En l'espace de deux ans, les résultats de la recherche d'anomalies
congénitales liées à des aberrations chromosomiques prouvent que ce nouveau
chapitre de pathologie humaine n'est certainement pas négligeable. Cette
prospection a été précédée et encouragée par des études cytologiques
fixant à 2 n = 46 le nombre des chromosomes des cellules somatiques humaines.
D'abord trouvé sur des cellules de poumon foetal (106), ce nombre a été
vérifié sur des cellules d'homme normal (32), ce qui ne laissait subsister
aucun doute sur la normalité de l'échantillon utilisé. Puis, l'amélioration
des techniques aidant, il devint possible de proposer une classification de cet
appareil chromosomique observé à la prophase tardive ou à fa pro-métaphase,
classification fondée sur les caractères suivants de chacun des chromosomes
:
a) rapport de sa longueur totale à celle du génome neutre (22 A + X)
;
b) rapport de la longueur du bras le plus long à celle du bras le plus
court ;
c) rapport de la longueur de son bras le plus court à sa longueur
totale (indice centromérique);
d) existence ou non de satellite.
Il n'est tenu compte ni du satellite, ni de son support
hétérochromatique dans le calcul des rapports ci-dessus. En partant des
données élaborées par six groupes de travail (14) , une Commission réunie
Í DENVER en avril 1860 a proposé un système numéral de nomenclature des
autosomes, de 1 à 22 par taille décroissante. Ainsi disposés ces autosomes
peuvent être répartis en sept groupes : 1-3, 4-5, 6-12, 13-15, 16-18, 19-20,
21-22. À l'intérieur de certains groupes, en particulier 6-12, la distinction
entre les chromosomes est très difficile à établir d'après les critères
dont on dispose. Cette " nomenclature des chromosomes humains mitotiques " (79)
a conservé aux gonosomes leur désignation littérale X et Y. L'X s'apparente
aux premiers éléments du groupe 6-12; l'Y au dernier du groupe 21-22, La
paire XX, entre autres, ne peut jamais être identifiée avec certitude.
Les aberrations chromosomiques contemporaines d'anomalies
congénitales se répartissent en deux classes :
1° les anomalies numériques, par excès ou par défaut, comparables
aux poïkilosomies expérimentale ;
2° les anomalies de structure.
Haut
Anomalies numériques
Ces anomalies concernent les autosomes ou les gonosomes.
Haut
Autosomes
A. La trisomie du Mongolisme
Le premier exemple d'aberration chromosomique humaine responsable
d'une maladie congénitale est la trisomie mongoliennes (61). Il s'agit d'une
trisomie 21.
Les auteurs qui découvrirent cette anomalie avaient pris pour
premier objet d'étude le mongolisme parce que certaines particularités de
cette maladie évoquent une altération de l'appareil héréditaire, sans
qu'une hypothèse mendélienne puisse rendre compte de leurs conditions
d'apparition.
En effet, cette maladie congénitale frappe " au même coin " ceux
qu'elle atteint ; elle coïncide, sans exception semble-t-il chez les enfants
jumeaux, monozygotes ; elle peut atteindre, dans une même famille, rarement il
est vrai, des cousins ou même des germains; enfin un couple fille mongolienne
X sujet non mongolien, peut engendrer un enfant mongolien.
Par contre aucun schéma mendélien n'explique de manière
satisfaisante les conditions d'apparition du mongolisme. Entre autres,
l'hypothèse de la mutation génique dominante ne peut être retenue, puisque
la fréquence moyenne de cet accident chez l'homme est estimée à 1 p. 50.000
alors qui la fréquence du mongolisme varie de 1 p. 600 à 1 pour 700.
Il n'est donc pas surprenant que divers auteurs aient retenu, à peu près en même temps (120), (6), (108), (24), parmi les diverses
hypothèses possibles, celle d'une aberration chromosomique, proposition
étayée d'arguments expérimentaux. L'un de nous avait écrit en 1937 : "
l'hypothèse d'un mongolisme solidaire d'une anomalie chromosomique paraît,
elle aussi, acceptable... "(108).
L'anomalie caryotypique du mongolisme annoncée par nous en 1958
(100), retrouvée chez trois garçons mongoliens objet de notre première
publication (61), fut confirmée chez cinq garçons et quatre filles, objet de
notre deuxième publication (62). Il s'agit d'une trisomie 21, petit chromosome
du 7e groupe dénommé tout d'abord Vh dans notre classification en saison de
son bras hétérochromatique avec satellite. Cette découverte précisait donc
en même temps les signes distinctifs du 21 et du 22 (67).
Rapidement cette aberration fut confirmée (28), (54), (8), (99),
etc., les auteurs recouvrant chacun à leur technique personnelle, prélèvement
du fascia lata (66), de peau ou de moelle osseuse.
Depuis, la trisomie 21, à notre connaissance, a été retrouvée
dans tous les caryotypes de sujets mongoliens, parfois dissimulée derrière
une translocation (vide infra ); elle n'a pas été observée en dehors du
mongolisme. Ces faits permettent de rejeter définitivement l'hypothèse, qui
méritait tout d'abord d'être discutée, d'un " chromosome accessoire ". En
effet les chromosomes accessoires trouvés dans un grand nombre d'organismes
tant animaux que végétaux, à coté des chromosomes normaux, sont en général
plus petits, de nombre variable suivant les individus et même, les cellules ;
ils ne vont pas nécessairement par paires et ne se disjoignent pas toujours
régulièrement au moment de la méiose. Enfin, ils paraissent formés
d'hétérochromatine et leur absence ou leur présence ne se traduit par aucune
modification décelable du phénotype; suivant l'expression habituelle ils sont
" vides de gènes ".
La trisomie mongolienne évoqua dès sa découverte des analogies
expérimentales, en particulier celle de la D. melanogaster triplo IV qui se
distingue de sa race d'origine (minute) par sa taille, sa fertilité et sa
viabilité moindres, pas ses yeux moins grands, sa teinte moins claire, ses
ailes moins larges. Mais alors que la non disjonction responsable produit en
même temps une mouche " diminished " haplo IV, elle aussi de taille, de
fertilité et de viabilité moindres mais d'yeux plus grands, de teinte plus
claire et d'ailes plus larges, nous ignorons s'il existe dans l'espèce humaine
des haplo 21 viables.
Cette analogie expérimentale, conséquence d'une non-disjonction,
permet d'invoquer à l'origine du mongolisme, en l'absence de confirmation
cytologique, un trouble vraisemblable de la ségrégation lors de l'ovogénèse
ou de la spermatogénèse, ou même au début de l'embryogénèse.
La réalité de la trisomie mongolienne est donc indiscutable ;
mais en outre cette aberration permet d'interpréter de telle manière les
conditions d'apparition et les caractères du mongolisme qu'elle prend la
valeur non pas d'un signe, mais d'une cause.
Conditions d'apparition.
a) La fréquence du mongolisme, 1 pour 600 à 700 naissances est
relativement proche de celle des non-disjonctions expérimentales, 1 pour 1500
environ, alors qu'elle est très différente, nous l'avons déjà dit, de celle
des mutations géniques humaines, 1 pour 50.000 environ.
b) Cette fréquence de la trisomie nous explique la rareté de
la coïncidence du mongolisme chez des frères ou soeurs non jumeaux au jumeaux
dizygotes. La coïncidence constante chez les monozygotes, par contre, ne
saurait surprendre puisqu'ils dérivent du même oeuf.
L'étude caryotypique d'un couple dizygote a été faite et a
confirmé ce qu'on pouvait attendre : caryotype 44 A + (21) + XY chez le
mongolien ; 44 A + XY chez son frère normal (81).
c) De longue date certains couples souvent jeunes, ont retenu
l'attention parce qu'ils donnaient naissance, contrairement à la règle
générale à deux, trois, quatre enfants mongoliens (112).
L'origine chromosomique de la maladie permet d'invoquer à l'origine de cette fréquence insolite soit une mosaïque germinale, non
vérifiée, soit une translocation favorisant l'apparition de gamètes diplo
21, translocation vérifiée chez des mères de mongoliens dans deux familles
(93), (17).
d) La probabilité d'apparition d'un mongolien croît avec
l'âge maternel ; il en est de même de la fréquence des non disjonctions
induites par les rayons X qui augmente avec le vieillissement des ovules de D.
melanogaster (91).
e) La trisomie mongolienne enfin fournit une explication
satisfaisante à la transmission éventuelle du mongolisme par une femme
mongolienne. A l'heure actuelle les exemples d'union mongolienne X non
mongolien se ramènent à huit (certaines de ces observations ont été
publiées deux fois). Cinq de ces couples ont donné six enfants non mongoliens
(23) ; l'un, deux ; deux autres chacun un garçon ; deux autres chacun une
fille. Le contrôle caryotypique de deux de ces familles a été effectué et
les résultats attendus ont été trouvés : mère mongolienne trisomique 21 et
fils non mongolien avec caryotype normal (72) ; mère mongolienne trisomique
21, père et fils non mongoliens avec caryotype normal (68).
Les trois autres couples ont donné des enfants mongoliens :
l'un un garçon ; l'autre une fille ; le troisième une fille et un garçon
décédé à 1 an 1/2 - 2 ans (70) . L'étude caryotypique de ce dernier couple
a permis de vérifier la trisomie 21 chez la mère et sa fille (42).
Ces faits confirment la théorie : l'oocyte mongolien 44 A +
(21) + XX doit en principe produire des ovules 22 A + (21) + X et 22 A + X.
Ceux-ci, fécondés par des spermatozoïdes normaux, donneront, les premiers
des sujets mongoliens et les seconds des non-mongoliens, en proportions
équivalentes si fertillité et viabilité différentielles ne jouent pas.
Particularités bio-cliniques.
a) Si la trisomie mongolienne est constante, les mongoliens
malgré leur type commun fondamental, se distinguent toujours plus ou moins les
uns des autres. Ceci n'est pas pour surprendre puisque l'aberration
chromosomique affecte des génotypes différents.
Le Q.I. de 70 p. 100 environ inférieur à la normale, peut
atteindre suivant les malades des niveaux de 50 p. 100 inférieurs ou
supérieurs à cette moyenne.
La variabilité somatique n'est pas moindre, qu'elle se traduise
par des conséquences viscérales (cardiopathies) ou cutanées (structures
épidermiques).
Parfois même une certaine conformité de traits leur donne un "
air de famille ".
b) Une relation possible entre la morphologie des noyaux des
leucocytes polynucléaires de ces malades (valeur basse de l'indice de
segmentation nucléaire) (109) et l'aberration chromosomique ne peut être
écartée a priori.
c) Enfin, la théorie de l'évolution de la dominance peut
donner une explication des curieuses analogies qui rapprochent les structures
épidermiques palmaires des mongoliens de celles des primates inférieurs,
origine du rameau hominien, plus que de celles de la main antérieure des
anthropoïdes (113), (114).
D'après cette théorie la dominance d'un gène favorisé par la
sélection naturelle s'affirmerait de plus en plus, par rapport à ses allèles.
Cette évolution suppose l'existence dans la population de gènes modificateurs
qui seraient sélectionnés dans le sens de la dominance de l'allèle le plus
commun.
Dans le cas inverse, le gène défavorisé disparaîtrait peu à peu. Si par répétition du phénomène qui lui a donné naissance il se
maintenait un temps suffisant dans la population, il évoluerait peu à peu vers
une récessivité complète par rapport à l'allèle le plus commun.
Il n'est pas inconcevable qu'une aberration chromosomique
bouleversant brutalement l'équilibre résultant d'une longue évolution puisse
faire réapparaître des caractères ancestraux. Le phénomène mériterait
alors le nom de " phyloténie " que nous avons proposé (116), (phulé :
lignée ; teino : retenir).
B. autres anomalies numériques
autosomiques
Depuis la trisomie mongolienne, diverses observations d'anomalies
numériques autosomiques ont été publiées, quelques-unes vérifiées,
d'autres isolées, d'autres secondairement discutées, parfois par leurs
auteurs même.
a) Trisomie (17) observée chez un nourrisson féminin étudié à l'âge de 9 semaines (22) alors qu'il était atteint d'un ictère par hépatite
néonatale qui évolua sans rémission jusqu'au décès qui survint à l'âge de
5 mois. Ce nourrisson retenait l'attention par son aspect particulier: crâne
aplati transversalement et accru dans le sens antéro-postérieur, encoche
nasale, implantation basse des oreilles, bouche petite et triangulaire cou
palmé. L'examen mit en valeur des troubles graves du développement.
D'une part retard de l'éveil intellectuel. D'autre part anomalies
physiques soit mineures : brièveté du 1er orteil et palmature des 2e et 3e,
anomalies minimes de l'arachnoïde et de la faux du cerveau ; soit graves :
communication interventriculaire et persistance du canal artériel. Chromatine
positive. D'autres exemples de cette trisomie 17 ont été trouvés.
b) Trisomie d'un acrocentrique moyen (13, 14 ou 15) observée chez
un nourrisson féminin (90) multimalformé : bec de lièvre et fente palatine ;
anophtalmie apparente ; hémangiomatose ; pli palmaire transverse bilatéral et
" trigger thumb " ; communication inter-ventricplaire ; hexadactylie du pied
gauche, retard de l'éveil intellectuel. Les mêmes auteurs ont observé un
deuxième exemple de cette variété de trisomie avec phénotype comparable.
Auparavant ils avaient étudié un garçon et une fille avec un
extra-chromosome " semblant appartenir au groupe E de leur classification "
(90), (101) et homologué secondairement à la trisomie 17.
c) Nourrisson porencéphalique avec malformations, d'abord
considéré comme un exemple de triploïdie humaine (9) , puis interprété
secondairement comme une mosaïque possible (11).
d) Communication inter-auriculaire chez une femme et son fils avec
cellules trisomiques 19-20 chez tous deux (1 sur 3 chez la mère) (peau et
moelle osseuse) et monosomie 21 ou 22 (?) chez le fils (11).
e) Deux observations de maladie de Marfan avec satellites géants
du chromosome 21 pour l'un du 13 pour l'autre (107) . La réalité du
diagnostic clinique a été ensuite mise en doute (73), d'autant plus que la
maladie de Marfan est apparue jusqu'à présent indemne d'anomalies
caryotypiques (31), (82), (10), et même dans un cas non contestable des
auteurs ci-dessus (107).
f) Angiomatose encéphale-trigéminée (maladie de
Sturge-Weber-Krabbe) observée chez un garçon de 3 ans 10 mois en même temps
qu'une trisomie probablement 22. Les auteurs de cette communication (46)
rapprochent cette coïncidence, des malformations angiomateuses associées aux
aneuploïdies artificielles induites chez les salamandres. Depuis, trois
observations d'angiomatose encéphale-trigéminée n'ont pas permis de
retrouver cette trisomie (88), (69).
g) Monosomie 16 et monosomie 12 respectivement chez deux enfants
mongoliens, trisomiques 21 (12).
h) Trisomie apparemment 11 ou 12 observée chez une fille de 19
ans, débile mentale et hypogénitale (20).
Trisomie 6 probable observée chez une obèse de 21 ans avec cou
palmé, arriération mentale (98).
Ces deux observations, en raison de l'identification de
corpuscules chromatiniens doubles (cellules jugales) ont été discutées et
interprétées par d'autres auteurs comme des exemples de sujets triplo X ; le
chromosome surnuméraire de la première observation, en raison d'une
délétion possible pouvant se rapprocher, non du 6 comme l'X habituel, mais du
11 ou du 12 (59).
i) Garçon de 7 ans remarquable par le retard de l'éveil
intellectuel, la persistance d'un canal artériel, l'hypotrophie testiculaire
avec rares tubes séminifères oblitérés par des cellules conjonctives ou des
cellules semblables à des cellules de Sertoli prépubérales, l'absence de
cellules de Leydig. Le caryotype à 49 chromosomes est interprété comme
exemple d'une double trisomie, 8 et 11, avec formule gonosomique XXY (36).
Revenant sur cette première interprétation (37) les auteurs, en raison de la
présence de nombreuses cellules jugales contenant plus d'un corpuscule
chromatinien, proposent une constitution 44 A + XXXXY.
Les trisomies autosomiques sont graves, contemporaines d'anomalies
physiques de systèmes, de viscères de tisses et même de cellules (109) et
d'anomalies mentales.
Certains faits expérimentaux laissent entendre que les
conséquences d'une trisomie sont d'autant plus préjudiciables que le
chromosome impliqué est de plus grande taille : opposition entre D.
melanogaster triplo IV viable et les triplo II ou III non viables. D'autres
faits contredisent cette opinion : chez un acridien Mecostethus grassus,
trisomique, le plus grand autosome était présent trois fois (15) . Chez
l'homme les trisomies observées s'accompagnent toutes d'anomalies graves. Un
cas unique, discordant, a cependant, été relaté : caryotype à 47 chromosomes
chez un homme apparemment normal, père d'un enfant mongolien. Mais cette
atypie relevée dans la plupart des cellules provenant de culture de peau
apparut assez insolite aux auteurs de cette observation pour qu'ils se soient
demandés s'il ne s'agissait pas plutôt que d'une trisomie 19 vraie, d'une
trisomie apparente du fait de la présence d'un chromosome " accessoire ",
semblable au chromosome 19, mais sans valeur génique (35).
Haut
Gonosomes
Les anomalies numériques des gonosomes ont vérifié des anomalies
présumées de la détermination sexuelle chromosomique de certains sujets.
Elles étaient en quelque sorte attendues en raison du désaccord parfois noté
entre phénotype sexuel et analyse du corpuscule chromatinien (syndrome de
Klinefelter à chromatine positives syndrome de Turner à chromatine négative)
et du désaccord parfois voté entre phénotype sexuel et fréquence du
daltonisme récessif lié à l'X (94), (pourcentage masculin, 8 p. 100, du
syndrome de Turner à chromatine négative). Elles suggéraient un rapprochement
avec les différents types d'intersexualité d'origine chromosomique de la
drosophile.
Syndrome de Klinefelter
La série de ces travaux fut inaugurée par la publication (53),
peu après la trisomie mongolienne d'un cas de syndrome de Klinefelter à formule XXY possible. D'autres exemples suivirent et la réalité d'un syndrome
de Klinefelter 44 A + XXY n'est pas niable, le caryotype à 47 chromosomes
pouvant exceptionnellement, semble-t-il, prendre un aspect de 46 du fait d'une
translocation (65).
Mais les études caryotypiques se multipliant il apparut bientôt
que la constitution XXY n'expliquait pas tous les cas de syndrome de
Klinefelter.
a) Variété à corpuscules chromatiniens doubles et formule XXXY
(27).
b) Variété à chromatine positive et formule XXYY (77),
interprétation retenue, celle de mongolisme compliqué de syndrome de
Klinefelter écartée par les auteurs.
Si ces états morbides ont des traits phénotypiques communs qui
les apparentent au syndrome de Klinefelter, ils se distinguent non seulement
par leur formule chromosomique mais par quelques particularités cliniques.
La variété XXXY, dans un cas surtout, s'accompagnait de troubles
mentaux plus graves et de malformations plus étendues qu'il n'est habituel
d'en voir dans le syndrome de Klinefelter cou palmé ; synostose
radiocubitale). La variété XYY se distinguait par un retard mental important
mais sans signes de mongolisme, et des valeurs exceptionnellement élevées des
gonadotrophines et basses des 17 cétos (sujet de 15 ans).
Enfin, l'observation citée plus haut d'un sujet à formule XXXXY
possible (37) mérite d'être rattachée à ce groupe.
Il est à souhaiter que des observations plus nombreuses se
prêtant des analyses plus étendues, précisent les signes propres à chaque
variété caryotypique.
Syndrome de Turner
Les études caryotypiques auxquelles ce syndrome a donné lieu
suggèrent des remarques analogues à celles qui viennent d'être faites à propos du syndrome de Klinefelter. La variété 44 A + X (22) décelée, de
nombreuses observations confirmatives se succédèrent.
Un fait très intéressant apparut alors : ce caryotype propre au
type du syndrome de Turner à chromatine négative pouvait s'accompagner de
différences cliniques notables : non seulement furent décelées des malades
réglées pendant plusieurs années (50), (104), mais des malades fertiles dont
l'une mit au monde un garçon bien portant (2).
Cette formule 44 A + X apparut également celle du syndrome de
Bonnevie-Ullrich, (58), (87), argument nouveau à l'appui de la thèse de ceux
qui ne voient dans ce syndrome qu'un syndrome de Turner du jeune âge. Ainsi
plusieurs types cliniques différents ont une même formule gonosomique.
Mais des formules gonosomiques différentes peuvent aussi donner
des types cliniques analogues puisqu'il existe un syndrome de Turner à chromatine positive et formule normale 44 A + XX.
Deux observations isolées méritent encore d'être rattachées à ce groupe : l'une concerne un sujet de phénotype féminin avec retard
psycho-somatique, organes génitaux sous-développés, ovaires d'un côté
méconnaissable, de l'autre avec follicules primaires seuls chromatine
faiblement positive (7 p. 100, absence de drumsticks sur 1000 leucocytes.
L'interprétation caryotypique proposée par les auteurs (57) est celle de
délétion partielle de l'un des X : 44 A + Xx. L'autre (7) décrit sous le nom
de " dysgénésie gonadique (syndrome de Turner) " un sujet de 8 ans d'aspect
masculin mais intersexué, à chromatine négative et formule probable 44 A + X,
sans mosaïcisme (moelle osseuse). Certains auteurs (49) opposent à ce
diagnostic de syndrome de Turner des arguments en faveur de celui
d'hermaphrodisme vrai (vide infra).
Syndrome " Superfemelle " (triplo X)
Sous le nom de " superfemelle " a été décrit (55) un type
féminin avec organes génitaux infantiles, ménarches tardives vers 18 ans,
ménopause fonctionnelle et anatomique précoce vers 22 ans, chromatine
positive à doubles corpuscules sans modifications parallèles des " drumsticks
" et caryotype 44 A + XXX. A la suite de cette description d'autres
observations furent publiées. L'une concernait une femme réglée et débile
mentale (57). Trois autres furent dépistées par la recherche de noyaux à doubles corpuscules chromatiniens dans une collectivité de 595 femmes
arriérées (38). Ces femmes ne se distinguaient par aucun caractère
particulier du type arriération mentale " non spécifique " ; elles étaient
toutes épileptiques. Hormis l'une d'entre elles femme âgée dont le passé
menstruel ne put être précisé, ces femmes étaient normalement réglées et
l'une avait même un fils normal doté de 46 chromosomes.
Ici encore, un même type d'aberration chromosomique est
compatible avec une grande variabilité phénotypique.
Depuis, une formule XXXX trouvée chez deux femmes débiles
mentales mais sans anomalies génitales cliniques, a été rapportée. Ces
femmes avaient été dépistées par la recherche du corpuscule chromatinien
(présence de cellules à 2 et à 3 corpuscules) (16).
Hermaphrodites vrais et
pseudo-hermaphrodites
a) La littérature comporte déjà plusieurs observations
caryotypiques d'hermaphrodites vrais, les uns XX, les autres avec
mosaïques.
Les types XX rapportés concernent :
un sujet de phénotype mâle mais avec testicule d'un côté,
ovo-testis de l'autre (51) ;
un sujet de phénotype mâle, sans gynécomastie (43) ;
un sujet de phénotype mâle, avec gynécomastie, sinus
urogénital, utérus, ovaire gauche et ovo-testis droit, chromatine positive
(85) , (19) ;
un sujet de phénotype mâle avec gynécomastie et sexe ambigu,
testicule droit, urèthre périnéal et pénis, hypospadias, orifice vaginal
rudimentaire, ovaire gauche normal, trompe sans utérus normal, chromatine
positive (26) ;
un sujet hypospade eunuchoïde (14 ans) avec gynécomastie,
testicule droit de caractères histologiques assez analogues à ceux d'un
syndrome de Klinefelter, ovaire gauche fonctionnel, utérus chromatine positive
(39) (mosaïcisme non recherché).
Les types avec mosaïques concernent :
un nourrisson de 3 mois avec pénis et hypospadias, vagin,
utérus, trompes et 2 gonades de siège ovarien: d'un côté structures
ovariennes et de testicule immature associées. Examen de moelle osseuse : X/XY
(60 p. 100 de cellules à 45 chromosomes et 40 p. 100 à 46), (48) un sujet de
phénotype mâle avec gynécomastie, hypospade périnéal, utérus ovaire
gauche normal ; prostate rudimentaire et ova-testis droit, hypoplasique et de
type histologique évocateur d'un syndrome de Klinefelter, chromatine positive.
Constitution X/XX/XXX. En effet, sur 119 cellules examinées furent trouvées
74 à 46 chromosomes, 22 à 47, 15 à 45 (26).
b) Parallèlement à ces études des examens de
pseudo-hermaphrodites furent publiés. Ils mirent en valeur les caryotypes des
:
pseudo-hermaphrodites féminins : 44 A + XX (84) ;
pseudo-hermaphrodites masculins : 44 A + XY (56) , (64),
(103).
De ces faits, on peut rapprocher les résultats de l'examen d'une
" dysgénésie gonadique pure ", " clinique " qui donnèrent une formule 44 A +
XY (44) ; en raison de ce caryotype les auteurs d'une observation
anatomo-clinique comparable (40) se demandent si ce type ne représente pas une
variété extrême de testicule féminisant.
Ces diverses anomalies numériques dont certaines représentent
des réalités indiscutables, alors que d'autres attendent encore des
vérifications, sont les équivalents humains d'aberrations chromosomiques dont
les espèces expérimentales offrent maints exemples.
Haut
I. Point de vue pathogénique
Ces anomalies numériques, autosomiques puis gonosomiques, ont été
immédiatement rapprochées du phénomène de non disjonction, étudié il y a
près d'un demi siècle chez D. melanogaster. L'étude de la transmission d'un
caractère lié au chromosome X (yeux rouges) conduisit à la découverte de ce
phénomène, une non-disjonction troublant la répartition normale du
chromosome X expliquant de manière satisfaisante l'apparition de femelles et
de mâles exceptionnels (exceptions matroclines et patroclines).
Ce trouble de la ségrégation chromosomique peut en théorie être
méiotique où mitotique.
A) Lors de la méiose la non-disjonction des deux X par exemple peut
prendre place lors de la première division (hétérotypique) ou de la
deuxième (homéotypique).
Dans le premier cas elle survient à l'occasion de la réduction
chromatique, elle est primaire ou rédactionnelle. Dans le second cas elle
survient à la deuxième division de maturation, elle est secondaire ou
équationnelle. Ce sont alors les deux chromatides provenant d'un seul
chromosome X qui restent ensemble.
Ces troubles de la gamétogénèse rendent compte de l'apparition de
la trisomie 21 aussi bien que des syndromes de Klinefelter, de Turner et triplo
X.
Si la non-disjonction trouble l'ovogénèse, elle pourra donner
lieu, après fécondation par des spermatozoïdes normaux, aux quatre types
zygotiques théoriques XXY, X, XXX, Y, en proportions équivalentes, l'Y sans
doute non viable.
Si la non-disjonction trouble la spermatogénèse, quatre types
zygotiques théoriques X, XXY, XXX, XYY, pourront en résulter après
fécondation, avec une fréquence respective de 4, 2, 1, 1, le dernier type
peut être non viable.
L'hérédité de la cécité aux couleurs a permis de vérifier en
partie la réalité de ces types théoriques.
En effet, la fréquence des femmes porteuses hétérozygotes de
l'allèle responsable de la variété commune de cette cécité aux couleurs
récessive et liée au chromosome X, est d'au moins 15 p. 100. Il s'ensuit que
cette anomalie affecte 0,5 p.100 environ des femmes homozygotes pour l'allèle,
et 8 p. 100 des hommes, hémizygotes. Or, précisément la fréquence de 8 p.
100 a été trouvée chez les femmes atteintes du syndrome de Turner, preuve
indirecte de la réalité d'un caryotype 44 A + X.
Dans le cas du syndrome de Klinefelter le problème est moins
simple. En effet, les syndromes de Klinefelter étant stériles les
hétérozygotes ne peuvent être décelés puisqu'ils sont stériles.
D'autre part, les syndromes de Klinefelter atteints de cette
anomalie doivent être homozygotes pour l'allèle. Pour expliquer cette
homozygotes Xc Xc, on peut concevoir plusieurs possibilités :
a) Xc provenant l'un du père affecté et l'autre de la mère non
affectée mais hétérozygote ;
b) Xc provenant tous deux de la mère homozygote affectée ;
c) Xc provenant tous deux de la mère non affectée, mais
hétérozygote, à la faveur d'une recombinaison et d'une non-disjonction lors
de la première division méiotique de l'ovogénèse ou d'une non-disjonction
lors de la seconde division.
Sur 34 cas de Klinefelter, il a été trouvé 3 sujets atteints de
cécité aux couleurs (80), le père de chacun d'eux était indemne, la mère
de l'un atteinte, les mères des deux autres vraisemblablement
hétérozygotes.
Des enquêtes complémentaires sont encore indispensables. En effet,
la ségrégation anormale des chromosomes peut en principe survenir à trois
stades cellulaires différents, méiose hétérotypique au homéotypique, et
mitose zygotique. Chacun de ces processus a une action différente sur la
répartition de fréquence des homozygotes récessifs, pour les gènes en
cause. La seule donnée d'observation étant la somme des résultats de ces
trois processus possibles on ne peut préciser actuellement l'incidence
respective de chacun d'entre eux.
B) Une autre possibilité est celle d'une non-disjonction au cours
de la première ou de la seconde division du zygote. Il peut théoriquement en
résulter les diverses constitutions chromosomiques ci-dessus et même la
constitution XXXX. Il pourrait également en résulter des mosaïques (30),
(31), (5), (57). Ce qualificatif, par extension, désigne la coïncidence chez
un même individu de lignées cellulaires de caryotypes différents. Le
mosaïcisme peut être la conséquence d'une erreur de ségrégation laissant
subsister un type cellulaire viable, à la première, au la deuxième mitose
d'un zygote normal : XXX/XX dérivant par exemple d'un zygote XX ; XX/XY
dérivant d'un zygote XY. Il peut être aussi la conséquence d'une erreur de
ségrégation lors des premières mitoses d'un zygote anormal la reconstitution
possible d'un caryotype normal donnant à l'une des cellules un avantage
sélectif et favorisant le développement de la mosaïque : XX/XXY par exemple
pour un zygote XXY ; X/XXY la possibilité de cellules XX non écartée
(57).
Aucune mosaïque au sens de la mosaïque sexuelle de D. melanogaster
gynandromorphe n'a été observée, à notre connaissance chez l'homme. Toutes
concernent des mélanges de 2 ou 3 lignées cellulaires de caryotypes variés
décelés chez des sujets atteints de syndrome de Klinefelter, Turner,
d'hermaphrodisme vrai etc., par examen de moelle osseuse seule, le plus souvent
au de moelle osseuse, sang, éventuellement peau ou fascia lata. Il est bien
évident en raison de la variabilité des décomptes chromoso miques chez des
individus normaux qu'on ne peut parler de mosaïque sans exiger certaines
garanties. Le nombre de cellules se distinguant en plus au en moins par leur
caryotype des cellules de la classe la plus nombreuse doit être assez grand
pour qu'on puisse écarter des variations dues à des artefacts ou à de fausses
interprétations. Cette présence de cellules atypiques doit être vérifiée
sur plusieurs examens séparés de prélèvements différents (moelle osseuse
sang peau, fascia lata...), bien qu'il soit possible en principe qu'un
mosaïcisme soit confiné à certains territoires.
C) Enfin ces conséquences de non-disjonction jettent quelques
lumières sur la valeur relative chez l'homme de l'X et de l'Y.
Les haplo X et les triplo X souffrent les unes et les autres d'une
réduction de la féminité compatible cependant avec la reproduction, dans des
cas qui semblent exceptionnels. Les premières souffrent peut être d'anomalies
physiques plus importantes que les secondes, celles-ci d'arriération mentale
plus fréquente. Les sujets XXY (et même XXXY et XXXXY) gardent un phénotype
masculin, ce qui laisse entendre que l'Y humain possède une valeur
masculinisante incomparablement plus forte que celle de l'Y de la drosophile,
vide de gènes. Toutefois des hermaphrodites vrais 44 A + XX et 44 A + X ont
été rapportés (vide supra). On connaissait d'ailleurs, avant les études
caryotypiques des hermaphrodites vrais à chromatine négative. Ces faits
laissent entendre que l'Y ne serait pas indispensable au développement d'un
testicule. Mais ces formules 44 A + XX et 44 A + X ont été décelées par
examen de cultures de cellules conjonctives somatiques ou semblant provenir du
tissu conjonctif d'un testicule. Peut-on estimer qu'elles donnent une
information suffisante de la constitution chromosomique de l'hermaphrodite ?
Cette réserve est d'autant plus justifiée qu'on connaît un type X/XX
d'hermaphrodite vrai. Enfin la possibilité d'une translocation réciproque
inapparente X ~ Y avec transfert à l'X de facteurs masculinisants ne peut être
exclue, mais elle est purement hypotéthique car aucune observation n'a encore
permis, à notre connaissance de l'invoquer.
Haut
II. Point de vue pathologique
Nous avons vu que le syndrome de Turner, que le syndrome de
Klinefelter, peuvent s'accompagner ou non d'un caryotype anormal. La
désignation de " syndrome " est donc parfaitement justifiée puisque ce terme
définit la réunion d'un " groupe de symptômes " qui se reproduisent en même
temps dans des états morbides d'essence différente. Par contre les sujets
haplo X, triplo X, de même que les XXY et les trisomiques 21 sont des exemples
de " maladies " puisque solidaires d'un caryotype spécifique. Il n'en est pas
moins vrai que les types 44 A + X ou 44 A + XXY ne se ramènent pas chacun à un
type clinique toujours identique. Ceci ne saurait surprendre puisqu'un même
type d'aberration chromosomique devant composer avec des génotypes plus ou
moins différents suivant les individus, doit nécessairement réaliser des
phénotypes plus ou moins différents eux-aussi.
Le critère chromatinien, positif, simple ou double, ou négatif, est
un moyen de dépistage utile. Il doit être recherché non seulement sur
cellules jugales mais sur cellules en culture (118). Malgré ces précautions
des discordances ont été rapportées entre ce critère et le sexe
chromosomique.
Haut
Anomalies de structures chromosomiques
La première anomalie de structure découverte a été la
translocation 22 ~ 13. Cette fusion centromérique a été suivie de la
description d'autres types de translocation.
Haut
A. Translocation 22 ~ 13
Ce premier exemple de translocation fut découvert (115) dans le
caryotype d'un enfant de 4 ans 1/2 dont l'hypotrophie compliquée d'un retard
modéré mais réel du développement psychique s'accompagnait de malformations
vertébro-costales complexes. Nous avons dénommé cet état " polydysspondylie
". Une fusion terminale vérifiée sur 32 cellules, 14 caryotypes, provenant de
cultures de 3 biopsies de fascia lata, faites chacune à 2 mois environ de la
précédente donnait au caryotype une apparence 43 A + XY. En réalité il
existait une translocation 22 ~ 13, chaque fois vérifiée d'où caryotype
réel 42 A + (22 ~ 13) + XY. En l'absence de toute autre étiologie décelable
une relation de cause à effet, entre la translocation et le syndrome fut
discutée, hypothèse que la découverte d'un nouvel exemple de cet état
morbide pouvait seule permettre de confirmer. Or, la découverte dans une même
famille de plusieurs cas de translocation 22 ~ 13 a conduit à d'intéressantes
remarques (75), (119).
Cette découverte fut faite chez la mère, ses quatre premiers
enfants (garçon, fille, garçon, fille, alors que le cinquième, une fille,
avait un caryotype normal, et que le sixième, une fille, était trisomique 21
sans translocation. Dans l'ensemble, la translocation s'accompagnait avec de
notables différences d'un retard intellectuel, de troubles profonds de
l'acquisition du langage, d'un retard de la croissance physique et de la
motilité. La radiographie squelettique d'un seul (le troisième enfant) des
cinq sujets atteints n'avait pas décelé d'anomalies. L'interprétation de
cette variabilité est donnée dans les pages qui suivent.
Le caryotype à 47 chromosomes par trisomie 21 du sixième enfant, le
mongolien, prouve, si le mongolisme de cet enfant a pour origine un ovule diplo
21, que la translocation maternelle comporte bien un chromosome 22 et non un
21.
Haut
B. Description d'autres types
A la suite de la découverte de la translocation 22 ~ 13, sept
autres types ont été individualisés, les uns intéressant le chromosome 21
(dit mongolien), transloqué avec des partenaires différents :
21 ~ 14 (ou 13 ou 15) (96) mongolienne de 10 ans (moelle
osseuse)
21 ~ 22 (93) (ou 22 ~ 22) mongolien de 48 ans (peau)
21 ~ 21 probable (35) mongolien de 5 mois (moelle osseuse et
peau)
21 ~ 15 (17) (93) dans deux familles (vide infra).
Ces translocations nous expliquent que dans de rares circonstances
un caryotype mongolien classique peut prendre les apparences d'un caryotype à 46 chromosomes. Elles nous expliquent aussi la répétition exceptionnelle de
plusieurs cas de mongolisme dans la descendance d'une même femme, puisque
celle-ci peut sans signes apparents porter dans son caryotype une translocation
21 ~ 15 qui favorisera l'apparition d'ovules diplo 21.
Cette possibilité a été vérifiée dans deux familles. Dans l'une
(17) la translocation 21 ~ 15 a été trouvée chez une grand'mère et ses deux
filles d'apparence normale. L'aînée a eu d'un conjoint normal trois enfants
dont deux mongoliens avec trisomie 21 prenant les apparences d'un caryotype à 46 chromosomes du fait de la translocation 21 ~ 15. Dans l'autre (93)
translocation 21 ~ 15 cliniquement inapparente chez une grand'mère, deux de
ses filles qui eurent de conjoints normaux, l'une un mongolien décédé 5 h
après la naissance, l'autre deux mongoliens, le second décédé à 5 mois et
un garçon normal ; l'aîné de ces deux mongoliens vérifié, était
trisomique 21 mais avec translocation, son frère indemne avait un caryotype
normal.
Ces constatations vérifient l'hypothèse qui avait été avancée
(117) pour rendre compte de la coïncidence exceptionnelle dans la descendance
d'une femme jeune surtout, de mongolisme chez plusieurs germains.
En effet, les oogonies 21 15 / 21 ~ 15 peuvent donner en principe
six variétés d'ovules :
(21+ 15),(21 ~ 15),(15),(21 ~ 15 + 21),(21),(21 ~ 15 + 15).
Les observations familiales ont permis jusqu'à présent de vérifier
seulement deux de ces types d'ovules anormaux (21 ~ 15) et (21 ~ 15 + 21)
puisqu'une femme 21 ~ 15 d'apparence normale peut avoir dans sa descendance des
filles 21 ~ 15 d'apparence normale, elles aussi, ou des enfants mongoliens à la
fois 21 ~ 15 et trisomiques 21. Ces possibilités justifient le contrôle
caryotypique des frères et soeurs, apparemment normaux, d'un sujet mongolien
dont la trisomie s'accompagne de translocation.
Les autres types rapportés sont :
14 ~ 15 (65) chez un sujet atteint de syndrome de Klinefelter ;
22 ~ 13 (75) 2e exemple de ce type décrit ci-dessus et dont nous
reparlerons plus loin ;
21 ~ Y (83) possible, variété observée dans le caryotype d'un
enfant atteint de dysgénésie gonadique : clitoris péniforme ; sinus
uro-génital ; appareil génital mâle infra-abdominal ; tubes séminifères en
involution sertolienne et sans activité spermatogénique ; petite masse
rétro-vésicale rappelant un utérus très hypoplasique ; chromatine positive
; dextrocardie. Après discussion l'interprétation caryotypique la plus
acceptable apparut 44 A + (21 ~ Y) + X par translocation terminale d'un segment
sur l'Y. Une éventuelle déficience segmentaire de l'Y accompagnant la perte
du centromère pourrait expliquer une rupture de l'équilibre facteurs
masculinisants/facteurs féminisants au bénéfice de ces derniers.
Un exemple de translocation. partielle et non réciproque 2 ~ 10
possible (13) a été récemment observé chez une femme en apparence indemne
de signes pathologiques, mais étudiée en raison de son appartenance à une
famille associant une anomalie de la cloison interauriculaire à des "
variations chromosomiques " ; sa mère, affectée, est probablement une
mosaïque 46/47.
Hormis ce dernier cas, tous les types de translocation concernent
des chromosomes acrocentriques. Sans doute, ce sont les plus faciles à identifier, car des translocations réciproques entre, chromosomes
métacentriques de dimensions comparables risquent fort de passer inaperçues
et de provoquer seulement des erreurs dans l'établissement du caryotype. Mais
il n'est pas exclu que les satellites des chromosomes 13, 14 et 21 puissent
favoriser l'occurence des translocations.
D'autre part, les fusions centriques impliquent la délétion du
fragment chromosomique solidaire du centromère éliminé. Pus les éléments
sont acrocentriques, moins la translocation sera délétère. Or, les effets
léthaux qu'on peut attendre d'une délétion devant être en principe d'autant
plus grands que cette délétion est importante, il n'est pas impossible que la
sélection naturelle joue ici en faveur ces fusions centriques.
Conséquences phénotypiques
L'analyse des conséquences phénotypiques des translocations
conduit à distinguer plusieurs éventualités :
1. conséquences plus ou moins sévères suivant les types
(différen-ces intertypes) ;
2. effets plus ou moins différents des variétés familiales d'un
même type (différences inter-famifiales) ;
3. dissemblances possibles entre les sujets atteints d'une même
variété familiale (différences intra-familiales).
Les différences inter-types étaient naturellement attendues
puisqu'elles extériorisent les effets de délétions intéressant des
chromosomes différents. Il est possible d'ailleurs que les fusions
centrométriques entre deux chromosomes à satellites soient moins délétères
qu'entre un chromosome à satellite et un autre à petits bras
euchromatiques.
En effet les porteurs bien partants des diverses variétés du
type 21 ~ 13, avec un génotype équilibré quoique de 45 chromosomes en
apparence, ne se distingueraient pas de sujets normaux ; de même, les
mongoliens dont la trisomie se dissimule derrière une translocation ne se
distingueraient pas des mongoliens habituels.
Par contre, les deux variétés du type 22 ~ 13 qui correspond à une fusion centromérique entre un acrocentrique à petit bras euchromatique et
un acrocentrique à satellite, semblent bien délétères.
Dans le premier cas (polydysspondylie) (115), un retard de
l'éveil intellectuel, une hypotrophie avec malformations vertébrales avaient
été observés. Dans le second cas (75), un degré variable d'hypotrophie et
surtout un retard de l'acquisition du langage et de l'éveil intellectuel
allant d'une sévère débilité (enfants) à un niveau proche de la normale
(mère) retenaient l'attention.
L'opposition entre les deux familles met en valeur des
différences entre deux variétés d'un même type de translocation,
différences inter-familiales qui peuvent traduire surtout des différences
entre les délétions.
L'opposition entre les sujets d'une même famine atteints par
conséquent de la même variété du type, met en valeur des différences
intra-familiales dues à l'action complémentaire propre du génotype de chaque
individu.
Conséquences caryotypiques
L'intérêt pratique des translocations ne se borne pas aux
conseils progénésiques que l'on peut donner à une femme de caryotype 42 A +
(21 ~ 15) + XX.
En effet, le type 14 ~ 15 a été trouvé chez un sujet atteint en
même temps d'un syndrome de Klinefelter XXY (65). Le second exemple, du type
22 ~ 13, a été trouvé chez la mère d'un mongolien dont le caryotype à 47
chromosomes par trisomie 21 ne comportait pas la translocation maternelle
(75).
Il s'ensuit que l'existence d'une translocation semble accroître
la probabilité d'une non disjonction pour d'autres chromosomes et qu'elle
comporte quand elle est découverte chez un sujet d'apparence normale
d'importantes déductions familiales.
D'autre part puisque certains types de translocation avec
délétion d'un fragment chromosomique pratiquement vide de gènes, peuvent
n'avoir, semble-t-il, aucune conséquence phénotypique et se transmettre, sous
une forme inapparente, de génération en génération, il faut bien admettre
que le caryotype de l'espèce humaine n'est pas à l'abri d'une certaine
variabilité, rare sans doute, mais réelle.
Une dernière remarque concerne les possibilités encore
théoriques d'analyse de localisations factorielles, que pourraient nous donner
les translocations humaines. En admettant que l'effet de position, au moins en
première approximation, puisse être négligé un échantillon d'une vingtaine
de variétés du type 22 ~ 13 pourrait fournir des indications sur le contenu
génique du fragment éliminé. Par exemple si l'on observait que deux
caractères, parfois séparés sont toujours accompagnés d'un troisième quand
ils sont associés, un schéma de trois locus associés pourrait être proposé
et sa relation spatiale avec le centromère pourrait être établie. Une
comparaison entre les effets du type 22 ~ 13 et du type 22 ~ 15 permettrait de
dire si le fragment éliminé appartenait au chromosome 22 ou au 13. Les
possibilités de la méthode seraient à la mesure des dimensions du fragment
chromosomique éliminé et limitées par les conséquences léthales probables
des grandes délétions autosomiques.
Parmi les réflexions que suggèrent encore ces études des
maladies humaines par aberrations chromosomiques, celles qui se rapportent à la
fréquence, aux causes, aux conséquences bio-chimiques éventuelles nous
semblent dignes d'attention.
Haut
Fréquence, causes, perspectives
biochimiquesHaut
Fréquence
Les faits déjà individualisés permettent de dire que les maladies
humaines par aberrations chromosomiques représentent un chapitre nosologique
appréciable. La fréquence du mongolisme est de un nouvéau-né sur 600 à 700
naissances vivantes, celle du syndrome de Klinefelter à 1 p. 700 naissances en
général (74), et un peu au-dessous de 1 p. 100 parmi les oligophrènes dans
les centres peur enfants retardés (25). La possibilité d'anomalies
gonosomiques dans 20 p. 100 des cas d'aménorrhées primitives ou secondaires a
été avancée (18). La fréquence du syndrome XXX a été estimée parmi les
femmes hospitalisées dans un centre d'arriérées à 0,7 p. 100 (38).
Ces valeurs donnent déjà une base d'estimation.
Dans un proche avenir, peut-être, cette estimation sera complétée
par celle de la fréquence des autres aberrations déjà individualisées, en
particulier des translocations.
Devant ces perspectives certains se demandent si l'espèce humaine
ne serait pas plus exposée à ces aberrations que les espèces expérimentales
étudiées. Si ce fait était prouvé il conviendrait de savoir s'il est réel,
inhérent à la nature de l'homme ou à sa longévité, ou bien s'il n'est
qu'apparent, les populations humaines bénéficiant d'une meilleure protection
contre la sélection naturelle et d'une meilleure étude des phénotypes
anormaux.
Haut
Cause
L'étude des causes de ces aberrations, préliminaire indispensable
de toute prophylaxie s'impose dès maintenant. Mais pour inspirer
d'éventuelles mesures progénésiques, les faits dont nous disposons sont
encore peu nombreux ou incertains.
Les uns semblent traduire une agression ambiante : l'accroissement
de fréquence du mongolisme, et même du syndrome de Klinefelter avec
l'accroissement de l'âge maternel. Or, les agressions ambiantes menacent
l'ovule plus que le spermatozoïdes puisqu'une femme encore jeune a déjà des
ovules âgés tandis qu'un homme âgé a des spermatozoïdes jeunes. Parmi ces
agressions celles des rayonnements ionisants ont été invoquées.
L'expérimentation, en effet, montre que les R X provoquent chez D.
mélanogaster le phénomène de non disjonction d'autant mieux que l'ovule est
plus vieux (91).
Les autres semblent traduire une prédisposition familiale. La
fréquence des " petits signes " de la " série mongolienne " chez les
collatéraux et les parents des mongoliens est plus grande qu'elle n'est chez
les collatéraux et les parents des non mongoliens (110) (92).
Si ce fait tient, comme certains auteurs font avancé, à ce que l'on
ne recense que les mongoliens qui ont hérité ces stigmates de leurs parents,
un biais statistique est en cause. Mais pour le prouver, il faudrait découvrir
des mongoliens, trisomiques 21, sans ces stigmates, ce qui reste à faire.
S'il ne s'agit pas d'un biais statistique mais d'une réalité, elle
traduit peut-être une prédisposition génique aux aberrations chromosomiques
(117). Chez D. mélanogaster le gène minute sur l'X provoque souvent la perte
de ce chromosome. Une prédisposition génique expose peut-être l'homme à certaines anomalies chromosomiques de nombre ou de structure
(translocation).
La thèse de la prédisposition familiale peut encore arguer
d'autres faits mis en valeur par le développement des études
chromosomiques.
D'une part ce sont les coïncidences dans une famille de mongolisme
et de syndrome de Klinefelter (76), ou de syndrome de Turner et de syndrome de
Klinefelter (4) ; la coïncidence chez un même individu de mongolisme et de
syndrome de Klinefelter (28). Si une origine génique est en cause, la
fréquence de ces coïncidences doit être supérieure à celle que
déterminerait le hasard seul.
D'autre part, ce sont les coïncidences dans une même, famille
d'une translocation maternelle favorisant la trisomie 21 (17) (93) chez ses
enfants : la coïncidence chez un même sujet d'une translocation autosomique
et d'un syndrome de Klinefelter (65).
L'intérêt étiologique de ces faits est incontestable.
Haut
Perspectives biochimiques
Les aberrations chromosomiques font entrevoir des perspectives
d'études biochimiques : recherche par exemple de typer biochimiques
correspondant à des types caryotypiques, tels que les variétés haplo X et
diplo X du syndrome de Turner.
Elles ont renouvelé aussi, par la découverte de la trisomie 21,
l'intérêt de la recherche d'anomalies métaboliques chez les mongoliens.
Nous avons entrepris il y a deux ans environ, l'étude de ses
rapports éventuels avec un trouble du métabolisme du tryptophane et obtenu
certains résultats (60). Nos malades au nombre de quinze et leurs témoins
d'âge et de poids comparables ont été hospitalisés et soumis aux mêmes
conditions de régime. Après surcharge en L - (-) - tryptophane (30 mg/kg de
poids per os), nous avons comparé chez malades et témoins répartis en 3
séries, l'excrétion urinaire des métabolites suivants :
- acide 5-hydroxyindol-acétique (5 H.I.A.)
- acide indol-acétique (LA.) ;
- cynurénine
- acide xanthurénique.
Il ressort de ces chiffres que l'excrétion du 5 H.I.A. et de l'I.A.
est moins élevée chez les mongoliens que chez les témoins. Cette
constatation est faite dans chacune des trois séries et l'analyse globale des
résultats révéla des différences très significatives. On n'observe pas de
différence dans l'excrétion de la cynurénine. Par contre, les mongoliens
excrétant moins d'acide xanthurénique que les témoins.
Il faut remarquer qu'après surcharge modérée en tryptophane
l'excrétion du 5 H.I.A., de l'I.A. et de l'acide xanthurénique s'élève dans
les mêmes proportions chez les mongoliens et chez les témoins ;
l'élimination chez les mongoliens étant dans tous les cas significativement
inférieure à celle des témoins. L'excrétion de la cynurénine s'élève
également et reste comparable chez les mongoliens et chez les témoins.
La régularité du phénomène, avant et après surcharge, suggère
une modification du métabolisme du tryptophane chez les enfants
mongoliens.
Une récente publication (note préliminaire) confirme l'existence
d'un trouble du métabolisme urinaire du tryptophane chez les mongoliens
(21).
Il est intéressant de rapprocher ces résultats des observations
faites dans l'idiotie phényl-pyruvique.
En effet, une équipe de chercheurs a observé dans cette maladie
une diminution de l'excrétion du 5 H.I.A. (89) qui dépendrait de l'inhibition
de la 5-hydroxytryptophane-décarboxylase par les dérivés cétoniques de la
phényl-alanine accumulée chez les malades. Par contre, l'excrétion de l'I.A.
serait augmentée dans cette affection (1).
L'anomalie biochimique décrite dans l'idiotie phényl-pyruvique
déborde largement le métabolisme du tryptophane, ce qui explique peut-être
les échecs des tentatives de dépassement du blocage de la
5-hydroxytryptophane-décarbolylase.
Chez les mongoliens, la diminution concomittante de l'I.A. montre
que le trouble ne se situe pas uniquement au niveau de la voie conduisant au 5
H.I.A., et la diminution associée de l'acide xanthurénique suggère une
accélération de la voie principale passant par la cynurénine et
l'hydroxy-cynurénine. Cette accélération pourrait être commandée par un
surdosage enzymatique résultant de la trisomie 21 et entraînerait un déficit
de la voie conduisant à la sérotonine.
Dans le but de préciser le mécanisme de l'anomalie observée et de
pallier ses conséquences, nous étudions la chaîne métabolique de la
cynurénine et, par administration de 5-hydroxytryptophane, celle de la
sérotonine.
D'autre part, après injection de DL5-Hydroxy-tryptophane (1/2 mg/kg
de poids), la différence entre les valeurs dus 5 H.I.A. total entre mongoliens
et non-mongoliens est effacée. L'excrétion urinaire chez tous deux atteint 10
microg/kg de poids/24 h. Il n'y a donc pas chez le mongolien de blocage de
transformation du 5 H.I.A. comme dans la phénylcétonurie.
Dans le but de préciser le mécanisme de l'anomalie observée et de
pallier si possible ses conséquences, nous poursuivons l'étude de la chaîne
métabolique de la cynurénine et de la sérotonine.
Haut
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