Les effets somatiques de l'irradiation du foetus in utero

Jérôme LEJEUNE, Raymond TURPIN et Marie-Odile RETHORE

Thérapie, 1961, XVI, 521-529. Rapport présenté à la séance du 18 octobre 1961 de la Société Française de Thérapeutique et de Pharmacodynamie.


Sommaire

Depuis le début de ce siècle l'on sait que l'irradiation du foetus au cours de la grossesse est susceptible de provoquer de graves anomalies du développement. Cette nocivité des rayonnements ionisants au cours du développement embryonnaire est définitivement établie, aussi bien chez l'animal d'expérience que chez d'homme, et la grossesse constitue une contre-indication formelle à toute radiothérapie abdominale.

Cependant, ce n'est que très récemment que la nocivité des très faibles doses de R.X., mises en jeu lors des examens de radiodiagnostic, a été suspectée. Ce danger, beaucoup moins spectaculaire que celui des irradiations massives, n'en est que plus insidieux en raison du très grand nombre de femmes subissant une exploration radiologique en cours de grossesse.

Après avoir brièvement rappelé les données de la littérature concernant les irradiations massives, absolument exceptionnelles, c'est sur ce problème des dangers possibles du radio-diagnostic en cours de grossesse que nous fixerons plus particulièrement notre attention.

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A. Les effets somatiques de l'irradiation massive du foetus " in utero "

Au début du siècle, de nombreuses anomalies foetales ont été provoquées par l'emploi intempestif de la radiothérapie abdominale chez des femmes gravides. Plusieurs auteurs dont GOLDSTEIN et MURPHY, 1929, SCHALL, 1933, et BASIC et WEBER, 1956, ont colligé l'ensemble des observations publiées, et, sans entrer dans le détail de ces revues générales, on peut en tirer les conclusions suivantes : une irradiation avant le premier mois in utero provoque 70 à 80 p. 100 d'anomalies majeures ou de mort foetale. Ce pourcentage tombe entre 30 et 60 p. 100 pour une irradiation entre le 3e et le 5e mois, et ne représente plus que 10 à 20 p. 100 entre le 6e et le 7e mois.

Ces données de la littérature sont malheureusement peu précises, car la dose réellement reçue par le foetus n'est pas précisée (quoique largement supérieure à une centaine de roentgens dans presque tous les cas), et le recensement des observations laisse beaucoup à désirer du point de vue statistique.

Quoiqu'il en soit, elles démontrent que la sensibilité à l'irradiation est d'autant plus élevée que le foetus est plus jeune, et la gravité des lésions provoquées a imposé l'interdiction formelle de toute radiothérapie abdomino-pelvienne en cours de grossesse.

Les cas d'irradiation massive du foetus sont donc absolument exceptionnels de nos jours en dehors des très rares cas de grossesse méconnue, survenant en cours de traitement, et la seule statistique récente porte sur les enfants japonais dont la mère a été irradiée en cours de grossesse lors des bombardements atomiques d'Hiroshima et de Nagasaki.

Ces observations ont donné lieu à de nombreuses publications : KAWAMOTO, HAMADA, SUTOW, REYNOLDS et KUSHNER, 1954, SUTOW et WEST, 1955, YASUNAKA et NISHIKAWA, 1956) et IZUMI, 1956. De nettes divergences d'interprétation existent entre ces publications, mais dans l'ensemble elles confirment les effets nocifs de l'irradiation, surtout en ce qui concerne les anomalies du système nerveux. Les plus fréquentes sont la microcéphalie, l'hydrocéphalie et des anomalies cordales, un retard physique et mental pouvant se manifester plus tard chez des enfants sans malformation majeure apparente.

Un dernier fait, expérimental celui-là , est à rapporter : l'irradiation très précoce de l'oeuf fécondé peut aboutir chez la souris à la perte d'un chromosome sexuel produisant des individus haplo X équivalents dit syndrome de Turner chez l'homme (RUSSEL L. B., 1961). On ignore encore si un phénomène analogue pourrait être observé dans notre espèce.

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B. Les dangers des irradiations même très faibles, du foetus " in utero "

Depuis les premières publications de STEWART, WEBB, GILES et HEWITT, 1956, la nocivité possible des très faibles doses de R.X. frappant le foetus, a été étudiée par de nombreux auteurs.

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a) Irradiation foetale et leucémies de l'enfant.

C'est en recherchant les différents facteurs étiologiques pouvant prédisposer ceux leucémies infantiles que STEWART et coll. observèrent que les enfants morts de leucémie ou d'affections malignes avalent un passé radiologique particulier. Au cours de la grossesse en cause, les mères de ces enfants avaient en moyenne subi deux fois plus d'examens radiologiques abdominaux que les mères d'enfants témoins.

Cette association entre l'irradiation in utero et la leucémie est encore discutée et nous tenterons de résumer brièvement l'ensemble des données disponibles.

1) Enquêtes rétrospectives.

Toutes ces enquêtes sont du type rétrospectif, c'est-à -dire que partant d'individus atteints de leucémies ou d'affections malignes, l'observateur tente de préciser une éventuelle irradiation in utero et de la localiser dans le temps. Secondairement, un échantillonnage témoin est rassemblé, composé d'enfants sains, et l'on compare ensuite la fréquence de l'irradiation foetale dans les deux échantillons.

Cette manière de faire a le gros avantage de ne nécessiter qu'un petit nombre d'enfants, quelques centaines dans chaque catégorie par exemple, pour mettre en évidence une différence significative, si cette dernière existe bien. Par contre, malgré sa grande efficacité théorique, ce type d'enquête est extrêmement sensible aux erreurs d'échantillonnage. Le problème essentiel, " les témoins sont-ils statistiquement comparables aux malades (irradiation mise à part) ", ne peut jamais être complètement résolu. Aussi bien ne faut-il pas s'étonner de certaines divergences entre les observations publiées. Quoiqu'il en soit, les travaux de l'équipe STEWART peuvent à bon droit être considérés comme très représentatifs.

Dans le tableau suivant on trouvera le nombre d'enfants irradiés in utéro parmi les cas de maladies malignes recensés, et le nombre d'irradiés in utero parmi des enfants non atteints choisis comme témoins.

Par ailleurs le rapport entre les fréquences de l'irradiation chez les malades et chez les normaux constitue une approximation grossière de l'accroissement du risque leucémique en rapport avec l'irradiation.

AuteursEnfants atteints d'affections malignesEnfants témoinsRapport Proposants/ témoins
TotalIrradiésTotalIrradiés
STEWART (1956 et 1958).12661411284811, 76**
KJELDSBERG (1957).5555580, 63
KAPLAN (1)15037150241, 54
(1958) (2)12534125271, 26
MAC MAHON (1958).114825201731, 02
POLHEMUS (1959).25172251581, 24
FORD et coll. (1959).7821306561.47
MURRAY et coll. (1959).6536531, 00
MATHE, MERY et coll. 1021130984, 28**
(1) Comparaison avec les germains non malades.
(2) Comparaison avec les camarades de jeu malades.
(*) Excès significatif de la fréquence de l'irradiation chez les malades.

L'analyse de ces données ne peut malheureusement être réalisée facilement, chaque enquête devant être considérée individuellement. Il en ressort que 6 sur 9 de ces comparaisons révèlent une association possible, hautement significative dans 2 cas. Les 3 autres comparaisons sont contraires à l'hypothèse de l'action leucémogène de l'irradiation. Ainsi que nous l'avons déjà dit, ces différences tiennent essentiellement à la difficulté de recrutement des témoins, d'où l'intérêt théorique des enquêtes prospectives.

2) Enquêtes prospectives.

Deux enquêtes prospectives sur l'effet leucémogène possible de l'irradiation du foetus ont été publiées par COURT BROWN, DOLL et BRADFORD HILL, 1960, et LEWIS, 1960. L'avantage de la méthode prospective réside dans la certitude de l'irradiation de l'enfant, puisque l'enquête part de ce document. Ses défauts consistent en la taille de l'échantillon nécessaire et dans la difficulté du dépistage de l'affection que l'on se propose d'étudier. Pour pallier ces désavantages ces deux enquêtes utilisent les fichiers radiologiques pour recenser les mères irradiées. Secondairement l'utilisation des certificats de décès permet de détecter les cas de mort par affection maligne.

Ayant rassemblé un échantillon de 39166 enfants nés vivants entre 1945 et 1956, dont les mères avaient subi une irradiation abdominale ou pelvienne en cours de grossesse, COURT BROWN, DOLL et BRADFORD HILL trouvèrent 9 décès imputés à une leucémie, avant la fin de 1958. Un calcul statistique tenant compte de la fréquence générale des leucémies chez les enfants de cet âge les conduit à estimer à 10,5 le nombre de leucémies attendues, en dehors de tout effet de l'irradiation. C'est-à -dire qu'aucun excès n'est constaté dans la fréquence de la maladie.

Il est à remarquer que si ces données ne confirment pas celles de STEWART et coll. elles n'en diffèrent pas significativement cependant, si le paramètre de 1,7 observé par STEWART est utilisé comme critère de comparaison. En effet 17 ± 4 (chiffre attendu d'après le facteur 1,7, ne diffère pas de 9 ± 3. Par ailleurs, la détection des leucémies par le diagnostic porté par le certificat de décès risque d'être affectée d'une sous-estimation dont la variance est loin d'être connue.

L'usage des données démographiques, permettant de rassembler des échantillons énormes, se heurte en ce cas, comme en beaucoup d'autres, à l'insécurité des données de base dont la collection n'a pas été effectuée dans un but heuristique correspondant à l'utilisation qui en est faite. Les mêmes considérations peuvent être appliquées à l'enquête de LEWIS, 1960, observant un cas de leucémie sur 4291 enfants irradiés in utero, contre 7 cas sur 12657 non irradiés.

Devant la non-convergence de ces diverses enquêtes, il est fort difficile d'affirmer définitivement l'action leucémogène des très faibles irradiations du foetus. Par ailleurs les données de STEWART et coll ainsi que celles de FORD et coll. et celles de MATHÉ et coll. conduiraient à penser que le foetus est 10 fois plus radiosensible que l'adulte si l'on compare les effets de l'irradiation in utero à ceux de la radiothérapie de la colonne vertébrale (COURT BROWN et DOLL, 1957) ou ceux de l'irradiation totale par explosion atomique (HEYSSEL et coll., 1960).

Ce phénomène a d'ailleurs fait l'objet d'une discussion précédente (LEJEUNE et TURPIN, 1958) et l'on peut tenter d'expliquer cette sensibilité plus grande du foetus en supposant qu'une homéostasie cellulaire de plus en plus précise protège beaucoup mieux l'adulte que l'individu immature contre la prolifération de clones anormaux.

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b) Irradiation foetale et mutations somatiques.

L'aspect leucémogène de l'irradiation n'est certes pas unique. Il est logique de penser en effet que si le système hématopoïétique peut révéler l'apparition de changements génétiques induits dans les cellules irradiées, l'investigation d'autres systèmes pourrait mettre en évidence des phénomènes analogues.

Les cellules pigmentaires sont particulièrement favorables à ce sujet, car les anomalies de pigmentation sont aisément décelables au cours d'un simple examen clinique. Plus précisément, la pigmentation de l'iris peut être étudiée facilement, et d'importants échantillons peuvent être rassemblés.

Partant de ce raisonnement, une enquête prospective a été réalisée dans notre laboratoire et les résultats préliminaires en ont été récemment publiés (LEJEUNE, TURPIN, RETHORÉ et MAYER, 1960). Un complément de cette enquête, actuellement presque terminé, confirme d'ailleurs pleinement ces premiers résultats que nous allons maintenant envisager.

Détection de mosaïques pigmentaires chez des enfants irradiés " in utero ".

Tous les cas d'irradiation abdominale au pelvienne de femmes enceintes ont été relevés de 1947 à 1952 inclusivement, dans une maternité parisienne (Prof. agrégé MAYER). Pour chaque cas d'irradiation un dossier témoin concernant une mère du même âge et de même parité a été choisi. Au total 897 grossesses irradiées (dont 75 gémellaires) et 972 grossesses comparables mais non irradiées ont été retenues.

Examen des enfants.

Chaque famille ainsi recensée a été visite à domicile, après une première prise de contact par lettre. Tous les enfants composant ces familles ainsi que leurs parents dans la majorité des cas, ont été examinés selon un protocole identique incluant 92 caractéristiques physiques ou fonctionnelles. La notion d'irradiation in utero a été systématiquement recherchée pour tous ces, sujets. Un certain nombre d'enfants irradiés en cours de grossesse ont été ainsi découverts parmi les germains des proposants au des témoins. Dans tous ces cas, la consultation des fichiers radiologiques des hôpitaux et des cliniques a permis d'affirmer avec certitude la réalité et la date de l'irradiation alléguée par la mère. Le fait que ces enfants irradiés n'avaient pas été détectés au début de l'enquête vient de ce que la mère avait été suivie dans un autre hôpital, ou qu'elle avait accouché à une date ne tombant pas dans l'intervalle de temps couvert par le premier dépouillement.

De toutes façons, tous les cas réputés irradiés l'ont certainement été, le seul biais possible restant une irradiation méconnue (fort improbable) des enfants réputés non irradiés.

Dans tous les cas de décès le diagnostic de l'hôpital ou celui du médecin traitant a été obtenu directement.

En définitive 456 familles totalisant 491 proposants (dont 35 jumeaux) ont été examinées ainsi que 468 familles comportant 468 témoins. Le total des sujets examinés, parents et germains inclus, s'élève à 4539.

a) Affections malignes.

Sur 667 enfants irradiés, 2 décès par affection maligne ont été observés (une leucose aiguë et un dysembryone malin) ; de plus, un enfant très certainement irradié, mais pour lequel la preuve n'en peut être administrée du fait de la destruction des registres hospitaliers en 1940, est décédé d'une leucose aiguë.

Aucun décès par affection maligne n'est observé parmi les 468 témoins et une leucose aligné est relevée parmi les 2281 germains non irradiés. Aucun cas de leucose familiale n'a été constaté. Cet excès chez les irradiés est à la limite de la signification statistique (P = 0,025).

b) Les mosaïques pigmentaires.

Deux types de mosaïques ont retenu notre attention :

- Les hétérochromies partielles de l'iris : Il s'agit d'iris clairs homozygote ou hétérozygote, présentant un secteur de coloration différente, limité par la pupille d'une part, le bord externe de l'iris l'autre part, et présentant l'apparence d'une part de gâteau. L'autre iris est uniformément coloré. Chacun des cas retenus a subi secondairement un examen ophtalmologique complet.

- Les mosaïques pigmentaires des cheveux : Un enfant blond présentant une mèche brune a été trouvé parmi les proposants irradiés. Les cas de mèche blanche chez des sujets bruns n'ont pas été retenus.

Le tableau suivant résume les résultats observés.

Catégories du recensementNombre total d'examinésHétérochromies segmentaires de l'irisMèche brune
irradiésProposants 42131
Germains 14650
Non irradiésProposants 44810
Germains 182810
Parents 169610
Total 4539111

Il faut noter que la mère du germain réputé non irradié présentant une hétérochromie irienne a été hospitalisée dans un service chirurgical pour douleurs abdominales entre le 3e et 6° mois de sa grossesse. Aucune trace au dossier n'ayant été retrouvée, l'enfant a été réputé (peut-être à tort) non irradié.

En dépit d'une différence de fréquence des hétérochromies entre sujets irradiés, selon qu'ils ont été détectés primitivement ou secondairement, il est parfaitement légitime de considérer tous les irradiés en un seul bloc. En effet l'extension de l'enquête actuellement en cours a permis d'éliminer cette différence fortuite entre ces deux catégories de sujets irradiés.

Les différentes comparaisons statistiques sont hautement significatives :

Proposants irradiés/proposants témoins et germains non irradiés P = 0,007.

Total des irradiés/total des enfants non irradiés P = 1,8 x 10-5.

Total des irradiés/total des non irradiés (parents inclus) P = 1,1 x l0-6.

Par ailleurs, la répartition des enfants atteints d'hétérochromie segmentaire de d'iris, en fonction de la date de l'irradiation in utero est elle aussi très significative.

Age de la grossesseNombre totalNéoplasies décédésDécès non néo-plasiquesEnfants vivants examinésHélérochromies segmentaires de l'iris
0-0,90
1-1,90
2-2,91459
3-3,91138
4-4,9228142
5-5,94017322
6-6,910523813 (+ une mèche)
7-7,91501261231
8-8,926320243
Ante partum43241
Date exacte non connue191216
TOTAL6673965678 ( + une mèche)

On voit en effet que sur les 8 cas d'anomalie pigmentaire 7 se rencontrent chez les enfants irradiés avant la fin du 6e mois de la vie intra-utérine. L'existence d'une telle période sensible était prévisible puisque l'on sait que la migration des cellules pigmentaires se produit plusieurs mois avant la naissance et que, par conséquent, une irradiation tardive ne peut produire une mosaïque pigmentaire d'une surface suffisante pour être aisément décelée. D'ailleurs cette période sensible est un phénomène embryologique très général, retrouvé par RUSSEL et MAJOR, 1957, pour des mosaïques pigmentaires du pelage de la souris.

La conclusion de ces observations sur les hétérochromies iriennes radio-induites peut se résumer brièvement ainsi.

Ces troubles de la pigmentation ont très certainement une origine locale et l'on est obligé d'admettre que le patrimoine génétique des cellules atteintes a été changé (mutation génomique, chromosomique ou génique).

Il en résulte que l'irradiation d'un foetus de moins de 6 mois avec des doses de tordre de 9 à 5 r est capable de produire des " mulations ", au sens large du terme. Une telle radio-sensibilité est d'ailleurs en excellent accord avec les expériences in vitro et in vivo sur la fréquence des anomalies chromosomiques radio-induites puisque une dose de 50 roentgens est déjà capable de produire en moyenne une cassure chromosomique par cellule (BENDER, 1959).

Cette brève revue des données de la littérature concernant les effets somatiques de l'irradiation du foetus humain nous permet d'en tirer deux enseignements fondamentaux.

a) L'action leucémogène des doses très faibles, de l'ordre de quelques roentgens, utilisés lors d'examens de radiodiagnostic, est extrêmement probable. Sa démonstration formelle, par enquêtes prospectives, se heurte encore à des difficultés techniques, mais il serait faux de croire que ces difficultés même infirment les résultats des enquêtes rétrospectives.

b) L'action mutagène de ces très faibles doses est confirmée par l'étude des mosaïques pigmentaires et s'accorde pleinement avec les résultats expérimentaux (Souris et cellules humaines en cultures).

En conclusion, si les irradiations massives du foetus (radiothérapie abdomino-pelvienne en cours de grossesse) sont extrêmement nocives, l'usage de doses très faibles, utilisées en radiodiagnostic obstétrical, présente lui aussi des dangers certains. Sans aller jusqu'à proscrire formellement toute investigation radiologique chez la femme enceinte, la réalité des risques encourus par le foetus doit toujours être prise en considération. Bien entendu la préférence doit toujours être donnée à la radiographie et non à la radioscopie.

La pratique systématique du " contenu utérin " par exemple doit être évitée, et seuls les examens rendus indispensables par une complication médicale ou obstétricale peuvent être considérés comme légitimes. L'efficacité plus grande du geste thérapeutique qui s'en suit, compensant largement alors les risques impliqués par l'examen lui-même.

Il est à remarquer que l'effet génétique possible sur la descendance de l'enfant lui-même n'a pas été pris en considération dans cet exposé en raison de la petitesse des doses utilisées, mais, ainsi qu'on le sait, ce danger pour faible qu'il soit, existe lui aussi.

La génétique moderne, des cellules sexuelles aux cellules somatiques, nous apprend à découvrir les effets à distance de gestes médicaux considérés auparavant comme absolument inoffensifs. Cette prise de conscience, loin de limiter des bienfaits de la radiologie, doit permettre au contraire d'en faire bénéficier les malades, sans les exposer, eux-mêmes ou leur descendance, à des risques inutiles.


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