Les maladies humaines par aberrations chromosomiques

R. TURPIN et J. LEJEUNE.

Rev. Franç. Études Clin. et Biol. 1960, V, 341-347. Remise du manuscrit le 17 février 1960.


Sommaire

Depuis peu de temps, des techniques de culture cellulaire dérivées de la technique initiale d'Alexis Carrel ont permis d'entreprendre l'analyse directe de l'appareil chromosomique de l'homme.

Tout d'abord limitée aux cellules de sujets normaux, cette analyse s'est rapidement étendue depuis 1959 aux cellules d'individus atteints surtout d'anomalies congénitales.

L'analyse des cellules normales a porté en majeure partie sur des cellules somatiques provenant de biopsies cultivées in vitro.

Si des prélèvements sur poumons embryonnaires ont été initialement utilisés (44), aujourd'hui le matériel a surtout pour origine des biopsies cutanées, aponévrotiques, musculaires, ou des ponctions de moelle osseuse.

Les techniques publiées (3, 9, 19, 26, 40, 45), si elles diffèrent par de nombreux détails, emploient toutes le " choc hypotonique " (18) qui provoque l'éclatement cellulaire et la dispersion des chromosomes.

Sur les meilleures préparations, il est alors possible de repérer un nombre variable de cellules dites " parfaites " (26), c'est-à -dire qui se prêtent à l'étude d'images chromosomiques, en général caractéristiques des stades de prométaphase ou métaphase précoce.

Cette étude a considéré à la fois le nombre et la forme.

Avec les réserves que comporte une expérience encore limitée, surtout si l'on veut bien se rappeler les variations numériques du nombre chromosomique d'espèces entièrement étudiées, les cellules somatiques des individus normaux sont dotées du nombre diploïde 2n = 46 chromosomes.

Ce chiffre de vingt-trois paires, vingt-deux paires autosomiques communes aux sexes masculin et féminin, et une paire gonosomique XY peur l'homme, XX pour la femme, n'a pas été l'objet de contestations depuis que, mettant fin à une longue incertitude, il a été avancé en 1956 (44), puis confirmé par divers auteurs (6, 8, 10, 24, 46).

D'après une estimation récente, ce nombre de quarante-six était fondé sur la lecture de trois mille cellules au moins, provenant de cent individus. Ces chiffres doivent être aujourd'hui largement dépassés.

Il est donc assez probable que les déviations du nombre de quarante-six, pour des cellules somatiques de sujets normaux, tiennent surtout à des difficultés techniques.

Parallèlement à l'analyse numérique des chromosomes, l'analyse morphologique a été entreprise.

Elle est fondée sur la longueur des éléments et le siège du centromère, médian, submédian, subterminal (souvent dénommé télocentrique ou acrocentrique).

Si certains chromosomes sont morphologiquement distincts, en particulier les variétés extrêmes, les cinq grandes paires à centromère médian au subterminal et les deux plus petites paires à centromère terminal (dit télocentrique ou acrocentrique), il est difficile de séparer certains des chromosomes de taille moyenne à centromère médian au submédian.

Actuellement, il existe à peu près autant de schémas de caryotypes que d'auteurs. Les plus simples représentent les chromosomes disposés en série linéaire des plus grands aux plus petits, l'X et l'Y détachés du groupe des autosomes.

Mais il semble bien que certaines techniques, en particulier celles qui n'utilisent pas la colchicine, donnent des images qui se prêtent mieux à la lecture que d'autres.

Ainsi la classification suivante, qui utilise des distinctions morphologiques plus poussées, a été proposée (21). Elle comporte sept groupes d'autosomes, identiques chez l'homme et chez la femme.

Le 1er groupe est composé de cinq grandes paires (G) de taille progressivement décroissante de G1 à G5 : le chromosome G1, le plus grand, a un centro mère médian ; le second, G2, est un peu moins grand avec un centromère légèrement distal (submédian) ; le troisième G3 un peu moins grand que G2, a un centromère presque médian. Les deux dernières paires G4 et G5, moins grandes que G3, ont un centromère franchement distal.

Le 2e groupe est composé de quatre paires de taille moyenne (M), à centromère un peu distal (submédian) ; dans l'ensemble, leur taille diminue un peu de M1 à M4.

Le 3e groupe est composé de trois paires un peu plus courtes que les M et à centromère un peu plus distal (Md).

Le 4e groupe se distingue nettement du précédent, par la taille des trois paires qui le composent, nettement inférieure, et par le siège du centromère, terminal : ce sont trois paires acrocentriques (T).

Le 5e groupe est formé de deux paires de petite taille (P) à centromère très distal (subterminal). Elles sont bien reconnaissables.

Le 6e groupe est formé de trois petites paires d'un type morphologique particulier : avec leur centromère médian, leurs bras écartés, elles dessinent une croix de Saint-André (C) : C1 est nettement plus grand que C2 et C3.

Le 7e et dernier groupe d'autosomes comporte deux paires de très petits acrocentriques en forme de V (V).

Sur les meilleures préparations, il est possible d'identifier deux petits bras hétérochromatiques prolongeant au-delà du centromère certaines paires acrocentriques. Ces petits bras se voient dans le 4e et le 7e groupe.

Dans le 4e : T1, T2 et T3 portent chacun ces petits bras, ceux de T3 étant nettement plus courts. Malgré cette différence, la distinction des paires à l'intérieur de ce groupe est assez incertaine.

Dans le 7e, les petits bras hétérochromatiques permettent de distinguer une paire qui en est dotée, et qui est nommée pour cette raison Vh, de l'autre paire qui en est dépourvue, en apparence ou en réalité, VS.

Les gonosomes sont aisément identifiables chez l'homme. L'Y, en effet, est un petit chromosome acrocentrique en V. Il se place dans le 7e groupe. Il semble dépourvu de petits bras hétérochromatiques et paraît souvent plus trapu que Vs. l'X est aisément identifiable, car, après appariement des chromosomes moyens, il demeure isolé. Par sa taille, il se place dans le 3e groupe : son centromère submédian est un peu moins distal que celui des Md.

Chez la femme, par contre, en raison de l'absence de caractère distinctif net la séparant des paires Md, la paire XX est très délicate à identifier et cette identification est peu sûre.

Il serait souhaitable d'arrêter le plus tôt possible une description du caryotype humain normal donnant satisfaction à tous les généticiens qui jusqu'à présent l'ont étudié. Mais, à l'heure actuelle, il paraît difficile de comparer des préparations obtenues avec des techniques différentes.

Ainsi les " petits bras hétérochromatiques " de certaines paires, caractère distinctif utilisé dans la classification française, dénommé par les auteurs suédois formations " satellite-like ", n'entrent pas en ligne de compte dans les autres classifications. Or l'apparition de ces formations, qui se ferait surtout à la prophase tardive, est favorisée par certaines techniques et non par d'autres.

Tandis que le nombre des chromosomes des cellules somatiques 2 n = 46 est aujourd'hui accepté après maintes vérifications, le nombre chromosomique de l'épithélium germinal demeure mal élucidé.

Mais ces faits incertains de l'analyse germinale ne s'opposent pas aux résultats précis de l'analyse somatique. Des chromosomes accessoires plus ou moins limités à l'épithélium, germinal ont été décrits chez certaines espèces, par exemple le ver plat Polycelis tenuis (32). Au surplus, il convient à nouveau de rappeler que l'étude approfondie de l'appareil chromosomique de certaines espèces a mis en valeur des variations numériques et morphologiques, et qu'il n'y a pas de raisons de penser que cette même étude, encore à ses débuts chez l'homme, ne puisse faire apparaître elle aussi la possibilité de telles variations.

Peu après le début de ces travaux cytologiques, quelques équipes de chercheurs partirent à la découverte d'éventuelles maladies humaines par aberrations chromosomiques.

La première maladie (1959) qui inaugura ce groupe morbide fut le mongolisme. Il n'est pas étonnant que cette variété d'arriération mentale congénitale ait ouvert ce nouveau chapitre étiologique de maladies humaines.

En effet, maladie congénitale constitutionnelle, véritablement spécifique, dotée même d'un type nucléoneutrocytaire (48) et d'une structure dermatoglyphique palmaire (38, 50) particuliers, maladie rarement mais parfois familiale, elle frappe plus ou moins, mais du même coin, ceux qu'elle atteint. Elle s'accompagne, dans l'entourage familial du malade, d'une augmentation de la fréquence des petits signes somatiques habituels chez les mongoliens (36, 49), augmentation dont la signification reste à préciser.

Intéressant toujours les deux partenaires d'un couple monozygote, le mongolisme avait échappé jusqu'à présent à toute interprétation pathogénique connue et en particulier à toute explication mendélienne satisfaisante. La fréquence élevée du mongolisme excluait au surplus l'hypothèse d'une mutation dominante que les rares cas de naissance d'enfants mongoliens de couples femme mongolienne, père non mongolien auraient pu suggérer.

L'hypothèse d'une aberration chromosomique responsable de son apparition avait été évoquée par divers auteurs (47, 55), mais aucun n'avait pu jusqu'à présent la confirmer.

Or deux communications successives à l'Académie des Sciences (Paris), à quelques semaines de distance, concernant la première trois garçons atteints de mongolisme (24), la seconde neuf sujets (cinq garçons et quatre filles) (25), annoncèrent que le caryotype des cellules somatiques (culture de fascia lata) de ces malades possédait quarante-sept chromosomes au lieu de quarante-six. L'un de ces sujets avait un frère jumeau, dizygote, non mongolien. Le contrôle caryotypique montra, ce qu'on pouvait attendre, que le frère normal était doté, lui, de quarante-six chromosomes et non de quarante-sept.

Le chromosome surnuméraire des neuf mongoliens, petit acrocentrique en forme de V, se distinguait de l'Y et du Vs par la présence de deux petits bras hétéro-chromatiques, mais, par contre, du fait de ce dernier caractère, il se confondait morphologiquement avec le Vh.

Le reste du caryotype, aussi bien chez les garçons que chez les filles, était normal. Ce chiffre de quarante-sept avait été retrouvé sur des cultures anciennes entretenues par repiquages successifs.

Ainsi il était possible d'interpréter cette aberration comme un exemple d'aneuploïdie par chromosome Vh surnuméraire.

Le mongolisme, avec les moyens d'étude actuels, apparaît un exemple vraisemblable, le premier, de trisomie humaine (26). Les auteurs de cette découverte l'ont vérifiée actuellement sur seize cas, dix garçons et six filles.

Peu de temps après cette communication à l'Académie des Sciences, des notes confirmatives parurent dans la presse étrangère. L'une (21) concernait six mongoliens, tous dotés de quarante-sept chromosomes, trois garçons et trois filles ; une autre (13), un sujet atteint à la fois de mongolisme et de dysgénésie gonadique type Klinefelter et dont le caryotype était composé de quarante-huit chromosomes : 2 A + XXY + Vh, le petit extra-chromosome propre au mongolisme ; une autre enfin (3), trois mongoliens, deux garçons et une fille, tous trois à quarante-sept chromosomes (examen de cellules dérivées de la peau et, dans un cas, de cellules dérivées de la peau et de la moelle osseuse).

Depuis, des informations orales, qui n'ont pas encore été l'objet de publications, portent à quatre-vingts environ le nombre des mongoliens des deux sexes chez lesquels l'aberration chromosomique mongolienne a été mise en évidence.

Cette anomalie caryotypique rend compte des traits spécifiques constants et des conditions d'apparition de la maladie.

L'augmentation de sa fréquence avec l'âge maternel (2, 35, 37), le risque relativement minime de sa réapparition dans la même fratrie peuvent être expliqués par la production occasionnelle, du fait de non-disjonction *, de gamètes à vingt-quatre chromosomes. Le mongolisme atteint rarement deux frères ou soeurs, très rarement trois et tout à fait exceptionnellement quatre ou cinq (51). Des observations très rares (14, 30, 39, 41, 42, 43), prouvant qu'une mère mongolienne peut avoir d'un conjoint normal des enfants mongoliens ou non mongoliens, concordent avec ce qu'on peut attendre de la ségrégation du chromosome surnuméraire pendant la méiose.

Par ailleurs, la coïncidence du mongolisme, inhabituelle chez deux enfants jumeaux dizygotes, est constante chez deux monozygotes ; et la distribution de cette maladie est indépendante du sexe.

L'aberration chromosomique mongolienne entraîne vraisemblablement par surdosage de profondes perturbations génochimiques. Sans doute, certaines d'entre elles sont-elles responsables de troubles du développement qui réalisent chez le mongolien des structures épidermiques palmaires plus proches de celles des primates inférieurs que de celles de la main antérieure des anthropoïdes (52, 53). On peut rappeler, à propos de cette constatation, les conceptions évolutionnistes sur l'origine du rameau hominien, sous-ordre des mammifères primates.

Un fait encore imparfaitement élucidé est la nature du 47e chromosome des mongoliens. L'interprétation des auteurs parisiens, estimant que, selon toute vraisemblance, ce chromosome appartenait à la catégorie des deux petites paires V (7e groupe de leur nomenclature, a reçu l'assentiment général. Poussant plus loin même l'identification, ces mêmes auteurs l'ont assimilé au chromosome qu'ils dénomment Vh, petit chromosome acrocentrique avec petits bras hétérochromatiques, opinion qui semble confirmée par un auteur étranger qui parle d'un petit chromosome acrocentrique avec formation " satellite-like " (3). Ceci laisse bien entendre que le mongolisme est primitivement déterminé par une trisomie concernant l'autosome Vh, n° 21 de la classification américaine et suédoise (3) et n° 22 de la classification anglaise.

Mais cette identification n'est fondée que sur des analogies morphologiques. On ne peut donc encore affirmer sans réserve que ce 47e chromosome est l'homologue d'un autosome normal et non un chromosome surnuméraire de structure différente. Une étude reste à faire : celle du comportement de cet extra-chromosome durant la méiose. Des informations complémentaires pourraient être tirées de l'étude des biopsies testiculaires de ces malades.

Cependant, certains arguments complémentaires expérimentaux viennent renforcer cette thèse du mongolisme, maladie par trisomie et non par présence d'un chromosome analogue morphologique d'un Vh, mais de structure " accessoire " (34) . On ne connaît pas, en effet, expérimentalement de chromosomes " accessoires " capables de réduire fortement la viabilité de l'organisme (34).

Par contre, on connaît chez l'animal des exemples de trisomie (4, 33), en particulier chez D. melanogaster (33). Alors que la trisomie des grands autosomes est toujours léthale de bonne heure, celle du petit chromosome IV est compatible avec la vie. Mais ces mouches triplo IV ont des yeux plus petits, le corps de teinte plus sombre que la mouche normale ; leurs ailes sont étroites et pointues, leur résistance aux infections et leur viabilité sont moindres. L'on sait enfin que certains mécanismes de répartition chromosomique anormale sont connus chez la drosophile pour être influencés par le vieillissement de la mouche femelle. Bien entendu, ces faits ne peuvent sans réserve être transposés de la drosophile à l'homme, et il est encore impossible de savoir si les aberrations chromosomiques sont chez l'homme une cause importante de variation du matériel héréditaire. Cependant, d'autres exemples que le mongolisme ont été déjà identifiés.

Ce type d'aberration, en effet, a été suivi de peu par un exemple d'aberration différente, découvert par la même équipe parisienne (54).

Il s'agit cette fois d'un caryotype de quarante-cinq chromosomes retrouvé sur trente-deux préparations fibroblastiques provenant de trois biopsies du fascia lata faites à plusieurs mois d'intervalle, deux à gauche et une à droite.

L'enfant, garçon de quatre ans et demi, objet de cet examen, avait retenu l'attention par son insuffisance pondéro-staturale, sans anomalies des organes génitaux externes, le retard de son développement psychique, réel quoique modéré, et de sévères anomalies vertébrales.

Celles-ci, assez importantes pour justifier la dénomination de " polydysspondylie ", intéressaient : a) le rachis cervical : pincement C3-C4 avec fusion des arcs postérieurs ; rachischisis de C5 ; b) le rachis dorsal : pincement D1-D2 avec fusion des lames et des épineuses ; D3 réduite à son hémicorps droit fusionné avec lame et épineuse de D4 ; absence de 3e côte gauche ; C10 et C11 en spatule ; élargissement du canal rachidien dans la région cervico-dorsale ; c) le rachis lombaire : hémi-lombalisation droite de S1.

Par ailleurs sur la radiographie de profil du crâne, la selle turcique semblait fermée, mais en apparence, sans doute, par calcification probable du ligament interclinoïdien.

L'analyse de trente-deux cellules permit donc de vérifier le chiffre constant de quarante-cinq chromosomes, par absence probable d'un petit Vs. Interpréter cette absence comme la conséquence d'une non-disjonction aurait été acceptable si une déformation d'un chromosome T1 évoquant une fusion centrométrique T1-Vs n'avait été retrouvée sur chaque préparation (quatorze caryotypes photographiés).

Alors que le caryotype mongolien est évocateur d'une non-disjonction, le caryotype polydysspondylique est évocateur d'une translocation, par fusion centromérique, avec ou sans perte de substance chromosomique. Ces deux maladies fourniraient deux modèles différents d'aberration chromosomique, compatibles l'une et l'autre avec la vie.

Si le nombre des chromosomes a été vérifié dans des conditions qui ne laissent aucun doute, l'interprétation de cette réduction numérique n'est pas donnée sans réserve. Elle est purement morphologique. Il est incontestable que la découverte de nouveaux cas de polydysspondylie, évocateurs eux aussi d'une translocation, apporteraient une utile confirmation à l'autonomie du syndrome et à son interprétation.

Il est possible que l'anomalie chromosomique soit la cause du syndrome anatomo-clinique, mais aucune démonstration directe de ce fait ne peut actuellement être apportée.

Cette découverte du premier exemple de translocation chez l'homme a été suivie de confirmations : fusion centromérique d'un Vh et d'un T (d'après la dénomination française) chez un enfant mongolien (13) ; fusion centromérique de deux Vh chez un autre mongolien (3a) ; syndrome de Klinefelter XXY à 46 chromosomes par fusion centromérique T-T (29).

L'étude du corpuscule chromatinien nucléaire (1) ayant montré que divers syndromes de dysgénésie gonadique avaient un sexe chromatinien masculin ou féminin, la recherche d'anomalies gonosomiques rendant compte de ces différences s'imposait.

Effectivement, des formules chromosomiques, les unes normales, les autres anormales, furent trouvées, et les résultats caryotypiques, jusqu'à présent, concordent avec les indications chromatiniennes.

Une note (20) qui suivait de peu la première communication sur les aberrations chromosomiques humaines laissait entendre par son titre, " A case of human intersexuality having a possible XXY sex determining mechanism ", que la dysgénésie gonadique de ce sujet (tubes séminifères hyalinisés et augmentation apparente des cellules interstitielles) avec chromatine positive résultait d'une formule gonosomique anormale 2 A XXY, avec, pour conséquence, un caryotype à quarante-sept chromosomes.

Cette " possibilité " fut vérifiée chez un enfant mongolien atteint de syndrome de Klinefelter (12). Son caryotype traduisant les deux anomalies avait quarante-huit chromosomes, sans doute par Vh et X supplémentaires.

Depuis, diverses observations de syndrome de Klinefelter à sexe chromatinien féminin ont été étudiées et leur étude a mis en valeur un caryotype 2 A XXY (caryotype à quarante-sept chromosomes).

De cette analyse il convient de rapprocher celle qui concerne le syndrome de Turner. Ici l'étude a porté sur la variété à sexe chromatinien masculin, la plus fréquente. De tels malades ont un caryotype 2 A X (quarante-cinq chromosomes) (15). Par contre, d'après des informations en cours de publication, le " syndrome de Turner à sexe chromatinien féminin " aurait un caryotype 2 A XX à quarante-six chromosomes (16). Devant cette constatation, les auteurs se demandent si le diagnostic de Turner ne devrait pas être réservé aux seuls cas à chromatine négative et à caryotype 2 A X.

De même, l'étude d'un " syndrome de Klinefelter à sexe chromatinien masculin " a révélé un caryotype 2 A XY (28). Des informations complémentaires fournies sur ce malade de trente-trois ans ont établi qu'en réalité il était atteint d'une azoospermie par déficit sécrétoire et non d'un Klinefelter évolué.

Ces faits laissent entendre que le vrai syndrome de Turner devrait probablement être limité aux variétés X, et le vrai syndrome de Klinefelter aux variétés XXY.

Un autre fait contradictoire amène des auteurs différents à discuter l'interprétation du corpuscule de Barr.

Ces auteurs, devant la constatation, chez un sujet de douze ans, atteint de dysgénésie gonadique, avec phénotype féminin, d'un caryotype à quarante-cinq chromosomes : 2 A X, se demandent si le corpuscule chromatinien des noyaux des cellules somatiques femelles correspond bien, suivant la suggestion initiale, aux régions hétéro-chromatiques des deux chromosomes X (17) ou d'un seul.

D'autres publications, par contre, mettent en valeur une concordance entre sexe chromatinien et sexe chromosomique.

Les unes concernent des pseudo-hermaphrodites masculins à sexe chromatinien mâle, caryotype à quarante-six chromosomes normaux : 2 A XY (23, 27).

Une autre concerne l'étude d'un sujet de type morphologique féminin, mais dont les caractères sexuels étaient de type infantile, les ovaires d'aspect postménopausique, les formations folliculaires rares, qui mit en valeur un caryotype 2 A XXX (cellules de moelle osseuse et de peau) (22).

La recherche sur les cellules de la muqueuse buccale du corpuscule chromatinien sexuel permit de trouver 71 p. 100 de cellules à chromatine positive. En outre, 74 p. 100 de ces dernières contenaient deux corps chromatiques, alors que toutes les cellules à chromatine positive de vingt femmes témoins n'en contenaient qu'un seul. Par contre, la proportion des " baguettes de tambour " des granulocytes neutrophiles n'était pas plus élevée chez la malade que chez les femmes témoins.

Le caryotype du père et celui de la mère étaient normaux. Cette observation humaine est à rapprocher du type superfemelle de longue date connu chez Drosophila melanogaster, aberration chromosomique qui souvent, chez cette mouche, n'est pas compatible avec la vie.

Alors que l'étude des corps chromatiques des cellules de la muqueuse buccale mit en valeur des différences avec les témoins, l'étude des noyaux ces granulocytes ne permit pas de retrouver ces différences. Or, d'après ceux qui les ont décrits (7), les corpuscules sexuels des noyaux des granulocytes neutrophiles auraient la signification de la chromatine dite sexuelle des cellules de la muqueuse buccale. En outre, les auteurs rapportent que, sur un granulocyte de leur malade, furent trouvés deux corpuscules sexuels nucléaires, mais on sait que chez des sujets normaux une telle constatation, quoique rare, a pu être faite (5).

La découverte des deux Premiers exemples d'aberrations chromosomiques, trisomie (mongolisme) et translocation (polydysspondylie), permet de dire que les aneuploïdies expérimentales ont aujourd'hui des équivalents humains.

Ces aberrations inaugurent un nouveau chapitre de maladies humaines par anomalies de l'appareil héréditaire. Mais cette fois le généticien, au lieu d'être réduit à invoquer par déduction le rôle d'un gène théorique ou de plusieurs gènes, dispose d'un moyen d'analyse microscopique directe de l'aberration causale : mutation chromosomique, quand la variation modifie la disposition d'un ou de plusieurs chromosomes (translocation) (54) ; mutation génomique quand la variation modifie le nombre même des chromosomes (trisomie) (24, 25), introduisant un changement par excès ou par défaut de l'état normal diploïde.

Ces aberrations font entrevoir aussi, avec le mongolisme, un mode de transmission héréditaire, totalement inconnu jusqu'alors chez l'homme. De rares observations, auxquelles nous avons fait allusion, montrent qu'un couple mongolienne x non mongolien peut être fécond. Une telle union donne soit un enfant mongolien, soit un enfant non mongolien. La trisomie mongolienne nous apporte aujourd'hui l'explication de ces deux alternatives, puisque, de son fait même, les ovules d'une mongolienne doivent recevoir en partage, soit vingt-quatre chromosomes, soit vingt-trois. Fécondés par un spermatozoïde normal, ces ovules donneront les premiers des zygotes à quarante-sept chromosomes, mongoliens; les seconds, à quarante-six chromosomes, non mongoliens.

Certaines espèces dont l'appareil chromosomique a été complètement étudié ont fourni plusieurs types d'aberrations. Si l'espèce humaine suit leur exemple, la liste des maladies à s'allonger dans les années venir.


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note

(*) En donnant à ce terme le sens général d'anomalie de la ségrégation chromosomique.