont pas
mentionnés ci-dessous par souci de brièveté.
Haut
RésultatsHaut
a) Les 46 chromosomes somatiques de l'homme
normal.
Ainsi que nous l'avons précédemment rapporté (J. Lejeune, M.
Gautier et R. Turpin, 1959) (11) cette technique nous a permis de confirmer
l'existence de 46 chromosomes dans les noyaux de cellules somatiques
d'individus normaux (Tjio et Levan, 1956) (8).
Aux quatre garçons et aux deux filles cités dans ce précédent
travail sont venus s'ajouter 4 autres enfants normaux, 2 garçons et 2
filles.
De plus, un garçon malformé (absence de main), un garçon atteint
d'ostéopsathyrose et une fille atteinte d'achondroplasie, ainsi que le frère
jumeau (normal) d'un enfant mongolien ont été examinés. Aucune anomalie du
nombre chromosomique n'a été décelée chez ces quatre sujets.
Dans chaque cas un minimum de 5 et un maximum de 20 cellules "
parfaites " ont été décomptés. Nous entendons par cellule " parfaite " une
cellule dans laquelle chaque chromosome peut être individuellement identifié
et dans laquelle aucune cassure n'est observée. Toute cellule dont la
photographie révèle une superposition de chromosomes nécessitant une
interprétation est réputée " douteuse ".
Chez tous les individus qui viennent d'être cités les cellules "
parfaites " révèlent un nombre diploïde de 46 chromosomes, 80 cellules "
parfaites " au total ayant été photographiées pour ces 14 individus.
Ainsi que nous l'avons déjà fait remarquer les cellules " parfaites
" ne révèlent aucune variation du nombre chromosomique, et il nous semble
légitime de préférer un petit nombre de comptages absolument certains à une
accumulation de données douteuses dont la variance ne dépend que de
l'imperfection des observations.
Tous les comptages mentionnés ici sont effectués sur des toutes
premières pousses, moins de 15 jours in vitro. Nous signalerons simplement
pour mémoire que le nombre diploïde de 46 a été régulièrement vérifié
sur certaines cultures maintenues plus de six mois in vitro.
Haut
b) Morphologie des chromosomes normaux.
Ainsi que le montrent la figure 1 et la figure 2 il est possible
d'apparier 2 par 2 les 22 autosomes pour tenter un classement en fonction de la
taille relative des éléments et de la position du centromère.
La classification que nous présentons ci-après se rapproche, avec
précisions complémentaires, des observations de Tjio et Levan (1956) (8) et
de celles de Ford et Jacobs (1958) (5). Elle est obtenue par un montage
photographique des chromosomes de la figure 1, découpés sur un positif très
agrandi et mis en ordre.
Le premier groupe de grands chromosomes, est très aisément
identifiable : le plus grand, G1, a un centromère médian, le second, G2, est
un peu plus petit avec un centromère légèrement distal, enfin G3 un peu plus
court que G2, a un centromère presque médian. Les 2 paires G4 et G5 sont peu
différenciables l'une de l'autre. Toutes deux possèdent un centromère
franchement distal.
Le deuxième groupe comprend 4 paires de taille moyenne à centromère peu distal, M1, M2, M3, M4 et le troisième, trois paires plus
petites à centromère plus distal Md1, Md2, Md3.
Le chromosome X à centromère moins distal que les Md est de la
même taille qu'eux.
Son identification est possible cher l'homme par exclusion après
réalisation des autres paires, mais son identification directe sous le
microscope est très délicate et peu sûre.
Le quatrième groupe comprend 3 paires télocentriques T1, T2 et T3,
les deux premières ayant de petits bras hétérochromatiques bien marqués,
ceux de T3 étant nettement plus courts. Le diagnostic de chaque paire à l'intérieur de cette classe reste cependant assez incertain.
Les deux petits chromosomes P1 et P2 du groupe suivant ont un
centromère très distal et sont bien reconnaissables.
Enfin trois paires en forme de croix de St André, C1, C2, et C3
sont très clairement visibles, C1 étant nettement plus grand que C2 et
C3.
Pour terminer 2 paires de petits télocentriques en forme de V, Vh
et Vs sont reconnaissables l'une de l'autre, Vh ayant de petits bras
hétérochromatiques et Vs n'en ayant pas ou pratiquement pas.
Enfin le chromosome Y, un peu plus petit que Vs semble lui aussi
dépourvu de bras hétérochromatiques.
La fig. 3 et son caryotype fig. 4. révèlent chez une fille
normale, la présence de 22 autosomes, identiques à ceux de la cellule mâle
précédente (fig. 2) ; on remarque seulement la présence de 2 chromosomes X
et l'absence du chromosome Y.
Le diagnostic chromosomique du sexe est donc parfaitement
réalisable en culture de tissus et, pour éviter la laborieuse classification
du caryotype, on peut, comme l'ont proposé Ford et Jacobs (5) compter
simplement la catégorie des moyens (M + Md), soit un total de 16 chez la femme
et de 15 chez l'homme, et la catégorie des petits télocentriques : 5 chez
l'homme et 4 chez la femme.
 Fig. 1. - Cellule masculine
normale (fibroblaste) après dispersion des chromosomes.
 Fig. 2. - Caryotype après mise
en ordre des chromosomes.
 Fig. 3. - cellule féminine normale (fibroblaste) après dispersion des
chromosomes.
 Fig. 4. -
Caryotype, agrès mise en ordre des chromosomes.
Haut
c) Les chromosomes des enfants mongoliens.
Un 10e cas de mongolisme étant venu s'ajouter aux 9 cas
précédemment publiés (J. Lejeune, M. Gautier, R. Turpin, 1959) (11) et (12),
les résultats des observations réalisées à ce jour peuvent être résumés
dans le tableau suivant.
Il ressort de ce tableau que les enfants mongoliens possèdent 47
chromosomes au lieu du chiffre normal de 46.
Haut
d) Le chromosome surnuméraire des enfants
mongoliens.
La figure 5 (enfant mongolien mâle Mg 2) et le caryotype de cette
cellule (fig. 6) ainsi que la cellule de mongolienne (Mg B) (fig. 7) et son
caryotype (fig. 8) révèlent que les 20 premières paires autosomiques, et les
chromosomes X et Y ont une morphologie normale chez ces enfants.
Par contre, on voit qu'il existe 6 petits télocentriques chez les
garçons (l'Y compris) au lieu de 5 normalement.
Le chromosome surnuméraire est donc un petit télocentrique.
Une analyse plus précise révéla que chez les filles mongoliennes
(fig. 8), trois des petits télocentriques sont du type Vh avec de petits bras
hétérochromatiques, les deux autres étant du type Vs, sans bras
hétérochromatiques.
De même chez les garçons (fig. 6) on trouve Vh (à petits bras
hétérochromatiques), et 2 Vs (sans petits bras) et l'Y.
Ces observations étant réalisables sur presque toutes les cellules
" parfaites ", il nous semble légitime de conclure que nous sommes en
présence d'une trisomie pour le chromosome Vh, bien que la possibilité d'un
autre type d'aberration ne puisse être définitivement écartée.
 Fig. 5. - Cellule d'un garçon mongolien, après dispersion des
chromosomes.
 Fig. 6. -
Caryotype, après mise en ordre des chromosomes.
 Fig. 7. - Cellule d'une fille
mongolienne après dispersion des chromosomes.
 Fig. 8. - Caryotype, après mise en
ordre des chromosomes.
Nombre de cellules photographiées dans chaque cas
Nombre de chromosomes | Cellules diploïdes | Cellules
tétraploïdes |
Cellules " douteuses " | Cellules " parfaites " | Cellules "parfaites
" | Total |
46 | 47 | 48 | 46 | 47 | 48 | 94 | |
Mg 1 | ? | 6 | 10 | 2 | - | 11 | - | 1 | 30 |
Mg
2 | - | 2 | 1 | - | 9 | - | - | 12 |
Mg
3 | - | 1 | 1 | - | 7 | - | 2 | 11 |
Mg
4 | - | 3 | - | - | 1 | - | - | 4 |
(*) Mg
5 | - | - | - | - | 8 | - | - | 8 |
Mg
6 | - | -- | - | - | 7 | - | 1 | 8 |
Mg A | ? | 1 | 6 | 1 | - | 5 | - | - | 13 |
MgB | 1 | 2 | - | - | 8 | - | - | 11 |
Mg
C | 1 | 2 | 1 | - | 4 | - | - | 8 |
MgD | 1 | 1 | 2 | - | 4 | - | 1 | 9 |
| 10 | 27 | 8 | - | 64 | - | 4 | 114 |
(*) Cet enfant est issu d'une grossesse
gémellaire. Son co-jumeau normal, examiné parallèlement, possède 46
chromosomes dont 5 petits télocentriques (6 cellules " parfaites "
examinées). |
Haut
Conclusions
L'existence d'une trisomie pour le chromosome Vh chez les enfants
mongoliens, permet de penser que cette aberration chromosomique pourrait être
la cause même de la maladie.
En effet une non-disjonction des éléments de cette paire lors de la
méiose pourrait conduire une fois sur deux à la production d'un gamète
diploïde pour le chromosome Vh et normalement haploïde pour le reste du
génome ; dès lors la fécondation par un gamète haploïde normal
entraînerait la formation d'un zygote trisomique pour le chromosome Vh.
Certains mécanismes de non-disjonction sont connus chez la drosophile
pour être influencés par le vieillissement maternel ; la curieuse
corrélation entre âge maternel avancé et mongolisme [L. S. Penrose, 1934
(17)] pourrait s'expliquer alors par une non-disjonction au cours de la méiose
ovulaire.
Il est par ailleurs intéressant de rappeler que le mongolisme
entraîne la résurgence de certains caractères typiques des simiens
inférieurs (Turpin et Lejeune, 1954) (13). S'il est vrai que l'un des
mécanismes de l'évolution ait été l'accumulation de gènes modificateurs,
qui rend progressivement récessifs certains gènes primitivement dominants, le
surdosage génique résultant de la trisomie pourrait rendre compte de la
réapparition des caractères controlés par ces gènes.
A ce propos l'augmentation de fréquence significative de signes
somatiques de la série mongolienne (Turpin et coll., 1957) (14) ; (1947) (15)
(16) ; (L. S. Penrose, 1954) (17) dans les familles entachées de mongolisme
pose le problème de la localisation sur le chromosome Vh des gènes
contrôlant ces caractères.
Au total il nous semble que la trisomie pour le chromosome Vh rende
compte de toutes les particularités de la maladie mongolienne, y compris la
réapparition de la maladie dans la descendance de mère mongolienne.
D'une façon générale ce même phénomène de nondisjonction,
intéressant alors le chromosome X, pourrait être la cause de certains
syndromes d'intersexualité. Récemment un cas d'anomalie chromosomique
possible, XXY, dans un syndrome de Klinefelter a été publié par P. A. Jacobs
et J. A. Strong, 1959 (6).
Il est logique de penser que cette non-disjonction pourrait
intéresser d'autres paires chromosomiques que les Vh ou les X mais
l'haploïdie ou la trisomie pour un autre type de chromosome entraînerait
peut-être un déséquilibre génique trop grand pour que le développement du
zygote soit possible. Néanmoins la recherche d'anomalies chromosomiques dans
les syndromes constitutionnels graves (spécialement les malformations
congénitales, viables ou non) doit être poursuivie.
Il est en effet très possible que la technique de culture cellulaire
inventée par Carrel devienne dans un proche avenir un moyen d'investigation
fondamental dans l'étude de la génétique humaine.
Bien que la trisomie mongolienne permette de proposer une étiologie
du mongolisme, elle n'apporte guère de lumière sur la pathogénie de
l'arriération mentale dont sont affectés ces enfants. Seule l'étude des
troubles biochimiques résultant de cette trisomie permettrait d'aborder ce
problème, dont la solution aurait peut-être des conséquences
thérapeutiques.
A la suite de la publication de nos deux premières notes (11) (12)
sur la présence d'un chromosome surnuméraire chez les mongoliens trois
communications personnelles nous sont parvenues, confirmant les faits
exposés.
L'une du Docteur E. FORD, de Harwell, concerne un mongolien atteint de
syndrome de Klinefelter, et porteur de 48 chromosomes dont 2 X et six petits
télocentriques. La seconde provient du Docteur COURT BROWN, d'Edimburg, elle
concerne un travail de M. Patricia A. JACOBS, A. G. BAIKIE, W. M. COURT BROWN
et J. A. STRONG sur six individus mongoliens porteurs de 47 chromosomes dont un
petit télocentrique surnuméraire.
Ces deux articles sont parus dans : Lancet, saturday 4 april 1959, 1,
709-710.
Enfin une troisième communication du Docteur J. BÖÖK, d'Upsala
(Suède), fait état de trois cas de mongolisme à 47 chromosomes.
Haut
Sumario
El análisis de los cariotipos de células somáticas de niños y
niñas afectos de mongolismo permite el recuento de 47 cromosomas en vez de la
cifra normal de 46. Este cromosoma supernumerario, es un pequeño
telocéntrico, en forma de V y con brazos pequeños heterocromáticos (Vh).
Este identifica ción ha llevado a relacionar tal aberración cromosomica a la
no-disjunción de los elementos del par Vh cuando la meiosis.
La fecundación de algún gameto diploide para el cromosoma Vh, por un
gameto haploide normal provocaria la formación de un zigoto trisomico para el
cromosoma Vh. Esta aberración ; primer ejemplo de trisomia humana, compatible
con la vida y aun la reproducción, da cuenta de las particularidades de la
enfermedad mongólica. Algunos mecanismos de no-disjunción recibiendo
influencia en la drosofila por el envejecimiento de la mosca hembra, la rare
corelación entre edad materna avanzada y frecuencia del mongolismo
encontrarian en enta trisomia su explicación.
Haut
Zusammenfassung
Die Analyse der Karyotypen somatischer Zellen bei Jungen und Mädchen,
welche einen Mongolismus ouf wiesen, führte zur Feststellung, dans dieser
Karyotyp 47 Chromosome auf weist, anstatt der normalen Zahl 46. Dieser
überzählige Chromosom ist ein kleiner Telozentrischer in Form eines V mit
kleinen, heterochromatischen Armen (Vh). Diese Identifizierung führte dazu,
diese chromosomale Aberration an eine Nichttrennung der Elemente des Paars Vh
während der Meiose zu knüpfen.
Die Befruchtung eines diploiden Gameten für des Chromosom Vh durch
einen normalen haploiden Gameten würde zur Bildung einer trisomatischen Zygote
für diesel Chromosom Vh führen. Diese mit dem Leben und sogar mit der
Fortpflanzung vereinbare Aberration, erstes Beispiel von menschlicher Trisomie,
legt Rechenschaft über die Eigenarten des Mongolismus ab. Da gewisse
Mechanismen von Nichttrennung bei der Taufliege unter dem Einfluss des Alterns
des Weibschens stehen, bringt diese Trisomie sogar aine Erklärung für die
merkwürdige wechselbeziehung zwischen dem fortgeschrittenen Alter der Mutter
und der Häufigkeit des Mongolismus.
Haut
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