Les Effets Génétiques des Rayonnements Ionisants

Jérôme LEJEUNE, Raymond TURPIN

Luigi gedda: "De Genetica Medica" - Pars III ; Edizioni dell'istituto "gregorio mendel" - Roma 1961.

• I. Les Mutations Naturelles
• Les Mutations Chromosomiques et Génomiques
• Les Mutations Géniques
• Caractères Généraux des Mutations


• II. Les Mutations Artificielles
• Les Données Classiques de la Radiogénétique
• Les Causes des Mutations Naturelles


• III. La Descendance des Sujets Irradiés
• 1. Particularités de la Descendance pouvant être Rapportées à l'Apparition de Mutations Induites chez les Parents.
• 2. La Notion de Dose de Doublement


• IV. Le Danger des Mutations Artificielles
• 1. Effets dès la Première Génération
• 2. Effets sur les Générations Ultérieures
• 3. Effets Quantitatifs


• Irradiation Génétiquement Active Résultant de l'Utilisation Actuelle de l'Énergie Ionisante
• a) Irradiation d'origine médicale
• b) Irradiation d'origine industrielle ou militaire


• Conclusion


• Résumé


• Riassunto


• Zusammenfassung


• Annexes

L'essor de la Radiologie médicale, et l'utilisation industrielle de l'énergie atomique, ont pour effet d'augmenter la quantité d'irradiation à laquelle sont soumises les populations humaines.

En raison des effets mutagènes des rayonnements ionisants, il est dès lors nécessaire d'estimer les risques génétiques impliqués par cette augmentation.

Pour ce faire nous envisagerons tout d'abord les mutations naturelles et le fardeau génétique inévitable qu'elles imposent à notre espèce. C'est à cet étalon que nous comparerons ensuite les effets prévisibles d'une irradiation donnée.

Cette tentative de prévision nous amènera à passer en revue des données fondamentales de la Radiogénétique, et à discuter des observations déjà réalisées chez l'homme.

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I. Les Mutations Naturelles

Les mutations naturelles, improprement appelées spontanées, relèvent de très nombreuses causes qui restent en dehors du contrôle de l'observateur. Comme l'on sait que les facteurs héréditaires sont portés par les chromosomes, il est commode de classer les mutations en deux grandes catégories.

Lorsque la lésion ou le changement intéressent une portion d'un chromosome suffisamment importante pour être optiquement décelable, on parle de mutation chromosomique.

Lorsque la lésion ou le changement ne porte que sur un segment très localisé, échappant ainsi à la détection microscopique, on parle de mutation ponctuelle ou génique.

Cette classification, fort utile pour la clarté du discours, ne se réfère qu'à notre échelle d'observation et une amélioration du pouvoir résolvant de nos appareils, ramènerait probablement au niveau chromosomique nombre de lésions actuellement tenues pour " ponctuelles ". Il faut cependant se souvenir que si les mutations " ponctuelles " se transmettent comme des gènes mendéliens, les anomalies chromosomiques peuvent troubler le mécanisme de la méiose et réaliser ainsi une classe génétique qu'il est logique de considérer à part.

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Les Mutations Chromosomiques et Génomiques

Longtemps méconnues chez l'homme, alors que leur étude systématique chez la Drosophile a permis l'établissement de la théorie chromosomique de l'hérédité, les mutations chromosomiques connues à ce jour sont fort nombreuses. Depuis la découverte du premier exemple humain, la trisomie 21 du Mongolisme en 1959 (Lejeune, Gautier, Turpin), nombre d'anomalies numériques différentes ont été décelées intéressant soit les autosomes, trisomies 17 et (13 ou 14 ou 15), soit les chromosomes sexuels: Haplo X, XXY, Triplo X, XXXY, XXXXY, etc.

De même les cas de translocation, depuis la publication du premier exemple (Polydysspondylie) (Turpin, Lejeune, Lafourcade et Gautier, 1959) se sont multipliés.

Enfin des exemples de délétions partielles sont aussi connus.

L'ensemble de cette nouvelle branche de la génétique en plein essor, mérite un chapitre à part et il n'est ici évoqué que pour montrer le rôle, relativement considérable que jouent les mutations chromosomiques dans le fardeau génétique d'une génération. Du simple point de vue de la fréquence on peut estimer que la trisomie mongolienne est rencontrée chez un enfant sur 500 à la naissance. Le syndrome de Klinefelter serait presque aussi fréquent et peut être aussi le triplo X. (quand on remarque que pratiquement chaque cas individuel représente une mutation chromosomique nouvellement apparue, on peut estimer que les accidents de la mécanique chromosomique frappent au moins un pour cent des naissances vivantes. Leur rôle dans le déterminisme de la morti-natalité, des malformations congénitales, des monstruosités embryonnaires et des avortements spontanés est encore à préciser.

Cette étude des aberrations chromosomiques est particulièrement importante dans l'évaluation des dangers de l'irradiation car les non-disjonctions et les cassures et remaniements chromosomiques ont été les premiers effets découverts, et l'on sait maintenant, par l'observation, qu'ils peuvent être produits chez l'homme.

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Les Mutations Géniques

Ces mutations invisibles avec les techniques actuelles et n'interférant pas avec la mécanique meïotique sont à l'origine de la plupart des maladies héréditaires connues chez l'homme. Par ailleurs les travaux récents de radiogénétique expérimentale portent surtout sur ce type de mutations et c'est essentiellement sur elles que portera la discussion qui va suivre.

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Caractères Généraux des Mutations

D'un point de vue très général les mutations présentent quatre caractères essentiels : fortuité, stabilité, nocivité, fréquence.

1. Fortuité.

Le changement phénotypique, résultat d'une mutation, ne présente aucun rapport avec la physiologie de l'organisme dans lequel la mutation s'est produite, et est absolument imprévisible. La nature même de la mutation : cassure chromosomique, remaniement, ou simple changement ponctuel au génique, ne peut, elle aussi, être prédite. Enfin il n'existe aucune différence de nature semble-t-il entre les mutations apparaissant naturellement et des mutations provoquées. Tout au plus, la fréquence relative des divers accidents possibles peut elle varier en fonction de l'agent causal, sans que le processus intime puisse être tenu pour différent.

En définitive tout se passe comme si un point de l'immense chaîne hélicoïdale de l'acide désoxyribonucléique était bouleversé, le changement allant d'une simple inversion entre deux bases d'une même paire, à la désorganisation de tout un fragment.

Le fait que la lésion siège à l'échelle moléculaire permet de concevoir parfaitement que ce remaniement physico-chimique puisse avoir des conséquences phénotypiques totalement indépendantes de l'événement qui l'a produit.

2. Stabilité.

Lorsque seule une petite partie du message héréditaire est altérée, " la faute d'orthographe " est ensuite exactement répétée au cours des duplications successives du matériel héréditaire, un peu à la manière de l'erreur du copiste, scrupuleusement reproduite par ses successeurs au cours des âges. Ainsi le message altéré devient une variante stable qui ne peut se réparer elle même et que seule une erreur rigoureusement inverse (et donc aussi peu probable que l'erreur primitive) peut venir corriger (mutation reverse).

En d'autres termes, une mutation constitue une caractéristique héréditaire nouvelle, aussi stable et aussi " naturelle " que la caractéristique antérieure.

3. Nocivité.

Du fait de leur fortuité même l'immense majorité des mutations sont défavorables. En effet toute altération du message génétique se traduit par l'altération consécutive d'un processus biochimique. Au vu de la complexité et de l'intrication des voies métaboliques permettant la vie cellulaire, l'on conçoit qu'un dérèglement au hasard de l'une des réactions n'ait guère de chances d'entrainer un fonctionnement plus harmonieux de l'ensemble. Par ailleurs, les gènes constituant le patrimoine d'une espèce ont été sélectionnés durant des millénaires et il est donc peu vraisemblable que le premier changement venu ait quelques chances d'être superieur à ces gènes, dits " normaux ", éprouvés par l'évolution.

Certes d'exceptionnelles mutations favorables doivent tout de même parfois se produire puisque aucune évolution n'aurait eu lieu sans elles, mais le nombre de générations nécessaires à l'acquisition d'un nouveau caractère favorable situe ce problème largement en dehors des perspectives humaines : A l'échelle des quelques siècles à venir, les mutations sont dangereuses pour notre espèce.

4. Fréquence.

Malgré la fortuité des mutations, il est possible d'analyser leur fréquence qui se trouve être relativement stable, du moins dans des conditions constantes et pour un même gène donné.

Sans trop nous attarder sur les méthodes d'estimation de la fréquence des mutations naturelles nous remarquerons qu'elle peut être établie de deux façons différentes, directe ou indirecte.

Méthode directe. Dans le cas d'une affection dominante d'expressivité complète, nous pouvons estimer que tout individu porteur de la tare mais issu de parents indemnes est le résultat d'une mutation nouvelle. Si nous recensons tous les tarés d'une population, soit T, dont M issus de parents indemnes et si p est la fréquence de la tare dans la population, le taux de mutation es égal à µ = M/T x p.

Cette méthode simple donne les résultats concordants pour de nombreuses affections : Achondroplasie, Aniridie, Microphtalmie, Sclérose tubéreuse de Bourneville, Rétinoblastome, syndrome de Waardenburg. La valeur de µ varie de 10-6 à 5 x 10- 5 (cf. données rassemblées par L. S. Pentose, 1959).

Une critique importante de ces résultats est que ces calculs reposent sur le postulat d'une relation univoque : un locus ? un caractère. En effet, si diverses mutations, à différents loci, sont capables de produire la même entité clinique, nous ne mesurons plus un taux de mutations à un locus donné, mais une somme de mutations indépendantes. Cette difficulté n'est point insurmontable d'ailleurs tant que toutes ces mutations ont le même mode de transmission (dominant). Le rapport M/T conserve en effet toute sa valeur en nous apprenant quelle fraction des tarés le sont du fait d'une mutation récente. Cette fraction représente exactement le nombre de malades qui seraient produits de surcroît en cas de doublement de la fréquence des mutations ainsi que nous le verrons tout à l'heure.

Une autre difficulté par centre vient affaiblir grandement la validité de ces calculs. En effet, si l'expressivité du gène est variable et si un certain nombre de sujets porteurs des gènes sort cliniquement indemnes, ce mode de calcul surestime grandement la fréquence des mutations. Enfin, une fertilité différentielle des porteurs tarés et des porteurs cliniquement indemnes peut venir encore accroître ce biais.

Toutefois, l'ensemble des résultats ci-dessus peut être partiellement contrôlé par la méthode indirecte que nous allons envisager maintenant à propos des gènes récessifs et l'accord satisfaisant observé entre les résultats de ces deux méthodes renforce la confiance que nous pouvons leur accorder.

Méthode indirecte. Dans le cas de caractères récessifs rares, l'immense majorité des malades sont issus de parents hétérozygotes, donc cliniquement indemnes. Ainsi la détection des mutations récentes par le critère : malade issu de parents sains, devient inapplicable. Un raisonnement indirect peut alors être proposé.

En première approximation on peut supposer que la fréquence des maladies génétiques est relativement stable et qu'au cours des siècles il s'est établi un équilibre entre le nombre de gènes mutants apparaissant à chaque génération et le nombre de gènes défavorables éliminés du fait de l'adaptation défectueuse des sujets malades. Même si les fréquences des maladies varient très lentement au cours des siècles cette hypothèse que la sélection naturelle compense exactement la pression de mutation ne conduit pas à de graves erreurs, ainsi qu'il est facile de le montrer dans le cas de maladies rares.

Connaissant la fréquence p2 de la tare, la relation simple µ = (1 - f) p2 donne une bonne estimée du taux de mutation µ, si (1- f) exprime la fréquence des gènes éliminés par la sélection. Le paramètre f a pour pour valeur f = fertilité des tarés / fertilité des normaux.

Dans les diverses affections étudiées (idiotie juvénile amaurotique, albinisme, ichtyose congénitale, cécité totale aux couleurs, amyotonie congénitale, épidermo bullosa, microcéphalie et phénylcétonurie), l'application de cette formule conduit à des résultats de l'ordre de µ = 1 x 10- 5 à 5 x 10-6 avec une moyenne de 2,8 x 10-5 (Penrose, 1956).

Ces résultats concordent en gros avec ceux de la méthode directe mais nécessitent une discussion particulière.

En effet ce raisonnement implique que les hétérozygotes (qui peuvent transmettre la tare) aient un taux de reproduction identique à celui des homozygotes normaux.

Si les hétérozygotes se reproduisent plus que les sujets normaux, nous surestimons énormément le taux de mutation puisque la fréquence des malades peut être maintenue, en dehors de toute mutation, par ce seul phénomène de reproduction différentielle supérieure des hétérozygotes.

Cette éventualité n'est nullement chimérique car l'on sait depuis Allison (1955) que la fréquence très élevée du gène de l'anémie à hématies falciformes ne se maintient en Afrique centrale qu'en raison de l'avantage sélectif que confère le gène anormal aux porteurs hétérozygotes. Ces sujets sont en effet beaucoup plus résistants au paludisme (et donc peuvent avoir plus d'enfants) que les homozygotes normaux.

Par contre un effet défavorable du gène peut se manifester même chez les hétérozygotes et le calcul précédent sous-estime alors la fréquence réelle des mutations. Dans cette éventualité le rôle des mutations dans le maintien de la fréquence de la maladie devient prépondérant.

Ces discussions sur la fréquence des mutations spontanées ont une importance primordiale dans l'estimation des risques génétiques de l'irradiation : si la fréquence des malades dépend presque exclusivement de l'adaptation meilleure des hétérozygotes, les mutations naturelles jouent un rôle très faible dans la constitution du fardeau génétique réel et par conséquent leur augmentation même importante pourrait passer presque inaperçue ; par contre si les mutations sont l'élément majeur du maintien du fardeau génétique, toute augmentation de leur fréquence sera lourdement ressentie.

En dehors de très rares cas, il est malheureusement impossible de préciser laquelle de ces deux hypothèses s'accorde le mieux avec l'ensemble des mutations, et c'est cette incertitude de la génétique des populations qui rend compte des larges divergences entre les estimations de la dose de doublement d'une part, et de son retentissement possible sur la santé publique d'autre part.

Cependant, ainsi que nous l'avons mentionné précédemment, la fréquence des maladies chromosomiques et des tares géniques dominantes est essentiellement maintenue par des mutations nouvelles et c'est sur ce chapitre des effets immédiatement décelables que les prévisions peuvent s'exercer le plus précisément.

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II. Les Mutations Artificielles

Depuis les découvertes de H. J. Muller en 1927 il est établi que les rayons X sont capables de provoquer des mutations dans les cellules qu'ils traversent. Cependant de nombreux autres agents ont été secondairement découverts et l'on peut établir trois grandes catégories de mutagènes :

les agents physiques ;

les agents chimiques ;

et enfin, faute d'un meilleur terme, les agents que nous appelerons specifiques.

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Les Données Classiques de la Radiogénétique

Des champignons aux végétaux, et des infusoires aux mammifères, on a pu montrer que tous les êtres vivants étaient sensibles aux rayonnements corpusculaires et électromagnétiques capables d'ioniser fortement le milieu qu'ils traversent.

Cette action mutagène s'étend des rayonnements radioactifs a, ß, ou ?, aux rayonnements corpusculaires (rayons cosmiques, neutrons, etc.) en passant par les rayonnements électromagnétiques, R. X. et rayons U. V. de très courte longueur d'onde (moins de 313 mµ).

L'action mutagène des rayonnements ionisants a tout d'abord été rapportée à l'ionisation même qu'ils produisent à l'intérieur des structures cellulaires irradiées. Cependant on pense à l'heure actuelle que les remaniements chimiques ou structuraux du matériel héréditaire sont le fait des " radicaux actifs " produits in situ par les rayonnements. Ces radicaux actifs sont des morceaux de molécule, électriquement neutres, mais dont les liaisons de covalence ne sont pas toutes saturées. L'eau HOH est ainsi scindée en un radical OH et en hydrogéne atomique H. Ces radicaux sont extrêmement réactifs et sont capables de se recombiner en un temps extraordinairement court avec les molécules qui les entourent, conduisant ainsi à une mutation, si la molécule rencontrée se trouve être un gène. Une démonstration directe de l'activité mutagène des radicaux actifs (en déhors de tante irradiation) a d'ailleurs été apportée par Ahnstrom et Natarajan, 1960.

a) La relation linéaire fréquence-dose.

La loi fondamentale de la radiogénétique est que " le nombre de mutations produites est directement proportionnel à la quantité d'énergie ionisante absorbée par les cellules ".

Cette loi traduit l'observation, abondamment vérifiée, que si l'irradiation de spermatozoïdes de Drosophile avec 2000 r produit 5 % de mutations létales liées au sexe, transmises à la descendance, une dose double, de 4000 r produit 10 % de ces mêmes mutations, soit deux fois plus.

Cette relation linéaire a été vérifiée jusqu'à des doses relativement très faibles (25 roentgens chez la Drosophile) sa vérification pour des doses de l'ordre d'un roentgen (celles qui nous intéressent principalement lorsqu'il s'agit d'irradiation chronique) posant des problèmes statistiques énormes du fait que les mutations ainsi provoquées sont à peine plus nombreuses que les mutations naturelles.

Cependant, les recherches de Glass et Ritterhoff, 1961, portant sur un million de Drosophiles leur ont permis d'affirmer que la linéarité était vérifiée jusqu'à 5r, établissant ainsi une régression continue de 5 r à plus de 2000 r, pour les gamètes murs.

C'est seulement en faisant appel à des populations immenses, comme celles des bactériophages, que les doses très faibles peuvent être aisément testées. Encore faut-il faire la restriction qu'il s'agit d' " inductions " d'un bactériophage et que l'on ne peut affirmer que cette " induction " soit bien identique à une " mutation ". Quoi qu'il en soit, les études de Marcovich (1954) lui ont permis d'inférer par un calcul relativement simple, que certaines inductions étaient effectivement provoquées par l'impact d'un seul photon de rayons X.

Un affect biologique reste donc possible avec la plus petite quantité d'énergie libre et ceci renforce grandement la conclusion fondamentale que l'on peut tirer de la relation linéaire fréquence/dose : il n'existe pas de seuil â l'action mutagène des radiations, c'est-à -dire que toute dose si minime soit-elle posséda un pouvoir mutagène très réduit mais non nul.

Par ailleurs de multiples expériences, portant essentiellement sur la Drosophile mâle, ont montré que les effets génétiques de petites doses successives étaient additifs, c'est-à -dire qu'à dose totale égale, une irradiation fractionnée provoquait autant de mutations qu'une irradiation massive.

Enfin, il n'existe pas d'accoutumance aux radiations, même après de très nombreuses générations exposées à un intense rayonnement. C'est ainsi que Lüning et Jonsson (1957) ont montré qu'une population de drosophiles, irradiée durant 60 générations à la dose énorme de 5 roentgens par heure présentait, après une nouvelle irradiation brutale, une radio sensibilité identique à celle d'une population de contrôle (non irradiée).

L'ensemble de ces faits :

relation linéaire entre la fréquence des mutations et la dose de rayonnement,

additivité des effets d'irradiations successives,

absence de seuil,

absence d'adaptation,

sont les bases fondamentales sur lesquelles reposent les prévisions théoriques généralement présentées.

Cependant de nombreuses expériences récentes ont révélé que ces lois n'étaient applicables que dans certaines conditions bien précises.

b) Radio-sensibilité différentielle en fonction du stade physiologique des cellules au moment de l'irradiation.

Une étude systématique des données disponibles sur la fréquence des mutations induites à fortes doses a permis à Muller (1958) de montrer que la radio sensibilité variait largement en fonction du stade irradié. Par ailleurs la comparaison entre les expériences faites sur la Drosophile et la souris montre une concordance nette de ce phénomène dans les deux espèces.

Sans entrer dans le détail de ces discussions on peut remarquer que chez la femelle, le stade oocyte est plus radio-sensible (Presque deux fois plus) que le stade oogonie. Par ailleurs juste avant et juste après la fécondation la radio-sensibilité est 6 à 12 fois plus élevée qu'au stade oogonie.

Chez le mâle, en prenant pour 1 la radio-sensibilité des spermatogonies on trouve une valeur 5 à 8 fois plus grande pour les spermatocytes et 10 à 12 fois pour les spermatides. Les spermatozoïdes sont environ six fois plus sensibles que les spermatogonies. Ici aussi, juste après la fécondation, la radio-sensibilité s'élève à prés de 12 fois le niveau gonial.

Ces données se rapportent à des mutations récessives létales liées au sexe ou à des létaux dominants. Dans le cas de mutations visibles, survenant à des loci bien connus les différences sont moins marquées, les stades ultérieurs étant en moyenne 1,5 à 2 fois plus sensibles seulement que le stade gonial.

Quoiqu'il en soit, ces recherches ont le grand intérêt de montrer que le stade gonial (celui pour lequel le risque d'irradiation chronique existe réellement chez l'homme) est moins sensible que les stades plus différenciés sur lesquels portent la plupart des expériences.

L'importance de ces faits sur la notion d'additivité des effets d'irradiations successives est difficile à apprécier chez l'homme mais les estimations portant sur le stade gonial semblent les plus légitimes.

c) Effets de l'intensité de l'irradiation sur la fréquence des mutations.

Les travaux de Russel et Kelly (1958), sur les effets comparés de l'irradiation aiguë et de l'irradiation chronique, laissent à penser qu'une dose totale donnée provoque moins de mutations si elle est étalée dans le temps (par irradiation chronique sous très faible débit) que si cette même dose est appliquée massivement (débit très grand) en un temps court.

Il ressort de ces travaux que les irradiations chroniques provoquent (à dose égale) à peu près quatre fois moins de mutations que les irradiations aiguës. Ces données sont en agrément avec les résultats de Carter, Lyon et Philips, 1958.

Un phénomène intéressant est mis aussi en évidence par Russel : à savoir que les deux types d'irradiation, aiguë ou chronique, donnent toutes deux une réponse linéaire (pour les doses inférieures à 600 r). Seule la pente des droites, le coefficient d'efficacité, diminue avec les très faibles débits.

Contrairement à ce qui aurait pu être conclu prématurément de ces expériences, il n'existe aucune raison de penser qu'il y ait un seuil à l'action mutagène des radiations. En effet si cette réduction par un facteur de 4 entre une irradiation avec un débit de 90 r/minute, et un débit de 90 r/semaine, existe bien, une nouvelle réduction du débit de 90 r/semaine à 10 r par semaine ne diminue plus la fréquence des mutations provoquées (Russel et Kelly, 1960).

Au total il semblerait: qu'au delà d'un certain débit l'effet plus nocif des irradiations massives soit dû à la sidération des processus cellulaires de réparation et qu'ainsi une certaine fraction des mutations qui peuvent se " réparer " sous faible débit, devienne " incurable " sous forte irradiation.

d) Réparation des mutations.

Cette explication proposée par Russel et Kelly est à rapprocher de l'observation de Lüning et coll. (1957, 1958 et 1959) qu'il semble exister après irradiation un. certain laps de temps au cours duquel une certaine fraction des " mutations " peut être réparée. De même les expériences de Sobels ( 1960), montrent que le blocage des systèmes respiratoires par le cyanide, conduit à une augmentation de la fréquence des mutations radio-induites, probablement en entravant le processus de réparation.

D'autres expériences sur les microorganismes ont d'ailleurs montré crue ce temps de latence entre l'irradiation et l'installation définitive de la mutation pourrait se prolonger jusqu'à la duplication de l'acide désoxyribonucléique qui suit immédiatement l'irradiation (Kimball, 1959).

e) Les anti-mutagènes.

Ces observations sur la possibilité de réparation des mutations sont l'objet de nombreuses recherches actuelles. Cependant, depuis 1950 (Bayer et Sgourakis), on sait qu'en dehors des radiations produisant une ionisation extrêmement dense (Rayons a, neutrons et électrons lents) l'effet mutagène dépend de la pression partielle d'oxygène dans les cellules irradiées.

En règle générale, on peut définir l'effet oxygène en disant que pour une dose de R. X. donnée, l'anoxie des cellules diminue le nombre des mutations produites alors que la suroxygénation l'augmente. Il existe cependant des exceptions et, de toutes façons, l'effet antimutagène de l'anoxie diminue d'un facteur, de deux au plus, l'effet des radiations.

Par ailleurs, les substances radio-protectrices telles que la ß-mercapto-éthylamine (Z. M. Bacq, 1951) et d'autres dérivés thiolés exercent, elles aussi, une action radio-protectrice qui, pour certains auteurs, se réduirait à une véritable action anti-oxygène ; pourtant certains autres radio-protecteurs tels que l'alcool éthylique semblent agir en dehors de tout effet oxygène.

f ) Les agents mutagènes chimiques et spécifiques.

Avant d'aborder l'étude des effets génétiques des radiations ionisantes chez l'homme, il n'est pas inutile de rappeler que de nombreuses substances chimiques sont elles aussi mutagènes. Il n'est d'ailleurs nullement impossible que ces mutagènes chimiques jouent dès maintenant un rôle dans notre espèce, bien qu'on ne l'ait pas encore mis en évidence.

Depuis 1942 et la découverte par Auerbach et Robson de l'activité mutagène du gaz moutarde ou " ypérite ", la liste des agents radiomimétiques n'a cessé de s'accroître. C'est ainsi que les époxydes, les péroxydes (comme l'eau oxygénée) et de nombreux carcinogènes ont été reconnus mutagènes.

La seule parenté que l'on puisse trouver entre ces mutagènes, appartenant à des familles chimiques très différentes, est leur grande réactivité. Ce fait est à rapprocher de ce que nous avons dit précédemment de l'action des radiations par l'intermédiaire des radicaux libres produits in situ, et conduirait à penser que le mécanisme de base (changement chimique de la molécule d'A. D. N.) pourrait bien être identique dans les deux cas.

Il est à remarquer cependant que le " spectre " des mutations induites par agents chimiques varie assez largement de l'un à l'autre. Certains d'entre eux provoquent préférentiellement les cassures chromosomiques en certains points privilégiés (Moutschen Dahmen 1958) alors que d'autres déterminent presque exclusivement des lésions ponctuelles non décelables au microscope.

A côté des mutagènes chimiques, il faut réserver une place à des agents que, faute d'un meilleur terme, nous appellerons spécifiques. Ces derniers agissent directement sur la structure du matériel héréditaire lui-même C'est ainsi que des extraits purifiés d'A. D. N. (acide désoxyribonucléique) provoquent chez les organismes inférieurs des mutations dirigées (transformation du pneumocoque) (Avery et coll., 1944) et transduction du bactériophage (Zinder et Lederberg, 1952).

Par ailleurs d'autres substances interférent directement avec le métabolisme de l'A. D. N. Il est possible par exemple, d'obtenir chez Escherichia Coli des mutations par carence en thymine des variétés qui ne savent pas synthétiser cette base (Coughlin et Adelberg, 1956) et, chez le bactériophage (Litman et Pardee, 1956), d'augmenter le taux de mutation en ajoutant du 5-bromo-uracile qui se substitue à la thymine dans la synthèse de l'A. D. N.

Ces agents spécifiques semblent donc agir de façon différente des autres mutagènes, chimiques et physiques, en ce sens qu'ils interfèrent directement et spécifiquement avec le métabolisme de l'A. D. N., vecteur de l'information héréditaire. Les phénomènes de transduction et de transformation représentent d'ailleurs une exception à la loi fondamentale de la fortuité des mutations puisque la mutation est alors dirigée.

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Les Causes des Mutations Naturelles

Cette brève revue des agents mutagènes nous permet d'évoquer maintenant les causes des mutations naturelles.

Il est plausible que les différents mutagènes ci-dessus évoqués jouent un rôle non négligeable et nous en discuterons plus longuement à propos de la dose de doublement. Le rôle des agents spécifiques est par contre entièrement inconnu et peut être sera-t-il considéré comme prépondérant dans l'avenir.

Restent encore deux possibilités d'apparition des mutations naturelles: l'erreur de copie et la fluctuation locale d'énergie.

Lors des duplications successives du matériel héréditaire, chaque chromosome est reproduit rigoureusement identique à lui même, et l'information moléculaire qu'il contient est elle aussi scrupuleusement copiée. L'on conçoit, cependant, qu'en dépit de l'extrême précision de ce mécanisme, une " erreur de copie " puisse se produire, avec une fréquence non nulle, par exemple l'adjonction d'une base thymine au lieu d'une base cytosine, donnant lieu ainsi à une nouveauté génétique.

La fluctuation locale d'énergie peut elle aussi intervenir, du fait de la nature statistique des lois gouvernant la stabilité des systèmes moléculaires. Ainsi, soit du fait d'un changement thermique brusque dans le voisinage d'un gène, soit même d'une concentration locale de l'énergie intra atomique, normalement répartie sur toute la molécule, certaines liaisons moléculaires peuvent être rompues d'où un réarrangement structural possible de la molécule génique. Comme l'information génétique est transmise au niveau d'une molécule individuelle, un tel événement, extrêmement improbable et totalement indétectable à l'échelle d'observation du chimiste ou du physicien, peut avoir une conséquence biologique précise.

Ces deux éventualités, erreur de copie ou fluctuation locale d'énergie différent en ce sens que dans le premier cas l'erreur se produit au moment de la transmission du message alors que dans le second c'est le message lui même (gène en état de repos) qui se trouve fortuitement altéré.

Ayant présent à l'esprit ces données fondamentales de la mutagénèse, naturelle et provoquée, nous pouvons envisager maintenant les effets chez l'homme d'une augmentation de la fréquence des mutations.

Pour plus de simplicité nous envisagerons d'abord les observations déjà réalisées d'une part sur les conséquences de l'irradiation des cellules sexuelles (étude de la descendance d'individus irradiés), et d'autre part les effets de l'irradiation des cellules somatiques études in vitro et in vivo).

Secondairement nous tenterons de définir et d'estimer la dose de doublement et d'envisager ensuite les retentissements immédiats et à très longue échéance de l'irradiation de populations entières.

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III. La Descendance des Sujets Irradiés

En raison de la nouveauté des problèmes posés par l'irradiation artificielle de populations humaines, les enquêtes publiées jusqu'ici ne portent que sur la première génération issue de parents irradiés. D'ailleurs contrairement à une erreur trop répandue, cet état de fait ne diminue nullement les conclusions que l'on peut tirer de ces travaux.

En effet, les croisements ne pouvant être dirigés, il est aisé de montrer que l'étude de la première génération apporte plus d'informations en elle-même que l'étude des générations ultérieures.

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1. Particularités de la Descendance pouvant être Rapportées à l'Apparition de Mutations Induites chez les Parents.

Différents caractères quantitatifs tels que le poids de naissance, la taille et diverses mesurations anthropométriques ainsi que des particularités statistiques telles que la mortalité néo-natale, ont été proposés et étudiés.

Malheureusement, on ne connaît pas de façon précise la base génétique à laquelle les variations de ces caractères pourraient être rapportées. On sait par contre, qu'ils sont sous la dépendance de nombreux facteurs, économiques (niveau de vie), démographiques (âge des procréateurs, rang de naissance, etc.) et sociologiques (soins médicaux), etc.

Les caractères que l'on peut retenir se classent en deux catégories selon, qu'ils se rapportent à des mutations dominantes (ou liées au sexe) au à des mutations récessives liées aux sexe (chez les garçons issus des femmes irradiées).

La détection de dominants visibles est pratiquement réalisée par l'observation des malformations à la naissance. On peut en effet penser qu'une augmentation de fréquence des mutations dominantes visibles se traduirait par une augmentation de fréquence des malformations. Il en serait de même de récessifs liés au sexe (chez les garçons issus de femmes irradiées).

Les mutations létales peuvent être décelées de quatre façons.

1) Augmentation de fréquence des avortements (pratiquement impossible à déceler avec certitude);

2) Augmentation de la fréquence des mort-nés (beaucoup plus réalisable mais sujette aux influences démographiques signalées à propos de la mortalité néo-natale);

3) Diminution de la fertilité, ou même stérilité (pratiquement impossible à mesurer chez l'homme);

4) Trouble du rapport des sexes à la naissance (déviation de la sex ratio, critère très facilement observable).

Pour éviter une énumération fastidieuse, les résultats obtenus dans les différentes enquêtes publiées à ce jour sont résumés dans le tableau I. Ces enquêtes sont évidemment de valeur statistique assez variable et l'échantillonnage témoin à partir duquel sont effectuées les comparaisons n'est pas toujours à l'abri de la critique.

On peut cependant remarquer que lorsque des différences statistiquement significatives sont observées elles tendent à montrer un effet défavorable sur la descendance :

Augmentation des malformés (2).

Augmentation de la mortalité foetale (4).

Une nouvelle analyse des données japonaises (de Bellefeuille, 1960) montrerait d'ailleurs cette même augmentation chez les enfants d'Hiroshima et de Nagasaki.

En ce qui concerne la sex ratio de la descendance de mère irradiée, une diminution de la fréquence des garçons est observée dans les quatre enquêtes donnant des indications à ce sujet (1), (5), (6), (7). La concordance de ces quatre enquêtes indépendantes révèle que cet effet sur la sex ratio ne peut être dû au hasard.

Par contre les variations de la sex ratio en fonction de l'irradiation paternelle sont beaucoup plus difficiles à interpréter, du fait de la contradiction apparente des résultats (cf. infra).

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2. La Notion de Dose de Doublement

En l'absence d'une relation expérimentale nous permettant de prévoir le nombre de mutations individuelles produites par une dose d'énergie ionisante donnée, les généticiens utilisent actuellement un paramètre très simple appelé dose de doublement.

Il s'agit de la dose qui serait capable de doubler le taux actuel des mutations, c'est-à -dire d'ajouter aux inévitables mutations naturelles une quantité égale de mutations provoquées.

Il est évident que cette dose de doublement ne représente qu'une valeur moyenne qui doit être pondérée sur de très nombreux gènes, afin d'éliminer le fait que certains loci sont plus mutables que d'autres (spontanément et artificiellement).

Plusieurs méthodes d'estimation sont ici possibles.

A) Estimation par analogie

Tout d'abord nous savons que du simple fait de la radioactivité naturelle et des rayons cosmiques les gonades humaines sont exposées, dans l'intervalle de 30 ans qui sépare deux générations, à une dose moyenne de 3 à 5 r. Si toutes les mutations naturelles étaient dues à cette radioactivité, la dose de doublement serait du même ordre de grandeur.

Par contre si, par analogie avec ce qui se passe chez la Drosophile, 2 à 20 % seulement des mutations naturelles étaient dues à cette irradiation continue, la dose de doublement serait comprise entre 15 et 150 r.

Les doses de doublement calculées chez la souris, donc plus applicables à l'homme que celles de la Drosophile, sont de l'ordre de 50 r dans deux expériences différentes : Russel et coll. (1954) et Carter et coll. (1956).

Il est à remarquer que ces doses de doublement sont à considérer avec une certaine prudence car elles sont calculées sur sept mutations " visibles " et l'on ne peut décider de la représentativité de cet échantillon. Par ailleurs, l'irradiation en cause dans ces expériences est aiguë et compte tenu de l'activité moindre des doses faibles, ces estimations doivent être multipliées par un facteur de l'ordre de 2 à 4. Le seul travail important sur la mesure directe d'une dose de doublement chronique amène en effet à une estimée de 95 r pour la souris (Carter et coll., 1958).

De toutes façons l'intervalle probable de 10 à 100 r proposé dans le Rapport des Nations Unies en 1957 semble devoir être conservé.

B) Etude de la sex ratio

Irradiation de la mère

Ainsi que nous l'avons noté en étudiant le tableau I, l'effet de l'irradiation maternelle sur la sex ratio de la descendance semble bien établi et c'est en fait le seul effet génétique actuellement démontré chez l'homme.

L'utilisation quantitative de ces données se heurte à plusieurs difficultés car d'une part un effet purement physiologique chez la mère ne peut être formellement écarté, et d'autre part un échantillonnage de référence, prouvant l'action identique des mutations spontanées est fort difficile à rassembler.

Un calcul simple, mais dont la validité ne peut être démontrée, a été proposé par Lejeune et Turpin (1957b).

Des données disponibles il ressort que la sex ratio diminue en fonction de l'irradiation maternelle et l'on peut estimer que pour chaque roentgen frappant les ovaires la valeur moyenne 0,515, est diminuée de - 0,00006.

Par ailleurs le simple vieillissement maternel diminue cette sex ratio de - 0,00036 pour un vieillissement de 5 ans, Lejeune et Turpin (1957a). Il faut noter cependant que si cette estimée élimine l'effet propre du vieillissement paternel, elle ne peut écarter un effet possible du rang de naissance, effet qui pourrait ne pas être négligeable.

Cependant, une diminution de la sex ratio en fonction du vieillissement des procréateurs, a été indirectement retrouvée par Cavalli-Sforza ( 1960) en observant que la sex ratio des enfants d'une femme donnée était d'autant plus basse que le père de cette femme était plus âgé au moment de la naissance de celle-ci.

Si donc l'on admet l'effet du vieillissement maternel seul, un calcul simple peut être ainsi présenté, si l'on suppose :

1) que la diminution de la sex ratio en fonction du vieillissement maternel, aussi bien qu'en fonction de l'irradiation, est le reflet de mutations dévaforables pour le sexe mâle,

2) que ces variations de la sex ratio sont strictement linéaires en fonction de l'âge d'une part et de l'irradiation d'autre part,

3) que pour une même valeur numérique, ces déviations correspondent dans les 2 cas à l'apparition d'un nombre identique de mutations. On peut alors obtenir la dose de doublement D en résolvant : Km X âge moyen = Ki X D soit : Km = - 3,36 x 10 - 4 pour un vieillissement de 5 ans, et en posant un âge moyen de 30 ans environ, c'est-à -dire six fois l'intervalle de 5 ans, on doit avoir :

- 3,36 x 10-4 x 6 = - 6 x 10-5 x D d'où D = 30 r

En dehors de l'incertitude précédemment notée, sur l'effet propre du rang de naissance, cette dose de doublement de 30 r, quoique plausible, ne peut être adoptée sans discussion surtout en raison des contradictions observées entre les différentes enquêtes sur la sex ratio des enfants issus de pères irradiés. A ce propos nous pouvons cependant citer l'approche fort différente de Frota-Pessoa et Saldanha (1960), qui, utilisant les données de mortalité in utero, aboutissent à une estimée de la dose de doublement pour l'homme, égale elle aussi à 30 r.

Irradiation du père

Les observations de Macht et Lawrence (1955) et de Lejeune, Turpin et Rethoré 1959, révèlent une diminution alors que celles de Tanaka, Katumi et Koji Ohkura (1958) et Schulte et Sobels (1961) semblent montrer une augmentation. Peut être n'est-il pas inutile de se souvenir à ce sujet que les expériences de Hertwig (1938) sur la souris mâle, révélaient une diminution de la sex ratio à faible dose et une augmentation à farte dose. Par ailleurs certaines données sur l'irradiation chronique des souris mâles avec 37,5 r par génération (Carter, 1957) révèlent elles aussi une diminution. Dans cette expérience la comparaison entre vieillissement et irradiation du père, selon la méthode discutée précédemment, conduirait à une dose doublante de 60 r environ.

En l'état actuel des choses il est prudent de dire que si un effet de l'irradiation de la mère sur la sex ratio est bien établi, il reste une incertitude importante en ce qui concerne l'effet de l'irradiation paternelle.

C) Etude des mutations somatiques

On sait que les mutations somatiques induites chez la souris par les R. X. (Russel, 1957) se produisent avec une fréquence comparable à celle observée pour les mutations germinales.

A partir de cette analogie il est possible de reconsidérer les données humaines concernant les radiomutations, et plus spécialement les études se rapportant à la production des leucémies par l'énergie ionisante. Force est ici, pour simplifier à l'extrême, d'admettre que les leucémies radio-induites ont pour cause une mutation somatique, sans préciser d'ailleurs le mécanisme du phénomène très probablement fort complexe.

On s'aperçoit alors que les données sur l'irradiation de la colonne vertébrale dans la spondylarthrite ankylosante (Court Brown et Doll, 1957) conduisent à une dose de doublement de l'ordre de 30 r, alors que les observations faites sur l'irradiation in utero (Stewart et Webb, 1958) conduisent à une dose de l'ordre de 3 r seulement. A ce sujet une nouvelle enquête de Court Brown, Doll et Bradford-Hill (1960) n'a pas confirmé les données de Stewart et Webb mais ces résultats, quoique négatifs, ne permettent pas d'écarter les résultats précédents.

De toutes façons, étant donné les difficultés théoriques liées à ces observations (Lejeune et Turpin, 1958), ces estimations ne peuvent être tenues pour rigoureuses et leur signification est même encore obscure.

D'autres effets de l'irradiation du foetus ont été récemment décrits par Lejeune, Turpin, Rethoré et Mayer (1960). La fréquence des hétérochromies segmentaires de l'iris est largement supérieure chez les enfants irradiés in utero à celle observée chez leurs frères et soeurs non irradiés ou chez des enfants témoins. Cette action sur la pigmentation irienne peut relever de nombreux facteurs : mutation, non-disjonction mitotique ou délétion chromosomique, mais ne parait explicable que par un phénomène génétique au sens large du terme.

Si ces données ne permettent pas d'établir une dose de doublement, car il est possible que certaines de ces anomalies pigmentaires ne se produisent pas spontanément, elles ont tout au moins l'intérêt de montrer que des doses de 2 à 3 r sur le foetus sont susceptibles de produire des changements génétiques dans les cellules somatiques.

Une autre possibilité d'étude des mutations somatiques, spontanées et radio-induites, a été ouverte par les recherches d'Atwood et Scheinberg (1958). Ces auteurs en détectant chez les individus du groupe sanguin A 0 des érythrocytes non agglutinées par l'ami A ont pu mettre en évidence l'origine très vraisemblablement mutationnelle de ces cellules exceptionnelles. Une étude détaillée de ce phénomène les conduit à estimer un taux de mutation spontané de l'ordre de 7 x 10 - 6 par division cellulaire. Soit un ordre de grandeur comparable à celui des mutations germinales spontanées décelées dans notre espèce.

Les effets de l'irradiation médullaire sur la fréquence de ces cellules exceptionnelles sont actuellement étudiés par ces auteurs.

D) Etude des mutations chromosomiques

a) Etudes in vitro

Ainsi que nous l'avons signalé au début de cet article, les rayonnements ionisants sont susceptibles de produire des accidents visibles sur les chromosomes.

Plusieurs expériences d'irradiation de cultures de cellules humaines ont permis de dénombrer les cassures chromosomiques produites par l'irradiation et de comparer les effets ainsi observés avec l'évolution spontanée des mêmes cultures non irradiées.

Des données de Bender (1958), promoteur de la méthode, il ressort que 3 r seulement seraient capables de doubler la fréquence spontanée des cassures chromosomiques.

D'autres travaux, Puck (1958) et Chu (1959) confirment la très grande sensibilité des chromosomes humains aux R. X, et semblent démontrer qu'une dose aussi faible que 50 r serait suffisante pour produire en moyenne une cassure chromosomique par cellule irradiée.

Les enseignements que l'on peut tirer de ces expériences ne sont malheureusement pas directs, car nous ignorons quel est le devenir génétique de ces cassures chromosomiques.

Un certain nombre d'entre elles de " recollent " très probablement et n'ont donc pas d'effet dangereux. D'autres conduisent à des remaniements structuraux qui peuvent provoquer de tels troubles à la méiose que les cellules qui les portent ne peuvent donner de gamètes fonctionnels.

C'est pour pallier cette difficulté que l'étude des anomalies chromosomiques liées à des syndromes malformatifs connus (mongolisme par exemple) a été proposée (Lejeune, 1959).

b) Etudes in vivo

L'étude in vitro, pour précise qu'elle puisse être, laisse planer un doute sur la validité des résultats observés en ce sens que la physiologie cellulaire peut être affectée par les conditions anormales du milieu artificiel. C'est pourquoi un parallèle entre l'effet in vivo et l'effet in vitro doit être abordé expérimentalement. Les travaux de Bender (1959) révèlent d'ailleurs que les cellules de rein de singe (Ateles) cultivées in vitro et les cellules de moelle osseuse du même individu irradiées in vivo, possèdent une radiosensibilité du même ordre de grandeur, les cellules in vivo étant peut être un peu plus résistantes. De toutes façons, ces travaux confirment entièrement le grande efficacité des R. X. sur les chromosomes humains, l'effet précédemment cité d'une cassure par cellule après une irradiation de 50 r s'appliquant fort bien à ces données nouvelles.

Chez l'homme il ne semble pas qu'un parallèle in vivo - in vitro ait encore été réalisé mais il est dès maintenant avéré (Tough, Buckton, Baikie et Court Brown, 1960) qu'une irradiation vertébrale de 250 r produit des anomalies chromosomiques en quantité suffisante pour être décelée par les techniques actuelles sur les mitoses obtenues à partir de globules blancs circulants.

De même, Boyd, Buchanan et Lennox détectent des anomalies chromosomiques, comparables à celles décrites par Tough et coll. après 250 r, chez des sujets ayant reçu 100 mC d'iode 131. D'après ces auteurs l'effet de 10 mC seulement serait déjà décelable.

Enfin, dans une observation plus douteuse, il est vrai, Stewart et Sanderson (1961), auraient détecté la présence d'un grand chromosome anormal (dicentrique) dans le sang d'un individu irradié 8 heures avant avec seulement 2 r (Radiophotographies).

Bien que ces observations en soient encore à leur tout début, il est légitime d'en conclure que la radiosensibilité des chromosomes humains est fort élevée et que cette nouvelle façon d'aborder les effets des radiations ionisantes est susceptible de rendre les plus grands services dans un futur très proche.

En marge de ces effets déjà connus, les aberrations chromosomiques sont peut être en partie responsables des anomalies, de la sex ratio de la descendance de mères irradiées. On sait en effet que l'irradiation des ovaires augmente très fortement la fréquence des non-disjonctions et que l'effet en est d'autant plus marqué que l'oeuf vierge est plus âgé (Patterson, Brewster et winchester, 1932). Dès lors s'il se produit dans la descendance de mères irradiées des sujets haplo X et haplo Y ou des Triplo X et des XXY, et si la viabilité des combinaisons haplo Y et XXY est notablement plus faible que celles des combinaisons haplo X et Triplo X respectivement, on doit obtenir au total une diminution du nombre des garçons nés vivants. Un tel phénomène, qui, s'il joue un rôle important, pourrait être actuellement détecté dans la descendance de mères irradiées, représenterait le premier effet " visible " des mutations chromosomiques radio-induites chez l'homme.

Cette revue des données obtenues par enquêtes et des quelque précisions expérimentales actuellement publiées, nous amène à la conclusion que la dose de doublement pour notre espèce ne peut être fort différente de ces diverses estimations, assez concordantes.

En résumé, nous pouvons dire que la dose capable de provoquer autant de mutations artificielles qu'il s'en produit spontanément dans l'intervalle de 30 ans qui sépare deux générations est probablement de l'ordre de 30 r. Les limites probables entre lesquelles la valeur réelle du paramètre a toutes chances de se trouver peuvent être fixées ainsi que le propose le rapport du Comité Scientifique des Nations Unies à 10 r comme valeur inférieure et 100 r comme valeur supérieure.

Il est à préciser que cette dose s'entend d'une irradiation aiguë (même à dose très faible comme c'est le cas de l'irradiation médicale et des irradiations accidentelles) et que l'irradiation chronique conduirait à une dose doublante plus élevée, de 100 à 150 r peut être.

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IV. Le Danger des Mutations Artificielles

En supposant que les mutations artificielles soient identiques par leur nature et leurs conséquences aux mutations naturelles, la dose de doublement précédemment définie permet de chiffrer simplement les effets attendus. En effet si la population étudiée n'est soumise qu'à une fraction de la dose doublante, les effets ne seront qu'une fraction proportionnelle de cieux envisagés, ce qui permet de résumer en un seul paramètre tous les éléments d'estimation. Certes les limitations du concept même de dose de doublement discutées plus haut, ne doivent pas être oubliées, et ce paramètre ne représente en définitive qu'une manière commode de résumer l'ensemble de la discussion.

Les effets d'un doublement de la fréquence des mutations dépendent de toute évidence de leurs manifestations phénotypiques et, en premier chef, de leur dominance (détection immédiate) ou de leur récessivité (détection clinique après un certain nombre de générations). Enfin certaines mutations n'ont pas d'effet spécifique mais influent simplement sur des caractères quantitatifs, tels que la taille, la durée de vie ou l'intelligence.

Nous envisagerons donc :

1) les effets visibles dès la première génération (mutations dominantes) ;

2) les effets à long terme, se manifestant progressivement au cours de 10 ou 20 générations ;

3) les effets quantitatifs, se manifestant progressivement eux aussi.

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1. Effets dès la Première Génération

Dans l'hypothèse la plus simple, nous pouvons admettre que la fréquence des tares génétiques actuellement présentes est la résultante d'un équilibre entre la fréquence des mutations naturelles pour un gène donné, et le taux relatif de reproduction des individus tarés.

Il est alors facile de concevoir que, si le taux des mutations se trouve doublé de façon continue, un nouvel équilibre ne pourra s'établir que lorsque la fréquence des tarés sera devenue égale au double de la fréquence actuelle.

Dans le cas de gênes dominants très défavorables c'est-à -dire lorsque la plupart des cas existants sont déjà dûs à des mutations récentes, cet équilibre est atteint très rapidement. L'on peut dire, par exemple, qu'en un demi-siècle le doublement de la fréquence des mutations produirait, entre autres, deux fois plus de nains achondroplases, d'aveugles par rétinoblastome ou par aniridie, d'idiots par sclérose tubéreuse, d'infirmes par myopathie du type Duchène et d'hémophiles que nous n'en dénombrons actuellement.

En dehors de ces mutations géniques le problème des aberrations chromosomiques est peut être encore plus immédiat. La plupart des variétés connues sont incompatibles (ou presque) avec la reproduction, et leur fréquence actuelle s'élevant à près d'un pour cent des naissances vivantes, un doublement de ce chiffre représenterait un danger immédiat, peut être le plus important de tous.

Il est à l'heure actuelle impossible de parler de " dose doublante " pour les aberrations chromosomiques. Tout au plus peut on dire que chez la Drosophile la relation linéaire entre la fréquence des non-disjonctions et la dose ovaire est bien établie (Demerec et Farrow, 1930) et que des confirmations chez la souris ont déjà été obtenues par Russel et Russel (1961).

A la lumière des observations sur la radiosensibilité des chromosomes humains il apparaît que ce danger des aberrations chromosomiques, entièrement méconnu il y a deux ans, puisse être en fait le risque le plus grave de l'irradiation tout au moins dans le futur immédiat.

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2. Effets sur les Générations Ultérieures

Si la dose de doublement est appliquée de façon continue sur toutes les générations successives, l'accumulation lente des mutations aboutit à un nouvel équilibre entre fréquence des maladies et élimination par sélection naturelle, lorsque le nombre des malades est lui aussi doublé. Cependant, la fréquence des malades variant comme le carré de la fréquence du gène, cet accroissement est extrêmement lent et il faut, selon l'équilibre de départ, de dix à cinquante générations pour aboutir au doublement de la fréquence des malades. On voit ainsi que le nombre respectable de siècles mis en jeu ne permet pas une prévision utile, eu égard aux incertitudes des données actuelles.

De même une éventuelle stérilisation progressive de l'espèce est totalement improbable du moins aux doses envisagées (Turpin et Lejeune, 1955).

Par contre, l'accumulation de gênes récessifs légèrement défavorables à l'état hétérozygote réalisant par exemple les classiques prédispositions aux affections organiques pourraient en définitive du fait de leur nombre (et non de leur gravité) représenter pour la société un fardeau peut être plus lourd que celui des tares très graves et très spectaculaires.

C'est probablement l'accumulation de mutations de cet ordre qui explique la diminution sensible de l'espérance de vie, observée par Russel (1957), dans la descendance de souris mâles irradiées.

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3. Effets Quantitatifs

Les effets de l'accumulation de mutations légèrement défavorables à l'état hétérozygote, ou même, exclusivement à l'état homozygote, sont beaucoup plus difficile à préciser. Nous savons cependant que de nombreux caractères quantitatifs, tels que la longévité déjà envisagée, la taille, et surtout l'intelligence sont sous la dépendance d'équilibres très complexes réalisés entre de très nombreux gènes.

Les effets possibles sur l'intelligence nous intéressent au plus haut point puisque ce caractère est le plus " humain " de tous.

Une discussion mathématique précise de ce difficile problème serait ici superflue, mais il est possible d'en résumer les conclusions ainsi :

1) une augmentation de la variance de la population est attendue, c'est-à -dire une augmentation de la fréquence des individus peu doués, et parallèlement de celle des individus très doués.

2) Cette augmentation des extrêmes n'est pas nécessairement symétrique et si, comme certaines considérations peuvent le faire craindre l'augmentation relative des moins doués est nettement plus importante que celle des bien doués, la moyenne globale de la population tend à diminuer.

Bien que ces considérations soient un peu trop générales on peut cependant en retenir qu'une augmentation de la fréquence des individus très intelligents n'est que possible et, à vrai dire, peu probable, et qu'un effet défavorable sur la niveau mental moyen de la population est à redouter.

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Irradiation Génétiquement Active Résultant de l'Utilisation Actuelle de l'Énergie Ionisante

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a) Irradiation d'origine médicale

Tous les examens radiologiques quels qu'ils soient entraînent une certaine irradiation des gonades. Bien entendu la dose reçue peut être extraordinairement faible lorsque les gonades sont très éloignées du champ irradié (radio du thorax, de la tête ou des membres) ou au contraire assez élevée lorsque les gonades sont dans le champ radiographique (bassin, par exemple).

Cette irradiation parasite des gonades dépend non seulement du sujet lui-même, de la région examinée, du nombre des examens et de leur durée, mais encore du type d'appareil utilisé et du mode de réception de l'image : radiographie, radiophotographie ou radioscopie.

Il est donc très difficile d'établir une valeur moyenne pour l'ensemble d'une population. Toutefois les enquêtes réalisées dans trois pays différents aboutissent à des estimées très concordantes de la dose gonade/30 ans reçue en moyenne par nos contemporains du seul fait du diagnostic radiologique. Les chiffres sont de 1 à 3 r pour l'Angleterre (Rapport anglais), de 4 à 5 r pour les Etats Unis (Laughlin et Pullmann, 1957) et d'un peu plus de 4 pour la France (Reboul et coll., 1957).

On voit par ces chiffres que l'exercice normal de la médecine entraîne pour les populations une irradiation artificielle des gonades égale ou peut âtre supérieure à l'irradiation naturelle, dans les pays techniquement développés.

Les conséquences génétiques de cette irradiation peuvent être calculées en fonction de la valeur de la dose de doublement discutée plus haut.

Il en ressort que le simple usage médical des Rayons X ajoute un nombre de mutations supplémentaires de l'ordre de 1/10 à 1/50 du nombre des mutations naturelles.

Un tel effet génétique ne met évidemment pas en jeu la survivance de la société et la détection de l'accroissement consécutif du nombre de malades est statistiquement presque impossible. Cependant si l'an veut bien se rappeler que l'effet nuisible d'une mutation s'exerce en infligeant à son porteur un défaut morphologique au fonctionnel s'exprimant en douleurs et déchéances individuelles, ces conséquences ne peuvent être tenues pour négligeables.

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b) Irradiation d'origine industrielle ou militaire

Par comparaison avec l'irradiation médicale, les usages militaires et industriels actuels de l'énergie atomique (y compris la retombée radioactive des expériences thermo-nucléaires) représentent une dose très faible (dose gonade/30 ans probablement inférieure à 1/10 de roentgen d'après le Rapport des Nations Unies).

Cependant, l'extension des centres atomiques utilisant l'énergie de fission conduira inévitablement à une augmentation de cette irradiation, même si le problème aigu de l'évacuation des déchets radio-actifs peut être techniquement résolu.

Le problème des effets génétiques de l'usage militaire des engins atomiques au cours d'une guerre dépasse entièrement le domaine des prévisions scientifiques. Cependant certains auteurs ont estimé (Stern, 1961 ) que les survivants du désastre pourraient être soumis au jours des générations ultérieures à une irradiation chronique de quelques 450 r par génération.

En dehors de la destruction massive des populations il n'est pas démontré que la reproduction de notre espèce puisse se poursuivre en un milieu si fortement contaminé.

Pour revenir aux usages pacifiques de l'énergie ionisante il est logique de se demander si l'irradiation nuisible des gonades humaines est une inévitable rançon des bienfait; dont nous sommes redevables à la radiologie médicale.

Une étude de ce problème montre fort heureusement qu'il n'en est rien et que cette irradiation parasite peut être réduite à un niveau quasi négligeable.

Fig. 1. Evolution du rapport dose/gonade sur la dose/peau en fonction de l'âge du sujet, lors des examens radiophotographiques systématiques (d'après Turpin, Dupire, Lejeune et Jammet, 1958)

Une enquête fort simple par exemple (Turpin, Dupire, Lejeune et Jammet) illustrée par la figure 1, révèle que l'irradiation relative des gonades lors des radiophotographies systématiques du thorax, décroît exponentiellement en fonction de l'âge des sujets examinés.

Cette régression est due au simple fait que les gonades des adultes sont plus éloignées du bord du faisceau que celles des petits enfants, pour une raison de taille évidente, car l'écran et le diaphragme sont fixés une fois pour toutes sur le type d'appareil utilisé. Bien que dans tous les cas les gonades soient en dehors du faisceau, un diaphragme adapté à la taille du sujet permettrait de diminuer notablement le rayonnement diffusé au niveau des gonades des enfants.

Sans entrer ici dans les considérations de techniques radiologiques, telles que l'emploi de kilovoltages élevés, d'écrans renforçateurs et d'amplificateurs de brillance il est possible d'affirmer que la modernisation des équipements et leur adaptation à chaque cas permettrait de réduire l'irradiation d'origine médicale au 1/100 de ce qu'elle est actuellement.

Il est à remarquer d'ailleurs que seuls les examens de diagnostic sont ici en cause car la radiothérapie correctement utilisée (R. X., Cobalt, Isotopes) ne présente guère de dangers génétiques, le nombre des sujets traités est en effet très faible par rapport à la population générale, et la grande majorité d'entre eux ont déjà dépassé l'âge de la reproduction lors de la mise en oeuvre du traitement.

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Conclusion

L'ensemble des faits précédemment rapportés permet de tirer trois enseignements importants.

1) L'observation des enfants nés des parents irradiés, aussi bien que l'étude des anomalies chromosomiques produites in vitro et in vivo démontrent la validité générale des lais de la radia-mutagénèse et la légitimité de leur application à l'espèce humaine.

2) L'absence de seuil à l'action mutagène des radiations et la nature défavorable de l'immense majorité des mutations nouvelles permet d'affirmer que toute irradiation frappant les organes sexuel de sujets en âge de se reproduire est génétiquement nuisible et doit être systématiquement évitée.

3) Il est techniquement passible de réduire à un minimum quasi négligeable l'irradiation parasite des gonades humaines lors de l'usage médical des Rayons X et tous les moyens doivent être mis en oeuvre pour obtenir cette réduction. Cette nécessité de limiter l'exposition des sujets jeunes aux radiations ionisantes a d'ailleurs été précisée à plusieurs reprises (Turpin, Lamy, Bernard, Lefebvre et Lejeune, 1957), (Rethoré, 1957).

Les estimations présentées dans ces pages sont sujettes à révision mais nous savons avec certitude que les radiations ionisantes font peser une menace sur les générations à venir. En dépit des lacunes de nos connaissances, les médecins et tous les utilisateurs des radiations ionisantes, doivent en être avertis car il s'agit de la préservation du bien le plus précieux que notre génération puisse transmettre à ses descendants, les qualités héréditaires de l'homme.

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Résumé

L'étude des conséquences génétiques de l'irradiation des gonades humaines est tout d'abord basée sur les observations expérimentales. Les trois constatations fondamentales - relation linéaire entre fréquence des mutations et dose d'irradiation - additivité des effets d'irradiations successives - absence de seuil à l'action mutagène, sont amplement vérifiées même chez les mammifères. Seule une action plus marquée de l'irradiation aiguë par rapport à l'irradiation chronique vient compliquer les estimations.

Récemment deux types d'observations réalisées chez l'homme ont permis de mieux préciser les effets des radiations.

D'une part l'étude de la descendance de sujets irradiés fournit des indications sur les variations de la sex ratio.

D'autre part, l'analyse des aberrations chromosomiques radio-induites in vitro et in vivo permet d'aborder le problème sous un angle nouveau, quasi expérimental.

L'ensemble des données actuelles permet de conclure que la dose de doublement pour notre espèce est assez basse, très probablement inférieure à cent roentgens. La condamnation formelle de toute irradiation inutile des gonades est la conclusion logique de ces constatations.

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Riassunto

La studio delle conseguenze genetiche dell'irradiazione delle gonadi umane è basato, anzitutto, sulle osservazioni sperimentali. Le tre constatazioni fondamentali: relazione lineare fra la frequenza delle mutazioni e la dose di irradiazione; aggiunta degli effetti delle irradiazioni successive; assenza di opposizione all'azione mutagena; - vengono frequentemente osservate anche nei mammiferi. Soltanto un'azione dell'irradiazione acuta piu marcata di guetta dell'irradiazione cronica viene a complicare le valutazioni.

Recentemente due tipi di osservazioni Patte nelluomo hanno permesso di precisare meglio gli effetti delle irradiazioni.

Da una parte, lo studio della discendenza dei sog getti irradiati fornisce delle indicazioni sulle variazioni delta sex-ratio. D'altra parte, l'analisi delle aberrazioni cromosomiche radio-indotte in vitro ed in vivo, permette di affrontare il problema da un nuovo angolo, quasi sperimentale. L'insieme dei dati attuali permette di concludere che la dose di raddoppio per la nostra specie è molto balsa, molto probabilmente inferiore a 100 roentgens. ana condanna formole di qualsiasi inutile irradiazione delle gonadi è la conclusione logica di queste constatazioni.

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Zusammenfassung

Das Studium der Auswirkungen der Gonadenbestrahlung auf die Vererbung gründet sich vor allem auf Versuchsbeobachtungen. Die wichtigsten drei Feststellungen: direktes Verhältnïs zwischen Häufigkeit der Mutationen und Bestrahlungsdosis; Additionswirkung von aufeinander folgenden Bestrahlungen; Fehlen einer Grenzschwelle gegenüber der mutagenen Wirkung - kann man häufig auch bei Säugetieren beobachten. Nur die deutlichere Wirkung akuter Bestrahlungen erschwert den chronischen Bestrahlungen gegenüber die Bewertung.

Zwei verschiedene Arten von Beobachtungen beim Menschen gestatteten es kürzlich, die Wirkungen der Bestrahlungen besser festzustellen.

Einerseits ist es die Untersuchung der Nachkommenschaft der bestrahlten Individuen, welche Angaben über die Veränderungen der " sex ratio" liefert.

Andererseits ist es die Analyse der in vitro und in vivo durch Bestrahlung hervorgerufenen Chromosomen-Aberrationen, die es gestattet, das Problem von einem neuen, fast experimentellen Gesichtspunkt aus zu erfassen.

Insgesamt lassen die augenblicklichen Daten die Schlussfolgerung zu, Boss die Verdöppelungsdosis für unsere Art sehr niedrig, wahrscheinlich enter 100 Roentgen liegt. Die logische Folgerung aus dieser Feststellung ist, jede unnötige Bestrahlung der Gonaden formell zu Verurteilen.

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