Le Tryptophane dans la Trisomie 21

H. JÉRÔME, J. LEJEUNE et R. TURPIN

Non publié


Sommaire

La recherche systématique d'un retentissement biochimique possible de la trisomie 21 chez les enfants mongoliens nous a conduit à étudier leur élimination unirnaire des amino-acides et de certains de leurs métabolites

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I. - Etude quantitative de l'élimination rénale de l'azote a-aminé

Une première étude des acides aminés urinaires par chromatographie sur papier n'a révélé aucune particularité qualitative, mais seulement un déficit global des acides aminés visibles.

Une dexusième étape a consisté à déterminer l'excrétion d'azote a-aminé (Méthode de SØRENSEN avec estimation potentiométrique d'u point de virage) et celle de l'azote total (méthode de KJELDAHL).

Chez 31 mongoliens et 23 témoins les éliminations rénales d'azote total par 24 h sont comparables ; par contre l'excrétion de l'azote a-aminé est significativement plus basse chez les mongoliens. Pour pallier toute erreur matérielle dans le receuil des urines le rapport R = (a-NH2) / (N total) a été calculé pour chaque enfant. Ce rapport est plus faible chez les mongoliens que chez les témoins, la différence étant hautement significative. L'ensemble de ces résultats se trouve consigné dans le tableau I.

Tableau I. - Elimination urinaire par 24 heures de l'azote des amino-acides et de l'azote total (valeur moyenne ± l'erreur standard de cette moyenne)
Azote aminéAzote total(Azote aminé x 1000) / (Azote total)
Mongoliens (N=31)149 ± 108,20 ± 0,5418,6 ± 0,9
Témoins (N=23)200 ± 207,75 ± 0,5626,0 ± 1,0
Test de Studentt=2,4 ; P = 0,02t=0,6 ; 0,6 > p > 0,5t =5,7 ; p << 0,001

Il est à noter que les taux sanguins de l'azote a-aminé et de l'azote total non protéique semblent plus élevés chez les mongoliens (15 sujets) que chez les témoins (12 sujets). Cependant la variance considérable entre les échantillons successifs ne permet pas de tenir cette différence pour significative.

Enfin, à âge égal, les mongoliens excrètent moins de créatinine que les témoins. Cependant les pentes des droites de régression entre le rapport créatinine/azote total d'une part, et l'âge d'autre part, ne diffèrent pas significativement. Les formules de ces droites sont en effet :

Ym = 81,1 + (2,297 ± 1,183)(Xm - 13,5)

Ytem = 83,0 + (5,718 ± 1,290)(Xtem - 9,7)

(Y = créatinine/azote total ; X = âge en années)

La différence des pentes est de :

3,43 ± 1,76, d'où t = 1,95 et 0,1 > p > 0,05.

L'hypotonicité et le développement médiocre des masses musculaires des mongoliens nous semblent susceptibles de rendre compte de ce fait. Il n'y a donc aucune raison de supposer l'existence d'une anomalie de filtration du rein mongolien.

En conclusion nous ne pouvons décider si le net déficit de l'élimination de l'azote des acides aminés relève d'un mécanisme rénal ou d'une perturbation globale du métabolisme des acides aminés.

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II. - Etude du tryptophane et de certains de ses métabolites

Dans le but d'analyser ce phénomène nous avons ensuite étudié les dérivés du métabolisme du tryptophane en raison du rôle important que certains d'entre eux semblent jouer dans le fonctionnement du système nerveux central.

L'existence d'une anomalie de l'excrétion de certains métabolites du tryptophane chez les enfants mongoliens a été précedemment décrite (JEROME, LEJEUNE et TURPIN, 1960).

L'extension de ces recherches au cours de l'année 1961 nous a permis de confirmer pleinement ces premiers résultats, en ce qui concerne l'acide 5-hydroxy-indole acétique, l'acide indole acétique, la cynurénine et l'acide xanthurénique. L'enseble des résultats est résumés dans le tableau II.

Tableau II. Excrétion de dérivés du tryptophane chez les mongoliens et les témoins. Valeur moyenne ± l'erreur standard de cette moyenne.
MongoliensTest de studentTémoins
Nµg/kg/hNµg/kg/h
5 HIAA263,05 ± 0,25t=4,18 ; p<<0,001275,10 ± 0,42
IAA2613,56 ± 1,60t=2,7 ; p=0,012723,99 ± 3,54
Ac. Xanth.132,50 ± 0,30t=2,2 ; 0,05>p>0,02133,62 ± 0,42
Cynérénine192,31 ± 0,19t=0,32 ; 0,8>p>0,7192,20 ± 0,29

Ces chiffres montrent que les mongoliens excrètent moins de 5 HIAA, d'IAA et d'acide xanthurénique que les témoins. Il est à noter que les fifférences observées sont tout à fait comparables à celles précédemment rapportées (JEROME, LEJEUNE et TURPIN, C.R. Académie des Sciences, Paris (1960) 251, 474). L'accroissement de taille de l'échantillon ayant simplement permis d'augmenter sensiblement la signification statistiques. par contre l'excrétion de la cynurénine est strictement comparable dans les deux lots. Des chromatographies semi-quantitatives sur papier après séparation préalable sur DOWEX 50 nous ont permis de confirmer l'élimination basse de l'acide xanthurénique chez les mongoliens et de constater également une diminution de l'élimination rénale de l'acide cynurénique chez ces mêmes sujets.

Afin d'éliminer des erreurs toujours possibles dans le recueil des urines, particulièrement chez les mongoliens, nous avons calculé pour chaque enfant le rapport entre l'excrétion urinaire du 5 HIAA et de la cynurénine. Ici encore une différence hautement significative est observée (tableau III).

Tableau III. Rapport de l'excrétion urinaire du 5 HIAA et de la cynurénine
Mongoliens (N=19)Témoins (N=19)
5 HIAA / Cynurenine1,41 ± 0,133,05 ± 0,44
Teste de Studentt = 3,4 ; 0,01 > p > 0,001

Le déficit dans l'élimination rénale du 5 HIAA étant définitivement établi, nous avons recherché s'il pouvait être dû à une diminution de la décarboxylation du 5-OH tryptophane. En fait l'administration de 5 OH tryptophane par voie parentérale détermine une augmentation très importante de l'élimination du 5 HIAA qui devient comparable chez les mongoliens et chez les témoins. Nous pouvons donc en conclure que la voie métabolique conduisant du 5-hydroxy-tryptophane au 5 HIAA semble normale chez les mongoliens, contrairement à ce qui a été observé chez les oligophrènes phénlycétonurique (PARE, SANDLER et STACEY - Lancet (1957) 551 et (1958) 1099). (Tableau IV).

Tableau IV. - Excrétion urinaire du 5 HIAA avant et après administration sous-cutanée de 5-hudroxy-tryptophane à la dose de 0,5 mg par kilogramme de poids du sujet.
5 HIAA µg/kg/h
Avant traitementAprès traitement
Mongoliens (N=6)3,63 ± 0,42t=8,7 p<<0,00113,23 ± 1,03
t=3,6 0,01>p>0,001t=0,47 0,7>p>0,6
Témoins (N=6)6,37 ± 0,64t=3,2 0,01>p>0,00114,47 ± 2,44

L'administration intraveineuse de L-tryptophane (10 mg par kg de poids du sujet) détermine une augmentation modérée du 5 HIAA, de l'IAA, de l'acide xanthurénique et de la cynurénine (4 mongoliens et 4 témoins). L'administration per os de 30 mg par kg de L-tryptophane détermine chez les mongoliens et chez les témoins une augmentation beuacoup plus importante des quatre métabolites précédents dont l'élimination est pratiquement doublée (cf note C.R. Acad. Sciences - Paris).

On peut inférer à ces résultats qu'une fraction importante du tryptophane administré per os est absorbé par l'intestin aussi bien chez les mongoliens que chez les témoins. Par conséquent le déficit chronique des mongoliens en 5 HIAA, IAA et acide xanthurénique ne peut guère être rapporté à une insuffisante absorbtion intestinale du tryptophane. D'ailleurs le taux normal de cynurénine s'accorderait mal avec cette hypothèse.

D'autres métabolites tels que : le 3-hydroxy-cynurénine, l'acide anthramilique, la N-methyl pyridine carboxamide ne présentent pas un élimination urinaire chez les mongoliens différente de celle des témoins, mais le nombre des dosages réalisés est actuellement trop restreint pour permettre une conclusion ferme.

L'hypothèse d'une action particulière de la flore microbienne intestinale chez les mongoliens (symbiote particulier à un organisme trisomique 21 ?) a été indirectement testée par des dosages d'indican dans l'urine dont l'élimination se révèle identique chez les témoins et chez les mongoliens : mongoliens (N=5= 121,1 µg/kg/h ; témoins (N=5) 112,9 µg/kg/h.

Pour explique le déficite de l'élimination du 5 HIAA, de l'IAA et de l'acide xanthurénique deux hypothèses pourraient être envisagées ; ou bien le seuil rénal de ces substances est plus élevé chez les mongoliens que chez les témoins ; ou bien il existe chez les mongoliens un déséquilibre dans le métabolisme intermédiaire du tryptophane.

Actuellement aucune donnée expérimentale ne nous permet de trancher définitivement entre ces deux hypothèses. Cependant l'hypothèse rénale suppose l'existence de seuils d'élimination anormaux pour des subtances de structure chimique très différente.

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En conclusion

Nous avions précédemment proposé une hypothèse expliquant le déficit de l'IAA, du 5 HIAA et de l'acide xanthurénique par une accélération de la voie métabolique passant par la cynurénine et l'hydroxy-cynurénine. Vette accélération pourrait être commandée par un surdosage enzymatique résultant de la trisomie 21 et entraînerait un déficit de la voie conduisant à la sérotonine. Actuellement les résultats antérieurs sont amplement confirmés et complétés par l'indication d'un déficit dans l'élimination de l'acide cynurénique. Les déterminations concernant la voie métabolique principale : cynurénine, 3-hydroxy cynurénine, acide anthramilique et N-méthyl-pyridone-5-carboxamide ne révèlent pas de différences marquées entre les mongoliens et les témoins. S'il est donc probable qu'il n'existe pas de déficit de ces métabolites chez les mongoliens, nous n'avons pas de preuve de l'accélération des voies métabolites correspondantes.


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Références

Jérôme, H., Lejeune, J. et Turpin, R. 1960. - Etude de l'excrétion urinaire de certains métabolites du tryptophane chez les enfants mongoliens. C.R. Acad. Sciences 251, 474-476.

O'Brien, D., GMoshek, A.P., Streamer, C.W. 1960. - Abnormalities of tryptophan metabolism in children with mongolism. Am. J. Dis. Children 100, 120/540.

Gershogg, S.N., Heysterl, D.M. et Thuslon, M. 1958. - Metabolic studies of mongoloids. Am. J. Clin. Nutrition 6, 52-530.

Gershoff, S.N., Mayer, A.L. et Kulczycki, L.L. 1959. - Effect of Pyridoxine administration on the urinary excretion of oxalic acid, Pyridoxine and related compounds in mongoloids and non mongoloids. Am. J. Clin. Nutrition 1959, 7, 76-74.