Les anomalies humaines congénitales par aberrations chromosomiques

MM. Raymond TURPIN et Jérome LEJEUNE

Strasbourg Médical, Juin 1961 - N° 6 - Pages 457-484. Conférence donnée devant les sociétés Catalane de pédiatrie, de Médecine de Strasbourg et Néerlandaise de pédiatrie ; devant les Facultés de Médecine de Grenade, de Strasbourg, d'Utrecht, d'Amsterdam et de Nimègue, (Octobre-décembre 1960.


Sommaire

En l'espace de deux ans, les résultats de la recherche d'anomalies congénitales liées à des aberrations chromosomiques prouvent que ce nouveau chapitre de pathologie humaine n'est certainement pas négligeable. Cette prospection a été précédée et encouragée par des études cytologiques fixant à 2 n = 46 le nombre des chromosomes des cellules somatiques humaines. D'abord trouvé sur des cellules de poumon foetal (106), ce nombre a été vérifié sur des cellules d'homme normal (32), ce qui ne laissait subsister aucun doute sur la normalité de l'échantillon utilisé. Puis, l'amélioration des techniques aidant, il devint possible de proposer une classification de cet appareil chromosomique observé à la prophase tardive ou à fa pro-métaphase, classification fondée sur les caractères suivants de chacun des chromosomes :

a) rapport de sa longueur totale à celle du génome neutre (22 A + X) ;

b) rapport de la longueur du bras le plus long à celle du bras le plus court ;

c) rapport de la longueur de son bras le plus court à sa longueur totale (indice centromérique);

d) existence ou non de satellite.

Il n'est tenu compte ni du satellite, ni de son support hétérochromatique dans le calcul des rapports ci-dessus. En partant des données élaborées par six groupes de travail (14) , une Commission réunie Í DENVER en avril 1860 a proposé un système numéral de nomenclature des autosomes, de 1 à 22 par taille décroissante. Ainsi disposés ces autosomes peuvent être répartis en sept groupes : 1-3, 4-5, 6-12, 13-15, 16-18, 19-20, 21-22. À l'intérieur de certains groupes, en particulier 6-12, la distinction entre les chromosomes est très difficile à établir d'après les critères dont on dispose. Cette " nomenclature des chromosomes humains mitotiques " (79) a conservé aux gonosomes leur désignation littérale X et Y. L'X s'apparente aux premiers éléments du groupe 6-12; l'Y au dernier du groupe 21-22, La paire XX, entre autres, ne peut jamais être identifiée avec certitude.

Les aberrations chromosomiques contemporaines d'anomalies congénitales se répartissent en deux classes :

1° les anomalies numériques, par excès ou par défaut, comparables aux poïkilosomies expérimentale ;

2° les anomalies de structure.

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Anomalies numériques

Ces anomalies concernent les autosomes ou les gonosomes.

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Autosomes

A. La trisomie du Mongolisme

Le premier exemple d'aberration chromosomique humaine responsable d'une maladie congénitale est la trisomie mongoliennes (61). Il s'agit d'une trisomie 21.

Les auteurs qui découvrirent cette anomalie avaient pris pour premier objet d'étude le mongolisme parce que certaines particularités de cette maladie évoquent une altération de l'appareil héréditaire, sans qu'une hypothèse mendélienne puisse rendre compte de leurs conditions d'apparition.

En effet, cette maladie congénitale frappe " au même coin " ceux qu'elle atteint ; elle coïncide, sans exception semble-t-il chez les enfants jumeaux, monozygotes ; elle peut atteindre, dans une même famille, rarement il est vrai, des cousins ou même des germains; enfin un couple fille mongolienne X sujet non mongolien, peut engendrer un enfant mongolien.

Par contre aucun schéma mendélien n'explique de manière satisfaisante les conditions d'apparition du mongolisme. Entre autres, l'hypothèse de la mutation génique dominante ne peut être retenue, puisque la fréquence moyenne de cet accident chez l'homme est estimée à 1 p. 50.000 alors qui la fréquence du mongolisme varie de 1 p. 600 à 1 pour 700.

Il n'est donc pas surprenant que divers auteurs aient retenu, à peu près en même temps (120), (6), (108), (24), parmi les diverses hypothèses possibles, celle d'une aberration chromosomique, proposition étayée d'arguments expérimentaux. L'un de nous avait écrit en 1937 : " l'hypothèse d'un mongolisme solidaire d'une anomalie chromosomique paraît, elle aussi, acceptable... "(108).

L'anomalie caryotypique du mongolisme annoncée par nous en 1958 (100), retrouvée chez trois garçons mongoliens objet de notre première publication (61), fut confirmée chez cinq garçons et quatre filles, objet de notre deuxième publication (62). Il s'agit d'une trisomie 21, petit chromosome du 7e groupe dénommé tout d'abord Vh dans notre classification en saison de son bras hétérochromatique avec satellite. Cette découverte précisait donc en même temps les signes distinctifs du 21 et du 22 (67).

Rapidement cette aberration fut confirmée (28), (54), (8), (99), etc., les auteurs recouvrant chacun à leur technique personnelle, prélèvement du fascia lata (66), de peau ou de moelle osseuse.

Depuis, la trisomie 21, à notre connaissance, a été retrouvée dans tous les caryotypes de sujets mongoliens, parfois dissimulée derrière une translocation (vide infra ); elle n'a pas été observée en dehors du mongolisme. Ces faits permettent de rejeter définitivement l'hypothèse, qui méritait tout d'abord d'être discutée, d'un " chromosome accessoire ". En effet les chromosomes accessoires trouvés dans un grand nombre d'organismes tant animaux que végétaux, à coté des chromosomes normaux, sont en général plus petits, de nombre variable suivant les individus et même, les cellules ; ils ne vont pas nécessairement par paires et ne se disjoignent pas toujours régulièrement au moment de la méiose. Enfin, ils paraissent formés d'hétérochromatine et leur absence ou leur présence ne se traduit par aucune modification décelable du phénotype; suivant l'expression habituelle ils sont " vides de gènes ".

La trisomie mongolienne évoqua dès sa découverte des analogies expérimentales, en particulier celle de la D. melanogaster triplo IV qui se distingue de sa race d'origine (minute) par sa taille, sa fertilité et sa viabilité moindres, pas ses yeux moins grands, sa teinte moins claire, ses ailes moins larges. Mais alors que la non disjonction responsable produit en même temps une mouche " diminished " haplo IV, elle aussi de taille, de fertilité et de viabilité moindres mais d'yeux plus grands, de teinte plus claire et d'ailes plus larges, nous ignorons s'il existe dans l'espèce humaine des haplo 21 viables.

Cette analogie expérimentale, conséquence d'une non-disjonction, permet d'invoquer à l'origine du mongolisme, en l'absence de confirmation cytologique, un trouble vraisemblable de la ségrégation lors de l'ovogénèse ou de la spermatogénèse, ou même au début de l'embryogénèse.

La réalité de la trisomie mongolienne est donc indiscutable ; mais en outre cette aberration permet d'interpréter de telle manière les conditions d'apparition et les caractères du mongolisme qu'elle prend la valeur non pas d'un signe, mais d'une cause.

Conditions d'apparition.

a) La fréquence du mongolisme, 1 pour 600 à 700 naissances est relativement proche de celle des non-disjonctions expérimentales, 1 pour 1500 environ, alors qu'elle est très différente, nous l'avons déjà dit, de celle des mutations géniques humaines, 1 pour 50.000 environ.

b) Cette fréquence de la trisomie nous explique la rareté de la coïncidence du mongolisme chez des frères ou soeurs non jumeaux au jumeaux dizygotes. La coïncidence constante chez les monozygotes, par contre, ne saurait surprendre puisqu'ils dérivent du même oeuf.

L'étude caryotypique d'un couple dizygote a été faite et a confirmé ce qu'on pouvait attendre : caryotype 44 A + (21) + XY chez le mongolien ; 44 A + XY chez son frère normal (81).

c) De longue date certains couples souvent jeunes, ont retenu l'attention parce qu'ils donnaient naissance, contrairement à la règle générale à deux, trois, quatre enfants mongoliens (112).

L'origine chromosomique de la maladie permet d'invoquer à l'origine de cette fréquence insolite soit une mosaïque germinale, non vérifiée, soit une translocation favorisant l'apparition de gamètes diplo 21, translocation vérifiée chez des mères de mongoliens dans deux familles (93), (17).

d) La probabilité d'apparition d'un mongolien croît avec l'âge maternel ; il en est de même de la fréquence des non disjonctions induites par les rayons X qui augmente avec le vieillissement des ovules de D. melanogaster (91).

e) La trisomie mongolienne enfin fournit une explication satisfaisante à la transmission éventuelle du mongolisme par une femme mongolienne. A l'heure actuelle les exemples d'union mongolienne X non mongolien se ramènent à huit (certaines de ces observations ont été publiées deux fois). Cinq de ces couples ont donné six enfants non mongoliens (23) ; l'un, deux ; deux autres chacun un garçon ; deux autres chacun une fille. Le contrôle caryotypique de deux de ces familles a été effectué et les résultats attendus ont été trouvés : mère mongolienne trisomique 21 et fils non mongolien avec caryotype normal (72) ; mère mongolienne trisomique 21, père et fils non mongoliens avec caryotype normal (68).

Les trois autres couples ont donné des enfants mongoliens : l'un un garçon ; l'autre une fille ; le troisième une fille et un garçon décédé à 1 an 1/2 - 2 ans (70) . L'étude caryotypique de ce dernier couple a permis de vérifier la trisomie 21 chez la mère et sa fille (42).

Ces faits confirment la théorie : l'oocyte mongolien 44 A + (21) + XX doit en principe produire des ovules 22 A + (21) + X et 22 A + X. Ceux-ci, fécondés par des spermatozoïdes normaux, donneront, les premiers des sujets mongoliens et les seconds des non-mongoliens, en proportions équivalentes si fertillité et viabilité différentielles ne jouent pas.

Particularités bio-cliniques.

a) Si la trisomie mongolienne est constante, les mongoliens malgré leur type commun fondamental, se distinguent toujours plus ou moins les uns des autres. Ceci n'est pas pour surprendre puisque l'aberration chromosomique affecte des génotypes différents.

Le Q.I. de 70 p. 100 environ inférieur à la normale, peut atteindre suivant les malades des niveaux de 50 p. 100 inférieurs ou supérieurs à cette moyenne.

La variabilité somatique n'est pas moindre, qu'elle se traduise par des conséquences viscérales (cardiopathies) ou cutanées (structures épidermiques).

Parfois même une certaine conformité de traits leur donne un " air de famille ".

b) Une relation possible entre la morphologie des noyaux des leucocytes polynucléaires de ces malades (valeur basse de l'indice de segmentation nucléaire) (109) et l'aberration chromosomique ne peut être écartée a priori.

c) Enfin, la théorie de l'évolution de la dominance peut donner une explication des curieuses analogies qui rapprochent les structures épidermiques palmaires des mongoliens de celles des primates inférieurs, origine du rameau hominien, plus que de celles de la main antérieure des anthropoïdes (113), (114).

D'après cette théorie la dominance d'un gène favorisé par la sélection naturelle s'affirmerait de plus en plus, par rapport à ses allèles. Cette évolution suppose l'existence dans la population de gènes modificateurs qui seraient sélectionnés dans le sens de la dominance de l'allèle le plus commun.

Dans le cas inverse, le gène défavorisé disparaîtrait peu à peu. Si par répétition du phénomène qui lui a donné naissance il se maintenait un temps suffisant dans la population, il évoluerait peu à peu vers une récessivité complète par rapport à l'allèle le plus commun.

Il n'est pas inconcevable qu'une aberration chromosomique bouleversant brutalement l'équilibre résultant d'une longue évolution puisse faire réapparaître des caractères ancestraux. Le phénomène mériterait alors le nom de " phyloténie " que nous avons proposé (116), (phulé : lignée ; teino : retenir).

B. autres anomalies numériques autosomiques

Depuis la trisomie mongolienne, diverses observations d'anomalies numériques autosomiques ont été publiées, quelques-unes vérifiées, d'autres isolées, d'autres secondairement discutées, parfois par leurs auteurs même.

a) Trisomie (17) observée chez un nourrisson féminin étudié à l'âge de 9 semaines (22) alors qu'il était atteint d'un ictère par hépatite néonatale qui évolua sans rémission jusqu'au décès qui survint à l'âge de 5 mois. Ce nourrisson retenait l'attention par son aspect particulier: crâne aplati transversalement et accru dans le sens antéro-postérieur, encoche nasale, implantation basse des oreilles, bouche petite et triangulaire cou palmé. L'examen mit en valeur des troubles graves du développement.

D'une part retard de l'éveil intellectuel. D'autre part anomalies physiques soit mineures : brièveté du 1er orteil et palmature des 2e et 3e, anomalies minimes de l'arachnoïde et de la faux du cerveau ; soit graves : communication interventriculaire et persistance du canal artériel. Chromatine positive. D'autres exemples de cette trisomie 17 ont été trouvés.

b) Trisomie d'un acrocentrique moyen (13, 14 ou 15) observée chez un nourrisson féminin (90) multimalformé : bec de lièvre et fente palatine ; anophtalmie apparente ; hémangiomatose ; pli palmaire transverse bilatéral et " trigger thumb " ; communication inter-ventricplaire ; hexadactylie du pied gauche, retard de l'éveil intellectuel. Les mêmes auteurs ont observé un deuxième exemple de cette variété de trisomie avec phénotype comparable. Auparavant ils avaient étudié un garçon et une fille avec un extra-chromosome " semblant appartenir au groupe E de leur classification " (90), (101) et homologué secondairement à la trisomie 17.

c) Nourrisson porencéphalique avec malformations, d'abord considéré comme un exemple de triploïdie humaine (9) , puis interprété secondairement comme une mosaïque possible (11).

d) Communication inter-auriculaire chez une femme et son fils avec cellules trisomiques 19-20 chez tous deux (1 sur 3 chez la mère) (peau et moelle osseuse) et monosomie 21 ou 22 (?) chez le fils (11).

e) Deux observations de maladie de Marfan avec satellites géants du chromosome 21 pour l'un du 13 pour l'autre (107) . La réalité du diagnostic clinique a été ensuite mise en doute (73), d'autant plus que la maladie de Marfan est apparue jusqu'à présent indemne d'anomalies caryotypiques (31), (82), (10), et même dans un cas non contestable des auteurs ci-dessus (107).

f) Angiomatose encéphale-trigéminée (maladie de Sturge-Weber-Krabbe) observée chez un garçon de 3 ans 10 mois en même temps qu'une trisomie probablement 22. Les auteurs de cette communication (46) rapprochent cette coïncidence, des malformations angiomateuses associées aux aneuploïdies artificielles induites chez les salamandres. Depuis, trois observations d'angiomatose encéphale-trigéminée n'ont pas permis de retrouver cette trisomie (88), (69).

g) Monosomie 16 et monosomie 12 respectivement chez deux enfants mongoliens, trisomiques 21 (12).

h) Trisomie apparemment 11 ou 12 observée chez une fille de 19 ans, débile mentale et hypogénitale (20).

Trisomie 6 probable observée chez une obèse de 21 ans avec cou palmé, arriération mentale (98).

Ces deux observations, en raison de l'identification de corpuscules chromatiniens doubles (cellules jugales) ont été discutées et interprétées par d'autres auteurs comme des exemples de sujets triplo X ; le chromosome surnuméraire de la première observation, en raison d'une délétion possible pouvant se rapprocher, non du 6 comme l'X habituel, mais du 11 ou du 12 (59).

i) Garçon de 7 ans remarquable par le retard de l'éveil intellectuel, la persistance d'un canal artériel, l'hypotrophie testiculaire avec rares tubes séminifères oblitérés par des cellules conjonctives ou des cellules semblables à des cellules de Sertoli prépubérales, l'absence de cellules de Leydig. Le caryotype à 49 chromosomes est interprété comme exemple d'une double trisomie, 8 et 11, avec formule gonosomique XXY (36). Revenant sur cette première interprétation (37) les auteurs, en raison de la présence de nombreuses cellules jugales contenant plus d'un corpuscule chromatinien, proposent une constitution 44 A + XXXXY.

Les trisomies autosomiques sont graves, contemporaines d'anomalies physiques de systèmes, de viscères de tisses et même de cellules (109) et d'anomalies mentales.

Certains faits expérimentaux laissent entendre que les conséquences d'une trisomie sont d'autant plus préjudiciables que le chromosome impliqué est de plus grande taille : opposition entre D. melanogaster triplo IV viable et les triplo II ou III non viables. D'autres faits contredisent cette opinion : chez un acridien Mecostethus grassus, trisomique, le plus grand autosome était présent trois fois (15) . Chez l'homme les trisomies observées s'accompagnent toutes d'anomalies graves. Un cas unique, discordant, a cependant, été relaté : caryotype à 47 chromosomes chez un homme apparemment normal, père d'un enfant mongolien. Mais cette atypie relevée dans la plupart des cellules provenant de culture de peau apparut assez insolite aux auteurs de cette observation pour qu'ils se soient demandés s'il ne s'agissait pas plutôt que d'une trisomie 19 vraie, d'une trisomie apparente du fait de la présence d'un chromosome " accessoire ", semblable au chromosome 19, mais sans valeur génique (35).

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Gonosomes

Les anomalies numériques des gonosomes ont vérifié des anomalies présumées de la détermination sexuelle chromosomique de certains sujets. Elles étaient en quelque sorte attendues en raison du désaccord parfois noté entre phénotype sexuel et analyse du corpuscule chromatinien (syndrome de Klinefelter à chromatine positives syndrome de Turner à chromatine négative) et du désaccord parfois voté entre phénotype sexuel et fréquence du daltonisme récessif lié à l'X (94), (pourcentage masculin, 8 p. 100, du syndrome de Turner à chromatine négative). Elles suggéraient un rapprochement avec les différents types d'intersexualité d'origine chromosomique de la drosophile.

Syndrome de Klinefelter

La série de ces travaux fut inaugurée par la publication (53), peu après la trisomie mongolienne d'un cas de syndrome de Klinefelter à formule XXY possible. D'autres exemples suivirent et la réalité d'un syndrome de Klinefelter 44 A + XXY n'est pas niable, le caryotype à 47 chromosomes pouvant exceptionnellement, semble-t-il, prendre un aspect de 46 du fait d'une translocation (65).

Mais les études caryotypiques se multipliant il apparut bientôt que la constitution XXY n'expliquait pas tous les cas de syndrome de Klinefelter.

a) Variété à corpuscules chromatiniens doubles et formule XXXY (27).

b) Variété à chromatine positive et formule XXYY (77), interprétation retenue, celle de mongolisme compliqué de syndrome de Klinefelter écartée par les auteurs.

Si ces états morbides ont des traits phénotypiques communs qui les apparentent au syndrome de Klinefelter, ils se distinguent non seulement par leur formule chromosomique mais par quelques particularités cliniques.

La variété XXXY, dans un cas surtout, s'accompagnait de troubles mentaux plus graves et de malformations plus étendues qu'il n'est habituel d'en voir dans le syndrome de Klinefelter cou palmé ; synostose radiocubitale). La variété XYY se distinguait par un retard mental important mais sans signes de mongolisme, et des valeurs exceptionnellement élevées des gonadotrophines et basses des 17 cétos (sujet de 15 ans).

Enfin, l'observation citée plus haut d'un sujet à formule XXXXY possible (37) mérite d'être rattachée à ce groupe.

Il est à souhaiter que des observations plus nombreuses se prêtant des analyses plus étendues, précisent les signes propres à chaque variété caryotypique.

Syndrome de Turner

Les études caryotypiques auxquelles ce syndrome a donné lieu suggèrent des remarques analogues à celles qui viennent d'être faites à propos du syndrome de Klinefelter. La variété 44 A + X (22) décelée, de nombreuses observations confirmatives se succédèrent.

Un fait très intéressant apparut alors : ce caryotype propre au type du syndrome de Turner à chromatine négative pouvait s'accompagner de différences cliniques notables : non seulement furent décelées des malades réglées pendant plusieurs années (50), (104), mais des malades fertiles dont l'une mit au monde un garçon bien portant (2).

Cette formule 44 A + X apparut également celle du syndrome de Bonnevie-Ullrich, (58), (87), argument nouveau à l'appui de la thèse de ceux qui ne voient dans ce syndrome qu'un syndrome de Turner du jeune âge. Ainsi plusieurs types cliniques différents ont une même formule gonosomique.

Mais des formules gonosomiques différentes peuvent aussi donner des types cliniques analogues puisqu'il existe un syndrome de Turner à chromatine positive et formule normale 44 A + XX.

Deux observations isolées méritent encore d'être rattachées à ce groupe : l'une concerne un sujet de phénotype féminin avec retard psycho-somatique, organes génitaux sous-développés, ovaires d'un côté méconnaissable, de l'autre avec follicules primaires seuls chromatine faiblement positive (7 p. 100, absence de drumsticks sur 1000 leucocytes. L'interprétation caryotypique proposée par les auteurs (57) est celle de délétion partielle de l'un des X : 44 A + Xx. L'autre (7) décrit sous le nom de " dysgénésie gonadique (syndrome de Turner) " un sujet de 8 ans d'aspect masculin mais intersexué, à chromatine négative et formule probable 44 A + X, sans mosaïcisme (moelle osseuse). Certains auteurs (49) opposent à ce diagnostic de syndrome de Turner des arguments en faveur de celui d'hermaphrodisme vrai (vide infra).

Syndrome " Superfemelle " (triplo X)

Sous le nom de " superfemelle " a été décrit (55) un type féminin avec organes génitaux infantiles, ménarches tardives vers 18 ans, ménopause fonctionnelle et anatomique précoce vers 22 ans, chromatine positive à doubles corpuscules sans modifications parallèles des " drumsticks " et caryotype 44 A + XXX. A la suite de cette description d'autres observations furent publiées. L'une concernait une femme réglée et débile mentale (57). Trois autres furent dépistées par la recherche de noyaux à doubles corpuscules chromatiniens dans une collectivité de 595 femmes arriérées (38). Ces femmes ne se distinguaient par aucun caractère particulier du type arriération mentale " non spécifique " ; elles étaient toutes épileptiques. Hormis l'une d'entre elles femme âgée dont le passé menstruel ne put être précisé, ces femmes étaient normalement réglées et l'une avait même un fils normal doté de 46 chromosomes.

Ici encore, un même type d'aberration chromosomique est compatible avec une grande variabilité phénotypique.

Depuis, une formule XXXX trouvée chez deux femmes débiles mentales mais sans anomalies génitales cliniques, a été rapportée. Ces femmes avaient été dépistées par la recherche du corpuscule chromatinien (présence de cellules à 2 et à 3 corpuscules) (16).

Hermaphrodites vrais et pseudo-hermaphrodites

a) La littérature comporte déjà plusieurs observations caryotypiques d'hermaphrodites vrais, les uns XX, les autres avec mosaïques.

Les types XX rapportés concernent :

un sujet de phénotype mâle mais avec testicule d'un côté, ovo-testis de l'autre (51) ;

un sujet de phénotype mâle, sans gynécomastie (43) ;

un sujet de phénotype mâle, avec gynécomastie, sinus urogénital, utérus, ovaire gauche et ovo-testis droit, chromatine positive (85) , (19) ;

un sujet de phénotype mâle avec gynécomastie et sexe ambigu, testicule droit, urèthre périnéal et pénis, hypospadias, orifice vaginal rudimentaire, ovaire gauche normal, trompe sans utérus normal, chromatine positive (26) ;

un sujet hypospade eunuchoïde (14 ans) avec gynécomastie, testicule droit de caractères histologiques assez analogues à ceux d'un syndrome de Klinefelter, ovaire gauche fonctionnel, utérus chromatine positive (39) (mosaïcisme non recherché).

Les types avec mosaïques concernent :

un nourrisson de 3 mois avec pénis et hypospadias, vagin, utérus, trompes et 2 gonades de siège ovarien: d'un côté structures ovariennes et de testicule immature associées. Examen de moelle osseuse : X/XY (60 p. 100 de cellules à 45 chromosomes et 40 p. 100 à 46), (48) un sujet de phénotype mâle avec gynécomastie, hypospade périnéal, utérus ovaire gauche normal ; prostate rudimentaire et ova-testis droit, hypoplasique et de type histologique évocateur d'un syndrome de Klinefelter, chromatine positive. Constitution X/XX/XXX. En effet, sur 119 cellules examinées furent trouvées 74 à 46 chromosomes, 22 à 47, 15 à 45 (26).

b) Parallèlement à ces études des examens de pseudo-hermaphrodites furent publiés. Ils mirent en valeur les caryotypes des :

pseudo-hermaphrodites féminins : 44 A + XX (84) ;

pseudo-hermaphrodites masculins : 44 A + XY (56) , (64), (103).

De ces faits, on peut rapprocher les résultats de l'examen d'une " dysgénésie gonadique pure ", " clinique " qui donnèrent une formule 44 A + XY (44) ; en raison de ce caryotype les auteurs d'une observation anatomo-clinique comparable (40) se demandent si ce type ne représente pas une variété extrême de testicule féminisant.

Ces diverses anomalies numériques dont certaines représentent des réalités indiscutables, alors que d'autres attendent encore des vérifications, sont les équivalents humains d'aberrations chromosomiques dont les espèces expérimentales offrent maints exemples.

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I. Point de vue pathogénique

Ces anomalies numériques, autosomiques puis gonosomiques, ont été immédiatement rapprochées du phénomène de non disjonction, étudié il y a près d'un demi siècle chez D. melanogaster. L'étude de la transmission d'un caractère lié au chromosome X (yeux rouges) conduisit à la découverte de ce phénomène, une non-disjonction troublant la répartition normale du chromosome X expliquant de manière satisfaisante l'apparition de femelles et de mâles exceptionnels (exceptions matroclines et patroclines).

Ce trouble de la ségrégation chromosomique peut en théorie être méiotique où mitotique.

A) Lors de la méiose la non-disjonction des deux X par exemple peut prendre place lors de la première division (hétérotypique) ou de la deuxième (homéotypique).

Dans le premier cas elle survient à l'occasion de la réduction chromatique, elle est primaire ou rédactionnelle. Dans le second cas elle survient à la deuxième division de maturation, elle est secondaire ou équationnelle. Ce sont alors les deux chromatides provenant d'un seul chromosome X qui restent ensemble.

Ces troubles de la gamétogénèse rendent compte de l'apparition de la trisomie 21 aussi bien que des syndromes de Klinefelter, de Turner et triplo X.

Si la non-disjonction trouble l'ovogénèse, elle pourra donner lieu, après fécondation par des spermatozoïdes normaux, aux quatre types zygotiques théoriques XXY, X, XXX, Y, en proportions équivalentes, l'Y sans doute non viable.

Si la non-disjonction trouble la spermatogénèse, quatre types zygotiques théoriques X, XXY, XXX, XYY, pourront en résulter après fécondation, avec une fréquence respective de 4, 2, 1, 1, le dernier type peut être non viable.

L'hérédité de la cécité aux couleurs a permis de vérifier en partie la réalité de ces types théoriques.

En effet, la fréquence des femmes porteuses hétérozygotes de l'allèle responsable de la variété commune de cette cécité aux couleurs récessive et liée au chromosome X, est d'au moins 15 p. 100. Il s'ensuit que cette anomalie affecte 0,5 p.100 environ des femmes homozygotes pour l'allèle, et 8 p. 100 des hommes, hémizygotes. Or, précisément la fréquence de 8 p. 100 a été trouvée chez les femmes atteintes du syndrome de Turner, preuve indirecte de la réalité d'un caryotype 44 A + X.

Dans le cas du syndrome de Klinefelter le problème est moins simple. En effet, les syndromes de Klinefelter étant stériles les hétérozygotes ne peuvent être décelés puisqu'ils sont stériles.

D'autre part, les syndromes de Klinefelter atteints de cette anomalie doivent être homozygotes pour l'allèle. Pour expliquer cette homozygotes Xc Xc, on peut concevoir plusieurs possibilités :

a) Xc provenant l'un du père affecté et l'autre de la mère non affectée mais hétérozygote ;

b) Xc provenant tous deux de la mère homozygote affectée ;

c) Xc provenant tous deux de la mère non affectée, mais hétérozygote, à la faveur d'une recombinaison et d'une non-disjonction lors de la première division méiotique de l'ovogénèse ou d'une non-disjonction lors de la seconde division.

Sur 34 cas de Klinefelter, il a été trouvé 3 sujets atteints de cécité aux couleurs (80), le père de chacun d'eux était indemne, la mère de l'un atteinte, les mères des deux autres vraisemblablement hétérozygotes.

Des enquêtes complémentaires sont encore indispensables. En effet, la ségrégation anormale des chromosomes peut en principe survenir à trois stades cellulaires différents, méiose hétérotypique au homéotypique, et mitose zygotique. Chacun de ces processus a une action différente sur la répartition de fréquence des homozygotes récessifs, pour les gènes en cause. La seule donnée d'observation étant la somme des résultats de ces trois processus possibles on ne peut préciser actuellement l'incidence respective de chacun d'entre eux.

B) Une autre possibilité est celle d'une non-disjonction au cours de la première ou de la seconde division du zygote. Il peut théoriquement en résulter les diverses constitutions chromosomiques ci-dessus et même la constitution XXXX. Il pourrait également en résulter des mosaïques (30), (31), (5), (57). Ce qualificatif, par extension, désigne la coïncidence chez un même individu de lignées cellulaires de caryotypes différents. Le mosaïcisme peut être la conséquence d'une erreur de ségrégation laissant subsister un type cellulaire viable, à la première, au la deuxième mitose d'un zygote normal : XXX/XX dérivant par exemple d'un zygote XX ; XX/XY dérivant d'un zygote XY. Il peut être aussi la conséquence d'une erreur de ségrégation lors des premières mitoses d'un zygote anormal la reconstitution possible d'un caryotype normal donnant à l'une des cellules un avantage sélectif et favorisant le développement de la mosaïque : XX/XXY par exemple pour un zygote XXY ; X/XXY la possibilité de cellules XX non écartée (57).

Aucune mosaïque au sens de la mosaïque sexuelle de D. melanogaster gynandromorphe n'a été observée, à notre connaissance chez l'homme. Toutes concernent des mélanges de 2 ou 3 lignées cellulaires de caryotypes variés décelés chez des sujets atteints de syndrome de Klinefelter, Turner, d'hermaphrodisme vrai etc., par examen de moelle osseuse seule, le plus souvent au de moelle osseuse, sang, éventuellement peau ou fascia lata. Il est bien évident en raison de la variabilité des décomptes chromoso miques chez des individus normaux qu'on ne peut parler de mosaïque sans exiger certaines garanties. Le nombre de cellules se distinguant en plus au en moins par leur caryotype des cellules de la classe la plus nombreuse doit être assez grand pour qu'on puisse écarter des variations dues à des artefacts ou à de fausses interprétations. Cette présence de cellules atypiques doit être vérifiée sur plusieurs examens séparés de prélèvements différents (moelle osseuse sang peau, fascia lata...), bien qu'il soit possible en principe qu'un mosaïcisme soit confiné à certains territoires.

C) Enfin ces conséquences de non-disjonction jettent quelques lumières sur la valeur relative chez l'homme de l'X et de l'Y.

Les haplo X et les triplo X souffrent les unes et les autres d'une réduction de la féminité compatible cependant avec la reproduction, dans des cas qui semblent exceptionnels. Les premières souffrent peut être d'anomalies physiques plus importantes que les secondes, celles-ci d'arriération mentale plus fréquente. Les sujets XXY (et même XXXY et XXXXY) gardent un phénotype masculin, ce qui laisse entendre que l'Y humain possède une valeur masculinisante incomparablement plus forte que celle de l'Y de la drosophile, vide de gènes. Toutefois des hermaphrodites vrais 44 A + XX et 44 A + X ont été rapportés (vide supra). On connaissait d'ailleurs, avant les études caryotypiques des hermaphrodites vrais à chromatine négative. Ces faits laissent entendre que l'Y ne serait pas indispensable au développement d'un testicule. Mais ces formules 44 A + XX et 44 A + X ont été décelées par examen de cultures de cellules conjonctives somatiques ou semblant provenir du tissu conjonctif d'un testicule. Peut-on estimer qu'elles donnent une information suffisante de la constitution chromosomique de l'hermaphrodite ? Cette réserve est d'autant plus justifiée qu'on connaît un type X/XX d'hermaphrodite vrai. Enfin la possibilité d'une translocation réciproque inapparente X ~ Y avec transfert à l'X de facteurs masculinisants ne peut être exclue, mais elle est purement hypotéthique car aucune observation n'a encore permis, à notre connaissance de l'invoquer.

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II. Point de vue pathologique

Nous avons vu que le syndrome de Turner, que le syndrome de Klinefelter, peuvent s'accompagner ou non d'un caryotype anormal. La désignation de " syndrome " est donc parfaitement justifiée puisque ce terme définit la réunion d'un " groupe de symptômes " qui se reproduisent en même temps dans des états morbides d'essence différente. Par contre les sujets haplo X, triplo X, de même que les XXY et les trisomiques 21 sont des exemples de " maladies " puisque solidaires d'un caryotype spécifique. Il n'en est pas moins vrai que les types 44 A + X ou 44 A + XXY ne se ramènent pas chacun à un type clinique toujours identique. Ceci ne saurait surprendre puisqu'un même type d'aberration chromosomique devant composer avec des génotypes plus ou moins différents suivant les individus, doit nécessairement réaliser des phénotypes plus ou moins différents eux-aussi.

Le critère chromatinien, positif, simple ou double, ou négatif, est un moyen de dépistage utile. Il doit être recherché non seulement sur cellules jugales mais sur cellules en culture (118). Malgré ces précautions des discordances ont été rapportées entre ce critère et le sexe chromosomique.

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Anomalies de structures chromosomiques

La première anomalie de structure découverte a été la translocation 22 ~ 13. Cette fusion centromérique a été suivie de la description d'autres types de translocation.

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A. Translocation 22 ~ 13

Ce premier exemple de translocation fut découvert (115) dans le caryotype d'un enfant de 4 ans 1/2 dont l'hypotrophie compliquée d'un retard modéré mais réel du développement psychique s'accompagnait de malformations vertébro-costales complexes. Nous avons dénommé cet état " polydysspondylie ". Une fusion terminale vérifiée sur 32 cellules, 14 caryotypes, provenant de cultures de 3 biopsies de fascia lata, faites chacune à 2 mois environ de la précédente donnait au caryotype une apparence 43 A + XY. En réalité il existait une translocation 22 ~ 13, chaque fois vérifiée d'où caryotype réel 42 A + (22 ~ 13) + XY. En l'absence de toute autre étiologie décelable une relation de cause à effet, entre la translocation et le syndrome fut discutée, hypothèse que la découverte d'un nouvel exemple de cet état morbide pouvait seule permettre de confirmer. Or, la découverte dans une même famille de plusieurs cas de translocation 22 ~ 13 a conduit à d'intéressantes remarques (75), (119).

Cette découverte fut faite chez la mère, ses quatre premiers enfants (garçon, fille, garçon, fille, alors que le cinquième, une fille, avait un caryotype normal, et que le sixième, une fille, était trisomique 21 sans translocation. Dans l'ensemble, la translocation s'accompagnait avec de notables différences d'un retard intellectuel, de troubles profonds de l'acquisition du langage, d'un retard de la croissance physique et de la motilité. La radiographie squelettique d'un seul (le troisième enfant) des cinq sujets atteints n'avait pas décelé d'anomalies. L'interprétation de cette variabilité est donnée dans les pages qui suivent.

Le caryotype à 47 chromosomes par trisomie 21 du sixième enfant, le mongolien, prouve, si le mongolisme de cet enfant a pour origine un ovule diplo 21, que la translocation maternelle comporte bien un chromosome 22 et non un 21.

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B. Description d'autres types

A la suite de la découverte de la translocation 22 ~ 13, sept autres types ont été individualisés, les uns intéressant le chromosome 21 (dit mongolien), transloqué avec des partenaires différents :

21 ~ 14 (ou 13 ou 15) (96) mongolienne de 10 ans (moelle osseuse)

21 ~ 22 (93) (ou 22 ~ 22) mongolien de 48 ans (peau)

21 ~ 21 probable (35) mongolien de 5 mois (moelle osseuse et peau)

21 ~ 15 (17) (93) dans deux familles (vide infra).

Ces translocations nous expliquent que dans de rares circonstances un caryotype mongolien classique peut prendre les apparences d'un caryotype à 46 chromosomes. Elles nous expliquent aussi la répétition exceptionnelle de plusieurs cas de mongolisme dans la descendance d'une même femme, puisque celle-ci peut sans signes apparents porter dans son caryotype une translocation 21 ~ 15 qui favorisera l'apparition d'ovules diplo 21.

Cette possibilité a été vérifiée dans deux familles. Dans l'une (17) la translocation 21 ~ 15 a été trouvée chez une grand'mère et ses deux filles d'apparence normale. L'aînée a eu d'un conjoint normal trois enfants dont deux mongoliens avec trisomie 21 prenant les apparences d'un caryotype à 46 chromosomes du fait de la translocation 21 ~ 15. Dans l'autre (93) translocation 21 ~ 15 cliniquement inapparente chez une grand'mère, deux de ses filles qui eurent de conjoints normaux, l'une un mongolien décédé 5 h après la naissance, l'autre deux mongoliens, le second décédé à 5 mois et un garçon normal ; l'aîné de ces deux mongoliens vérifié, était trisomique 21 mais avec translocation, son frère indemne avait un caryotype normal.

Ces constatations vérifient l'hypothèse qui avait été avancée (117) pour rendre compte de la coïncidence exceptionnelle dans la descendance d'une femme jeune surtout, de mongolisme chez plusieurs germains.

En effet, les oogonies 21 15 / 21 ~ 15 peuvent donner en principe six variétés d'ovules :

(21+ 15),(21 ~ 15),(15),(21 ~ 15 + 21),(21),(21 ~ 15 + 15).

Les observations familiales ont permis jusqu'à présent de vérifier seulement deux de ces types d'ovules anormaux (21 ~ 15) et (21 ~ 15 + 21) puisqu'une femme 21 ~ 15 d'apparence normale peut avoir dans sa descendance des filles 21 ~ 15 d'apparence normale, elles aussi, ou des enfants mongoliens à la fois 21 ~ 15 et trisomiques 21. Ces possibilités justifient le contrôle caryotypique des frères et soeurs, apparemment normaux, d'un sujet mongolien dont la trisomie s'accompagne de translocation.

Les autres types rapportés sont :

14 ~ 15 (65) chez un sujet atteint de syndrome de Klinefelter ;

22 ~ 13 (75) 2e exemple de ce type décrit ci-dessus et dont nous reparlerons plus loin ;

21 ~ Y (83) possible, variété observée dans le caryotype d'un enfant atteint de dysgénésie gonadique : clitoris péniforme ; sinus uro-génital ; appareil génital mâle infra-abdominal ; tubes séminifères en involution sertolienne et sans activité spermatogénique ; petite masse rétro-vésicale rappelant un utérus très hypoplasique ; chromatine positive ; dextrocardie. Après discussion l'interprétation caryotypique la plus acceptable apparut 44 A + (21 ~ Y) + X par translocation terminale d'un segment sur l'Y. Une éventuelle déficience segmentaire de l'Y accompagnant la perte du centromère pourrait expliquer une rupture de l'équilibre facteurs masculinisants/facteurs féminisants au bénéfice de ces derniers.

Un exemple de translocation. partielle et non réciproque 2 ~ 10 possible (13) a été récemment observé chez une femme en apparence indemne de signes pathologiques, mais étudiée en raison de son appartenance à une famille associant une anomalie de la cloison interauriculaire à des " variations chromosomiques " ; sa mère, affectée, est probablement une mosaïque 46/47.

Hormis ce dernier cas, tous les types de translocation concernent des chromosomes acrocentriques. Sans doute, ce sont les plus faciles à identifier, car des translocations réciproques entre, chromosomes métacentriques de dimensions comparables risquent fort de passer inaperçues et de provoquer seulement des erreurs dans l'établissement du caryotype. Mais il n'est pas exclu que les satellites des chromosomes 13, 14 et 21 puissent favoriser l'occurence des translocations.

D'autre part, les fusions centriques impliquent la délétion du fragment chromosomique solidaire du centromère éliminé. Pus les éléments sont acrocentriques, moins la translocation sera délétère. Or, les effets léthaux qu'on peut attendre d'une délétion devant être en principe d'autant plus grands que cette délétion est importante, il n'est pas impossible que la sélection naturelle joue ici en faveur ces fusions centriques.

Conséquences phénotypiques

L'analyse des conséquences phénotypiques des translocations conduit à distinguer plusieurs éventualités :

1. conséquences plus ou moins sévères suivant les types (différen-ces intertypes) ;

2. effets plus ou moins différents des variétés familiales d'un même type (différences inter-famifiales) ;

3. dissemblances possibles entre les sujets atteints d'une même variété familiale (différences intra-familiales).

Les différences inter-types étaient naturellement attendues puisqu'elles extériorisent les effets de délétions intéressant des chromosomes différents. Il est possible d'ailleurs que les fusions centrométriques entre deux chromosomes à satellites soient moins délétères qu'entre un chromosome à satellite et un autre à petits bras euchromatiques.

En effet les porteurs bien partants des diverses variétés du type 21 ~ 13, avec un génotype équilibré quoique de 45 chromosomes en apparence, ne se distingueraient pas de sujets normaux ; de même, les mongoliens dont la trisomie se dissimule derrière une translocation ne se distingueraient pas des mongoliens habituels.

Par contre, les deux variétés du type 22 ~ 13 qui correspond à une fusion centromérique entre un acrocentrique à petit bras euchromatique et un acrocentrique à satellite, semblent bien délétères.

Dans le premier cas (polydysspondylie) (115), un retard de l'éveil intellectuel, une hypotrophie avec malformations vertébrales avaient été observés. Dans le second cas (75), un degré variable d'hypotrophie et surtout un retard de l'acquisition du langage et de l'éveil intellectuel allant d'une sévère débilité (enfants) à un niveau proche de la normale (mère) retenaient l'attention.

L'opposition entre les deux familles met en valeur des différences entre deux variétés d'un même type de translocation, différences inter-familiales qui peuvent traduire surtout des différences entre les délétions.

L'opposition entre les sujets d'une même famine atteints par conséquent de la même variété du type, met en valeur des différences intra-familiales dues à l'action complémentaire propre du génotype de chaque individu.

Conséquences caryotypiques

L'intérêt pratique des translocations ne se borne pas aux conseils progénésiques que l'on peut donner à une femme de caryotype 42 A + (21 ~ 15) + XX.

En effet, le type 14 ~ 15 a été trouvé chez un sujet atteint en même temps d'un syndrome de Klinefelter XXY (65). Le second exemple, du type 22 ~ 13, a été trouvé chez la mère d'un mongolien dont le caryotype à 47 chromosomes par trisomie 21 ne comportait pas la translocation maternelle (75).

Il s'ensuit que l'existence d'une translocation semble accroître la probabilité d'une non disjonction pour d'autres chromosomes et qu'elle comporte quand elle est découverte chez un sujet d'apparence normale d'importantes déductions familiales.

D'autre part puisque certains types de translocation avec délétion d'un fragment chromosomique pratiquement vide de gènes, peuvent n'avoir, semble-t-il, aucune conséquence phénotypique et se transmettre, sous une forme inapparente, de génération en génération, il faut bien admettre que le caryotype de l'espèce humaine n'est pas à l'abri d'une certaine variabilité, rare sans doute, mais réelle.

Une dernière remarque concerne les possibilités encore théoriques d'analyse de localisations factorielles, que pourraient nous donner les translocations humaines. En admettant que l'effet de position, au moins en première approximation, puisse être négligé un échantillon d'une vingtaine de variétés du type 22 ~ 13 pourrait fournir des indications sur le contenu génique du fragment éliminé. Par exemple si l'on observait que deux caractères, parfois séparés sont toujours accompagnés d'un troisième quand ils sont associés, un schéma de trois locus associés pourrait être proposé et sa relation spatiale avec le centromère pourrait être établie. Une comparaison entre les effets du type 22 ~ 13 et du type 22 ~ 15 permettrait de dire si le fragment éliminé appartenait au chromosome 22 ou au 13. Les possibilités de la méthode seraient à la mesure des dimensions du fragment chromosomique éliminé et limitées par les conséquences léthales probables des grandes délétions autosomiques.

Parmi les réflexions que suggèrent encore ces études des maladies humaines par aberrations chromosomiques, celles qui se rapportent à la fréquence, aux causes, aux conséquences bio-chimiques éventuelles nous semblent dignes d'attention.

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Fréquence, causes, perspectives biochimiques

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Fréquence

Les faits déjà individualisés permettent de dire que les maladies humaines par aberrations chromosomiques représentent un chapitre nosologique appréciable. La fréquence du mongolisme est de un nouvéau-né sur 600 à 700 naissances vivantes, celle du syndrome de Klinefelter à 1 p. 700 naissances en général (74), et un peu au-dessous de 1 p. 100 parmi les oligophrènes dans les centres peur enfants retardés (25). La possibilité d'anomalies gonosomiques dans 20 p. 100 des cas d'aménorrhées primitives ou secondaires a été avancée (18). La fréquence du syndrome XXX a été estimée parmi les femmes hospitalisées dans un centre d'arriérées à 0,7 p. 100 (38).

Ces valeurs donnent déjà une base d'estimation.

Dans un proche avenir, peut-être, cette estimation sera complétée par celle de la fréquence des autres aberrations déjà individualisées, en particulier des translocations.

Devant ces perspectives certains se demandent si l'espèce humaine ne serait pas plus exposée à ces aberrations que les espèces expérimentales étudiées. Si ce fait était prouvé il conviendrait de savoir s'il est réel, inhérent à la nature de l'homme ou à sa longévité, ou bien s'il n'est qu'apparent, les populations humaines bénéficiant d'une meilleure protection contre la sélection naturelle et d'une meilleure étude des phénotypes anormaux.

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Cause

L'étude des causes de ces aberrations, préliminaire indispensable de toute prophylaxie s'impose dès maintenant. Mais pour inspirer d'éventuelles mesures progénésiques, les faits dont nous disposons sont encore peu nombreux ou incertains.

Les uns semblent traduire une agression ambiante : l'accroissement de fréquence du mongolisme, et même du syndrome de Klinefelter avec l'accroissement de l'âge maternel. Or, les agressions ambiantes menacent l'ovule plus que le spermatozoïdes puisqu'une femme encore jeune a déjà des ovules âgés tandis qu'un homme âgé a des spermatozoïdes jeunes. Parmi ces agressions celles des rayonnements ionisants ont été invoquées. L'expérimentation, en effet, montre que les R X provoquent chez D. mélanogaster le phénomène de non disjonction d'autant mieux que l'ovule est plus vieux (91).

Les autres semblent traduire une prédisposition familiale. La fréquence des " petits signes " de la " série mongolienne " chez les collatéraux et les parents des mongoliens est plus grande qu'elle n'est chez les collatéraux et les parents des non mongoliens (110) (92).

Si ce fait tient, comme certains auteurs font avancé, à ce que l'on ne recense que les mongoliens qui ont hérité ces stigmates de leurs parents, un biais statistique est en cause. Mais pour le prouver, il faudrait découvrir des mongoliens, trisomiques 21, sans ces stigmates, ce qui reste à faire.

S'il ne s'agit pas d'un biais statistique mais d'une réalité, elle traduit peut-être une prédisposition génique aux aberrations chromosomiques (117). Chez D. mélanogaster le gène minute sur l'X provoque souvent la perte de ce chromosome. Une prédisposition génique expose peut-être l'homme à certaines anomalies chromosomiques de nombre ou de structure (translocation).

La thèse de la prédisposition familiale peut encore arguer d'autres faits mis en valeur par le développement des études chromosomiques.

D'une part ce sont les coïncidences dans une famille de mongolisme et de syndrome de Klinefelter (76), ou de syndrome de Turner et de syndrome de Klinefelter (4) ; la coïncidence chez un même individu de mongolisme et de syndrome de Klinefelter (28). Si une origine génique est en cause, la fréquence de ces coïncidences doit être supérieure à celle que déterminerait le hasard seul.

D'autre part, ce sont les coïncidences dans une même, famille d'une translocation maternelle favorisant la trisomie 21 (17) (93) chez ses enfants : la coïncidence chez un même sujet d'une translocation autosomique et d'un syndrome de Klinefelter (65).

L'intérêt étiologique de ces faits est incontestable.

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Perspectives biochimiques

Les aberrations chromosomiques font entrevoir des perspectives d'études biochimiques : recherche par exemple de typer biochimiques correspondant à des types caryotypiques, tels que les variétés haplo X et diplo X du syndrome de Turner.

Elles ont renouvelé aussi, par la découverte de la trisomie 21, l'intérêt de la recherche d'anomalies métaboliques chez les mongoliens.

Nous avons entrepris il y a deux ans environ, l'étude de ses rapports éventuels avec un trouble du métabolisme du tryptophane et obtenu certains résultats (60). Nos malades au nombre de quinze et leurs témoins d'âge et de poids comparables ont été hospitalisés et soumis aux mêmes conditions de régime. Après surcharge en L - (-) - tryptophane (30 mg/kg de poids per os), nous avons comparé chez malades et témoins répartis en 3 séries, l'excrétion urinaire des métabolites suivants :

- acide 5-hydroxyindol-acétique (5 H.I.A.)

- acide indol-acétique (LA.) ;

- cynurénine

- acide xanthurénique.

Il ressort de ces chiffres que l'excrétion du 5 H.I.A. et de l'I.A. est moins élevée chez les mongoliens que chez les témoins. Cette constatation est faite dans chacune des trois séries et l'analyse globale des résultats révéla des différences très significatives. On n'observe pas de différence dans l'excrétion de la cynurénine. Par contre, les mongoliens excrétant moins d'acide xanthurénique que les témoins.

Il faut remarquer qu'après surcharge modérée en tryptophane l'excrétion du 5 H.I.A., de l'I.A. et de l'acide xanthurénique s'élève dans les mêmes proportions chez les mongoliens et chez les témoins ; l'élimination chez les mongoliens étant dans tous les cas significativement inférieure à celle des témoins. L'excrétion de la cynurénine s'élève également et reste comparable chez les mongoliens et chez les témoins.

La régularité du phénomène, avant et après surcharge, suggère une modification du métabolisme du tryptophane chez les enfants mongoliens.

Une récente publication (note préliminaire) confirme l'existence d'un trouble du métabolisme urinaire du tryptophane chez les mongoliens (21).

Il est intéressant de rapprocher ces résultats des observations faites dans l'idiotie phényl-pyruvique.

En effet, une équipe de chercheurs a observé dans cette maladie une diminution de l'excrétion du 5 H.I.A. (89) qui dépendrait de l'inhibition de la 5-hydroxytryptophane-décarboxylase par les dérivés cétoniques de la phényl-alanine accumulée chez les malades. Par contre, l'excrétion de l'I.A. serait augmentée dans cette affection (1).

L'anomalie biochimique décrite dans l'idiotie phényl-pyruvique déborde largement le métabolisme du tryptophane, ce qui explique peut-être les échecs des tentatives de dépassement du blocage de la 5-hydroxytryptophane-décarbolylase.

Chez les mongoliens, la diminution concomittante de l'I.A. montre que le trouble ne se situe pas uniquement au niveau de la voie conduisant au 5 H.I.A., et la diminution associée de l'acide xanthurénique suggère une accélération de la voie principale passant par la cynurénine et l'hydroxy-cynurénine. Cette accélération pourrait être commandée par un surdosage enzymatique résultant de la trisomie 21 et entraînerait un déficit de la voie conduisant à la sérotonine.

Dans le but de préciser le mécanisme de l'anomalie observée et de pallier ses conséquences, nous étudions la chaîne métabolique de la cynurénine et, par administration de 5-hydroxytryptophane, celle de la sérotonine.

D'autre part, après injection de DL5-Hydroxy-tryptophane (1/2 mg/kg de poids), la différence entre les valeurs dus 5 H.I.A. total entre mongoliens et non-mongoliens est effacée. L'excrétion urinaire chez tous deux atteint 10 microg/kg de poids/24 h. Il n'y a donc pas chez le mongolien de blocage de transformation du 5 H.I.A. comme dans la phénylcétonurie.

Dans le but de préciser le mécanisme de l'anomalie observée et de pallier si possible ses conséquences, nous poursuivons l'étude de la chaîne métabolique de la cynurénine et de la sérotonine.


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