Aberrations Autosomiques

Jérôme Lejeune

Proceedings of the second international congress of human genetics (Congrès de Rome, septembre 1961).


Sommaire

Le chapitre particulier des aberrations autosomiques peut être envisagé simplement en considérant d'une part les anomalies précoces, celles qui surviennent lors de la fabrication des gamètes ou des tous premiers clivages embryonnaires, et les anomalies secondaires survenant chez l'individu adulte.

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A - Les Aberrations Chromosomiques, Cause de Maladies Congénitales

Le mécanisme chromosomique présente une admirable régularité, mais il arrive parfois que la ségrégation des chromosomes se fasse imparfaitement. C'est ainsi qu'il peut arriver que deux chromosomes fils se rendent en bloc vers la même cellule fille, au lieu de migrer chacun à leur pôle respectif. Ce processus aboutit alors à la formation d'une cellule aneuploïde possédant un chromosome en excès alors que l'autre cellule fille en est totalement dépourvue.

Dans les deux cas il en résultera un individu porteur d'une anomalie numérique, haploïde ou triploïde pour le chromosome intéressé.

Parmi les différents syndromes de débilité mentale, le mongolisme est probablement celui qui a été le plus sauvent étudié, le plus minutieusement décrit, et le plus différemment interprété au cours des quelques cent années suivant sa découverte par Seguin (1844) et sa description par Langdon Down en 1866.

La stéréotypie du masque mongolien, la concordance des jumeaux monozygotes et la reproduction de la tare dans la descendance des très rares mères mongoliennes, étaient en faveur d'une mutation dominante, mais la fréquence de la maladie, près de 1 sur 500, obligeait à imaginer un taux de mutation 100 fois plus grand que tous ceux connus.

Par ailleurs, l'accumulation chez les mongoliens de petits stigmates qui s'héritent indépendamment les uns des autres chez les individus normaux, militait en faveur d'un mécanisme polygénique.

Ces deux hypothèses en apparence contradictoires ne pouvaient être réconciliées que par la nation d'une mutation chromosomique, c'est à dire d'un évènement unique portant sur un très grand nombre de gènes.

On sait en effet que les mongoliens possèdent 47 chromosomes et que ce nombre anormal résulte de la présence de trois chromosomes 21 au lieu de deux (Lejeune, Gautier, Turpin, 1959). Il est difficile de préciser le nombre des mongoliens dont le caryotype a été examine, mais il semble plausible qu'il ait été établi pour plus de 200 d'entre eux. Le fait fondamental est que tous ces mongoliens sont effectivement trisomiques 21, bien qu'une certaine fraction d'entre eus. peut être 5 % doivent leur trisomie à une aberration de structure.

Deux autres syndromes trisomiques sont actuellement bien établis :

- l'un intéresse le chromosome 17 (Edwards, Harnden, Cameron, Crosse, Wolf, 1960) et s'accompagne d'anomalies du crâne et du coeur, les oreilles sont bas plantées et les doigts repliés. 9 exemples de cette maladie sont actuellement publiés.

- l'autre intéresse les chromosomes 13, 14 au 15 (Patau, Smith, Therman, Inhorn et Wagner, 1960) et s'accompagne d'anophtalmie, bec de liève, cardiopathie, etc. Six exemples indépendants de cette trisomie sont maintenant connus.

Il est parfaitement possible que des trisomies pour d'autres chromosomes puissent être découvertes et un cas de trisomie 22 a été évoqué (Hayward et Dower, 1960) qui représente peut être seulement un mongolisme atypique, mais il est probable que la plupart d'entre elles sont léthales. En effet la trisomie mongolienne n'intéresse qu'un tout petit chromosome et l'anomalie est déjà très grave ; les trisomies 17 et 13 qui intéressent des chromosomes plus grands sont plus graves encore puisque tous les enfants meurent à moins d'un on, et il est à penser que le déséquilibre génétique résultant d'une trisomie 1 ou 2, par exemple, soit probablement trop important pour que l'embryon puisse se développer.

C'est ainsi que des foetus triploïdes c'est-à -dire possèdent 69 chromosomes, soit 3 jeux haploïdes, ont été décrit, par Penrose et Delhanty, 1961 et par Delhanty, Ellis et Rowley, 1961, dans le résultat de fausses-couches spontanées. Ces faits sont à rapprocher de l'enfant parencéphalique et multimalformé décrit précédemment par Böök et Santesson 1960, lui aussi triploïde, mais partiellement seulement. Le sang de cet enfant se revéla en effet normalement diploïde alors que des biopsies de peau et de faiscia lata montraient l'existence d'une double population, l'une diploïde normale, l'autre triploïde. C'est probablement en raison de ce masaïcisme que cet enfant a pu se développer.

Le déterminisme précis des non-disjonctions n'est pas connu mais il est intéressant de remarquer que l'effet du vieillissement maternel, connu depuis le mémoire de Shuttelworth, 1909 dans le mongolisme, se retrouve dans les deux autres trisomies connues ; les mères des 6 enfants trisomiques 13-15 ayant en moyenne 32,7 ans et celles des trisomiques 17 ayant en moyenne 37 ans.

Un autre mécanisme, en rapport avec la structure des chromosomes eux-mêmes joue probablement aussi, ainsi que de nombreux auteurs l'ont envisagé. L'existence de satellites sur les chromosomes acrocentriques et leur relation possible avec le nucléole laissent à penser que ces chromosomes sont plus rapprochés les uns des autres au stade interphasique que les autres autosomes. D'où une propension plus grande à la non disjonction ou aux remaniements structuraux.

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Les Anomalies de Structure

Elles représentent en effet le second groupe des aberrations déterminant les syndromes constitutionnels.

Le premier exemple humain de translocation, Turpin, Lejeune, Lafourcade et Gautier, 1959 concernait un enfant retardé, porteur de lésions vertébrales multiples, d'air le nom de polydysspondylie donnée à l'affection. Il s'agissait d'une translocation 22 ~ 13 probable, l'anomalie phénotypique résultant vraisemblablement de la délétion génique dûe à la perte du segment chromosomique attaché au centromère éliminé.

Les translocations intéressant le chromosome 21 sont spécialement fréquentes, elles rendent compte des mongoliens exceptionnels à 46 chromosomes Polani, Briggs, Ford, Clarke et Berg, 1960, et expliquent les rares cas de transmission familiale du mongolisme, soit par la mère, Penrose, Ellis et Delhanty, 1960, Carter, Hamerton, Polani, Gunalp et Welter, 1960, Buckton, Harnden, Baikie et Woods, 1961 soit par le père, Forssman et Lehman, 1961 et (peut-être) Fraccaro, Kaijser et Lindsten, 1960.

Dans ces cas, le procréateur transmetteur possède 45 chromosomes seulement dont un 21 libre et l'autre transloqué sur un autre chromosome. On conçoit que lors de la fabrication des gamètes le chromosome 21 libre puisse se rendre une fois sur deux au même pole que le 21 transloqué réalisant ainsi un gamète potentiellement mongolien puisque sa fécondation par un gamète normal (amenant un autre 21) réalisera un individu trisomique 21 quoique possédant seulement 46 chromosomes.

Le danger pour la descendance est encore plus élevé dans le cas d'une translocation 21 ~ 21, décrite par Forssmann et Lehman, puisqu'ici le géniteur transmet toujours deux 21 ensemble, ou pas de 21 du tout. Le type haplo 21 étant inconnu, peut être non viable, de tels sujets bien que phénotypiquement normaux ne devraient avoir que des mongoliens. C'est d'ailleurs le cas décrit par ces auteurs, sur 8 grossesses on trouve 3 mongoliens et 5 avortements spontanés.

Cette étude des translocations permet donc d'établir un pronostic sur l'éventuelle répétition de la tare dans une même famille.

D'autres types de translocation ont été décrits par ailleurs, 21 ~ 22 (Pentose, Ellis et Delhanty, 1960), 22 ~ 13 Moorhead, Mellman et Wenar, 1961), 14 ~ 15 (Lejeune, Turpin, Decourt, 1960 et une probable 21 ~ Y chez un enfant dextrocarde, pseudo-hermaphrodite (Turpin, Lejeune, Gautier, 1960).

Tous ces cas intéressent des chromosomes acrocentriques et souvent porteurs de satellites et ainsi que nous venons de le dire il n'est pas exclu que cette particularité structurale puisse expliquer en partie cette fréquence des translocations ; d'ailleurs une certaine tendance Í l'association entre acrocentriques parieurs de satellites a été observée par Fergusson-Smith et Handmaker, 1961, sur les cultures de sang et affirmée aussi par Petersen et Therkelsen, 1961, bien que ce phénomène ne puisse être mis en évidence sur les préparations de fibroblastes à notre connaissance.

Un seul cas de translocation entre chromosomes non acrocentriques a été rapparié par Böök, Santesson et Zetterqvist, 1961 sur un échange 2 ~ 10 possible, mais plusieurs cas similaires, non publiés sont en cours d'étude.

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Anomalies Complexes

Il semble possible que l'accumulation de deux anomalies différentes chez un même sujet soit un peu plus fréquente que ne le voudrait le hasard.

C'est ainsi que le type mongolien + Klinefelter à 48 chromosomes (Ford, Millet, Mittwoch, Pentose, Ridler et Shapiro, 1959) et (Hustinx, Eberle, eerts, ten Brink et Woltring, 1960) présente l'anomalie XXY jointe à la trisomie 21.

Ce même syndrome de Klinefelter XXY, peut s'accompagner d'un caryotype paradoxal à 46 chromosomes seulement du fait d'une fusion centromérique 14 ~ 15 (Lejeune, Turpin, Decourt, 1960).

Un autre cas concerne une mongolienne typique, trisomique 21 et monosomique 16, Böök et Santesson, 1961.

Enfin il est peut être légitime de classer dans cette catégorie les anomalies qui ne peuvent s'expliquer que par deux (ou plus) anomalies successives de la ségrégation chromosomique (XXXY, XXXX, XXXXY, XXYY, etc.).

Dès lors se pose le problème de savoir si l'accumulation d'aberrations dans une même lignée cellulaire n'est pas la résultante d'une constitution. génétique spéciale. Certaines fratries révèlent en effet une accumulation familiale troublante de syndromes chromosomiques: Klinefelter et Turner (Bassoe, 1956) Mongolisme et Klinefelter (Mosier, Scott Cotter, 1964) translocation 22 ~ 13 et mongolisme (Moorhead, Mellman et Wenar, 1961). Anomalies diverses dans une même lignée : Böök, Santesson et Zetterqvist, 1961. XXXXY, mongolisme et leucémie (Miller, Breg, Schmickel et Tretter, 1961). Ce problème, déjà soulevé par l'étude des stigmates du mongolisme chez les parents de mongoliens se révèlera peut être d'une très grande importance eugénique.

Cette rapide revue des anomalies constitutionnelles par aberration chromosomique nous permet d'en discuter les enseignements et, peut être de reprendre le vieil espoir de lever le plan du génotype humain, il est raisonnable en effet d'espérer que de la comparaison des effets de délétions partielles, de translocations réciproques ou non, et des trisomies complètes ou incomplétes, puisse permettre de localiser certaines fonctions morphogénétiques ou biochimiques sur certains chromosomes (Turpin et Lejeune, 1961).

En l'absence de chromosomes polytènes présentant une différentiation transversale, il est cependant peu probable que cette méthode puisse nous mener fort loin. Certes, il n'est pas exclu que les cytologistes arrivent un jour à induire la polyténie in vitro, mais en attendant ces développements de la technique un autre champ d'observation s'ouvre aux généticiens, celui des aberrations chromosomiques acquises tardivement par l'adulte.

Un exemple très remarquable est fourni par la découverte de Nowell et Hungerford, 1960 qu'il existe dans les leucémies granulocytaires une délétion de la partie distale du chromosonie 21, confirmée par Tough, Court Brown, Baikie, Buckton, Harnden, Jacobs, King et Mc Bride, 1961. Comme l'on sait d'autre part que les mongoliens sont beaucoup plus fréquemment atteints de leucémie aiguë que les enfants normaux, peut être dix fois plus, on arrive au tableau suivant :

Trisomie 21 ?Mongolisme ? sensibilité aux leucémies aiguës

Délétion d'un des 21 ? leucémie chronique.

D'où la conclusion assez logique qu'il existe sur la partie distale du 21 un gène ou un bloc de gènes contrôlant la leucopoièse.

Cette hypothèse est d'ailleurs en excellent accord avec l'observation déjà ancienne de Turpin et Bernyer, 1949, de la lobulation anormale des noyaux des granulocytes des mongoliens.

L'espoir que l'analyse des souches primaires de processus seoplasiques puisse contribuer à l'étude, du contenu génique de certains chromosomes paraît renforcé par la découverte toute récente par Bottera, Ferrari et Veiga, 1961 d'un chromosome surnuméraire anormal dans les globules blancs d'un malade atteint de macroglobulinémie de Waldenström, confirme depuis par German, Bird et Bearn, 1961.

D'autres anomalies, en rapport avec des maladies sanguines, sont en cours d'étude et il semble probable que ce chapitre soit très prometteur.

En dehors même de l'intérêt pathogénique évident de telles observations, il faut remarquer que ces clones mutants sont susceptibles de nous apporter des informations que l'étude des naissances anormales ne peut permettre d'obtenir. Il existe très certainement des remaniements chromosomiques viables à l'échelle cellulaire et cependant incompatibles avec le développement embryonnaire. On voit alors quel domaine presqu'inexploré représente l'immense groupe des souches néoplasiques primaires, dont un certain nombre au moins relèvent très certainement des processus de ce genre.

Reste enfin une dernière possibilité d'analyse génétique, la recherche d'anomalies biochimiques déterminées par une aberration chromosomique donnée. Cette voie d'abord sera très probablement largement utilisable à l'échelle cellulaire lorsque nos techniques seront devenues plus sensibles.

Un tel parallèle a déjà été tenté pour la trisomie mongolienne (Jérôme, Lejeune et Turpin, 1960) et les premières conclusions de ces recherches permettent de penser que la trisomie 21 entraîne (entre beaucoup d'autres probablement) un déséquilibre du métabolisme du tryptophane. Une analyse des résultats, qui ne saurait trouver ici sa place, permet de penser qu'un surdosage enzymatique résultant de la trisomie elle-même, pourrait être responsable de l'accélération d'une des chaînes du métabolisme intermédiaire du tryptophane.

Pour conclure ce bref exposé, je voudrais insister sur le fait que l'étude des aberrations chromosomiques humaines ne représente pas un but en soi et que le désir des généticiens n'est nullement de rassembler un musée des horreurs chromosomiques pour aussi riche qu'il soit. Bien plus tôt la cytologie est une auxiliaire de la génétique humaine, tantôt permettant d'isoler un nouveau syndrome, tantôt disloquant en entités différentes des maladies abusivement rassemblées sous une étiquette clinique trop généreuse.

Bien que les tentatives actuelles de relier la cytologie à la biochimie soient encore bien incertaines, elles représentent une urgente nécessité. C'est en effet du résultat de ces études que dépend la possibilité de ramener un jour à une existence normale les malades qu'une erreur de la mécanique chromosomique a condamnés à la difformité et Í l'imbécillité.


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