Les aberrations chromosomiques humaines

Jérôme LEJEUNE

Bruxelles - médical, revue belge des sciences médico-chirurgicales, 42° année. Hebdomadaire. N° 4. - 28 janvier 1962, 107-122. Communication présentée aux " Journées Médicales " de 1961.

Résumé :

• Anomalies numériques.
• Anomalies numériques des chromosomes sexuels.


• Les anomalies de structure.


• Anomalies complexes.


• Conclusions.


• Samenvatting.


• Annexes

La cytogénétique humaine est une discipline toute récente, puisqu'il fallut attendre 1956 pour que le nombre chromosomique de notre espèce fut définitivement établi à 46 par Tjio et Levan.

L'étude systématique des aberrations chromosomiques est encore moins ancienne puisque la première anomalie découverte, la trisomie mongolienne, ne fut publiée qu'il y a 30 mois. En ce court laps de temps, prés d'une quarantaine de caryotypes anormaux en rapport avec une entité clinique définie ont été rapportés, à la cadence d'un peu plus d'un par mois.

De ce fait toute revue de l'ensemble des connaissances acquises dans ce domaine est forcément incomplète.

Aussi, sans vouloir entrer trop avant dans le détail des observations, est-il préférable d'utiliser les catégorisations éprouvées des généticiens en distinguant les anomalies de nombre et les anomalies de structure.

Cliché 1. - Caryotype d'une fille mongolienne. Noter la formule XX et la présence de trois chromosomes 21.

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Anomalies numériques.

Lors de la maturation des cellules sexuelles, il peut arriver que la ségrégation des chromosomes se fasse imparfaitement, c'est ainsi que deux chromosomes homologues peuvent se rendre tous deux au même pôle, au lieu de migrer chacun à leur pôle respectif. Ce processus aboutit alors à la formation d'une cellule aneuploïde possédant un chromosome en excès alors que l'autre cellule fille en est totalement dépourvue.

Dans les deux cas, après fécondation, il en résultera un individu à caryotype anormal, haploïde ou triploïde pour le chromosome intéressé.

Parmi les différents syndromes de débilité mentale, le mongolisme est probablement celui qui a été le plus souvent étudié, le plus minutieusement décrit, et le plus différemment interprété au cours des 93 années suivant sa description par Langdon Down en 1866.

La stéréotypie du masque mongolien, la concordance des jumeaux monozygote et la reproduction de la tare dans la descendance des très rares mères mongoliennes, étaient en faveur d'une mutation dominante, mais la fréquence de la maladie, près de 1 sur 500, obligeait à imaginer un taux de mutation 100 fois plus grand que tous ceux connus.

Par ailleurs, l'accumulation chez les mongoliens de petits stigmates qui s'héritent indépendamment les uns des autres chez les individus normaux, militait en faveur d'un mécanisme polygénique.

Ces deux hypothèses en apparence contradictoires ne pouvaient être réconciliées que par la notion d'une mutation chromosomique, c'est-à -dire d'un événement unique portant sur un très grand nombre de gènes.

Dès 1958 un mongolien examiné à Paris se révéla trisomique et deux autres étudiés en 1959 permirent d'affirmer la base chromosomique de la maladie.

On sait en effet que les mongoliens possèdent 47 chromosomes et que ce nombre anormal résulte de la présence de trois chromosomes 21 au lieu de deux (cliché 1).

Il est à remarquer que la trisomie explique peut-être l'observation classique de l'âge avancé des mères de mongoliens, puisqu'on connaît expérimentalement l'effet du vieillissement maternel sur la ségrégation anormale des chromosomes après irradiation (Patterson, 1932).

Deux autres syndromes trisomiques sont actuellement bien établis :

- l'un intéresse le chromosome 17 (Edwards, Harnden, Camaron, Crosse, Wolf, 1960) et s'accompagne d'anomalies du crâne et du coeur, les oreilles sont bas plantées et les doigts repliés.

l'autre intéresse les chromosomes 13, 14 ou 15 (Patau, Smith, Therman, Inhorn et Wagner, 1960) et s'accompagne d'anophtalmie, bec-de-lièvre, cardiopathie, etc.

Plusieurs exemples indépendants de ces deux trisomies sont maintenant connus et dans tous les cas les enfants meurent avant l'âge d'un an.

Il est parfaitement possible que des trisomies pour d'autres chromosomes puissent être découvertes, mais il est probable que la plupart d'entre elles soient léthales. En effet, le mongolisme n'intéresse qu'un très petit chromosome et l'anomalie est très grave ; les trisomies 17 et 13 intéressant des chromosomes plus grands sont plus graves encore. Il est alors logique de penser que le déséquilibre génétique résultant d'une trisomie 1 ou 2 par exemple serait probablement trop important pour que l'embryon puisse se développer.

C'est ainsi que des foetus triploïdes, c'est-à -dire possédant 69 chromosomes, soit 3 jeux haploïdes, ont été décrits par Penrose et Delhanty, 1961, et par Delhanty, Ellis et Rowley, 1961, dans le résultat de fausses-couches spontanées. Ces faits sont à rapprocher de l'enfant porencéphalique et multimalformé décrit précédemment par Book et Santesson, 1960, lui aussi triploïde, mais partiellement seulement. Le sang de cet enfant se révéla normalement diploïde alors que des biopsies de peau et de fascia lata montraient l'existence d'une double population, l'une diploïde normale, l'autre triploïde, c'est probablement en raison de ce mosaïcisme que cet enfant a pu se développer.

Cliché 2. - Syndrome de Turner typique. Noter la présence d'un seul chromosome X.

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Anomalies numériques des chromosomes sexuels.

Depuis la découverte de la chromatine sexuelle par Barr et Bertram, 1949, les endocrinologistes ont utilisé avec fruit cette méthode de détection du sexe génétique à l'échelle cellulaire.

C'est ainsi que parmi les dysgénésies gonadiques, le type mâle (Syndrome de klinefelter à chromatine positive) était supposé avoir deux X et le type féminin (Syndrome de Turner à chromatine nulle) était considéré comme ne possédant qu'un seul X. Ce dernier point d'ailleurs étant fortement supporté par les observations de Polani, Lessof et Bishop, 1956, sur la fréquence du daltonisme chez les Turner, fréquence égale à celle trouvée chez les hommes normaux.

Ainsi que Jacobs et Strong le démontrèrent en 1959, le syndrome de Klinefelter est caractérisé par le présence de 47 chromosomes avec 3 chromosomes sexuels XX et Y. Inversement, ainsi que l'observèrent Ford, Jones, Polani, de Almeida et Briggs, 1959, un seul X est présent dans le syndrome de Turner typique (cliché 2).

Plus récemment d'autres anomalies sexuelles ont été reconnues :

un syndrome triplo X à 47 chromosomes, chez des femmes plus ou moins normales et souvent débiles mentales (Jacobs, Baikie, Court Brown, MacGregor, MacLean et Harnden, 1960) ;

- un syndrome à 46 chromosomes possédant un X normal et un X présentant une délétion partielle du bras long (Jacobs, Harnden, Court Brown, Goldstein, Close, MacGregor, MacLean et Strong, 1960) ;

- un syndrome à 48 chromosomes, XXXY cliniquement assez semblable au Klinefelter mais avec une débilité mentale profonde (Fergusson, Smith, Johnston, Handmaker, 1960)

et même un syndrome à 49 chromosomes chez un intersexué débile mental pseudo-mongoloïde : XXXXY (Fraccaro, Kaijser et Lindsten, 1960) ;

de même un syndrome XXXX avec débilité mentale profonde a été décrit par Carr, Barr et Plunkett, 1961.

Enfin parmi les syndromes de Turner certains présentent un isochromosome X (Fraccaro, Ikkos, Lindsten, Luft et Kaijser, 1960) confirmé par Lindsten en mosaïque, 1961, et par Jacobs, Harnden, Buckton, Court Brown, King, MacBride, MacGregor, MacLean, Fortheringham et lsdale, 1961, qui rapportent aussi un cas de délétion du bras court. Ces derniers auteurs concluent d'une étude systématique que près de 40 % des cas d'aménorrhée primaire sont en relation avec une anomalie chromosomique.

D'autres cas exceptionnels sont signalés : tels que des sujets XXYY, Muldal et Ockey, 1960 et Carr, Barr et Plunkett, 1961, sujets klinefelteriens malformés, débiles mentaux (diagnostic difficile d'avec mongoliensklinefelteriens).

L'ensemble de ces données peut être résumé dans la table suivante :

Deux remarques générales peuvent être tirées de ces faits.

Tout d'abord la pléthore de chromosomes sexuels ne produit ni super mâles, ni superfermelles, mais bien plutôt des sujets stériles. De plus l'excès de matériel génétique semble entraîner presque toujours, en plus de l'atteinte du phénotype sexuel, une débilité mentale plus ou moins prononcée. Par exemple trois cas de triplo X ont été trouvés par Fraser, Campbell, MacGillivray, Boyd et Lennox, 1960, parmi 595 femmes débiles mentales.

Par ailleurs, ce tableau nous renseigne sur la réalisation du phénotype sexuel. L'action masculinisante de l'Y est évidente, au contraire de ce qui se passe chez la drosophile, et l'accumulation des chromosomes X ne contrebalance guère son action qu'à partir du rapport 4 à 1 ; par contre, chez les sujets sans Y cette accumulation des X n'exacerbe pas le phénotype féminin mais tend plutôt à l'atténuer.

Cependant la conclusion de l'action masculinisante de l'Y doit être tempérée par le fait que les malades atteints de pseudo-hermaphrodisme mâle (testicule féminisant) ont un phénotype franchement féminin, parfois même très harmonieux, alors qu'ils possèdent une garniture sexuelle XY (Jacobs, Baikie, Court Brown, Forrest, Ray, Steward et Lennox, 1959 ; Lejeune, Turpin, Gautier, 1960). Certains patients présentant une agénésie gonadique primaire avec phénotype. féminin ont aussi une formule mâle XY (Harnden et Stewart, 1959 ; de Grouchy, Cottin, Lamy, Netter, Netter-Lambert, Trevoux et Delzant, 1960).

De même de nombreux cas d'hermaphrodites vrais porteurs d'un testicule et d'un ovaire semblent être caryotype féminin XX, c'est-à -dire que le testicule pourrait se développer en l'absence du chromosome Y (Hungerford, Donnelly, Nowell, Beck, 1960; Harnden et Armstrong, 1959 ; Lejeune, Turpin, Gautier, 1960, etc.).

Enfin un cas d'intersexualité chez un garçon de formule haplo X a été rapporté par Bloise, de Assis, Bottura et Ferrari, 1960, et un cas assez semblable observé dans notre laboratoire a révélé qu'à la culture le testicule lui-même ne contenait pas d'Y (formule haplo X).

Ainsi, il semble avéré que si le sexe dépend bien de la garniture chromosomique, certains gènes comme celui du testicule féminisant sont capables de transformer le phénotype. Par exemple l'une des rares femmes hémophiles connues s'est révélée être atteinte de cette maladie (Nilsson et coll., 1959).

Avant d'abandonner cette question des anomalies sexuelles il faut remarquer qu'un nombre de plus en plus élevé des cas étudiés se révèlent être des mosaïques. Dans les cultures issues d'un fragment de peau, de conjonctif ou de moelle, ou dans les leucocytes du sang circulant on observe côte à côte des cellules de caryotypes différents. Ce phénomène s'avère beaucoup plus général qu'il ne semblait tout d'abord. Presque tous les types prévisibles ont déjà été observés : XXY/XX (Ford, Polani, Briggs et Bishop, 1959) ; XX/X (Ford, 1960) ; XY/XXY (Bergman, Reitalu, Nowakowski et Lenz, 1960) ; XX/XXX (Jacobs, Harnden, Court Brown, Goldstein, Close, MacGregor, MacLean, Strong, 1-960) ; XY/XO (Hirschhorn, Decker et Cooper, 1960) et même peut-être XO/XYY (Jacobs, Harnden, Buckton, Court Brown, King, MacBride, MacGregor, MacLean, Fotheringham et Isdale, 1961).

Le nombre croissant des mosaïques ainsi recensées (plusieurs cas illustrent chacun de ces types) permet d'affirmer que la ségrégation anormale des chromosomes peut survenir au stade zygotique, après la fécondation.

Un des cas les plus démonstratifs est celui d'un couple de jumeaux que nous avons étudié à Paris (Turpin, Lejeune, Lafourcade, Chigot et Salmon, 1961 ) l'un d'eux est un mâle normal, l'autre un Turner haplo X mais ces deux enfants présentent les génotypes sanguins identiques et tolèrent des greffes réciproques de peau totale. Le contrôle caryotypique des transplants permet d'ailleurs d'affirmer la survivance des cellules du donneur (Lejeune et Turpin, 1961 ). Il s'agit donc d'un couple monozygote dont l'un des membres n'a pas reçu le chromosome Y lors du clivage du zygote en deux blastomères fondamentaux. Autrement dit il s'agit d'une mosaïque qui s'est précocement clivée en deux individus.

Avant de clore ces remarques sur les mosaïques, il est utile de noter qu'elles intéressent tous les chromosomes sexuels. La seule mosaïque autosomique actuellement bien établie concerne une pseudo-mongolienne diplo 21 /triplo 21 (Clarke, Edwards et Smallpierce, 1961).

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Les anomalies de structure.

En raison de la grossièreté relative de nos méthodes actuelles de détection, seuls de grands changements de structure peuvent être détectés. Presque tous les exemples connus intéressent des chromosomes entiers qui se sont soudés l'un à l'autre pour réaliser un nouveau chromosome.

Le premier exemple connu de translocation fut découvert à Paris (Turpin, Lejeune, Lafourcade et Gautier, 1959) et concernait un enfant retardé, porteur de lésions vertébrales multiples, d'où le nom de polydysspondylie donné à l'affection. Il s'agissait d'une translocation 22 ~ 13 probable. L'anomalie phénotypique résultant probablement de la délétion génique due à la perte du segment chromosomique attaché au centromère éliminé.

Les translocations intéressant le chromosome 21 sont spécialement fréquentes, elles rendent compte des mongoliens exceptionnels à 46 chromosomes et expliquent les rares cas de transmission familiale du mongolisme, soit par la mère (Penrose, Ellis et Delhanty, 1960 ; Carter, Hamerton, Polani, Gunalp et Weller, 1960 ; Buckton, Harnden, Baikie et Woods, 1961), soit par le père (Forssman et Lehman, 1961, et, peut-être, Fraccaro, Kaijser et Lindsten, 1960).

Dans ces cas, le procréateur transmetteur possède 45 chromosomes seulement dont un 21 libre et l'autre transloqué sur un autre chromosome. On conçoit alors que lors de la fabrication des gamètes le chromosome 21 libre puisse se rendre une fois sur deux au même pôle que le 21 transloqué, réalisant ainsi un gamète potentiellement mongolien puisque sa fécondation par un gamète normal (amenant un autre 21) réalisera un individu trisomique 21 quoique possédant seulement 46 chromosomes.

Le danger pour la descendance est encore plus élevé dans le cas d'une translocation 21 ~ 21, décrite par Forssmann et Lehman, puisqu'ici le géniteur transmet toujours deux 21 ensemble, ou pas de 21 du tout. Le type haplo 21 étant inconnu, peut être non viable, de tels sujets bien que phénotypiquement normaux ne devraient avoir que des mongoliens. C'est d'ailleurs le cas décrit par ces auteurs, sur 8 grossesses on trouve 3 mongoliens et 5 avortements spontanés.

D'autres types de translocations ont été décrits par ailleurs, 21 ~ 22 (Penrose, Ellis et Delhanty, 1960 ; 22 ~ 13 Moorhead, Mellman et Wenar, 1961) ; 14 ~ 15 (Lejeune, Turpin, Decourt, 1960), et une probable 21 ~ Y chez un enfant dextrocarde, pseudo-hermaphrodite (Turpin, Lejeune, Gautier, 1960).

Tous ces cas intéressent des chromosomes acrocentriques et souvent porteurs de satellites et il n'est pas exclu que cette particularité structurale puisse expliquer en partie cette fréquence des translocations; d'ailleurs une certaine tendance à l'association entre acrocentriques porteurs de satellites a été observée par Fergusson, Smith et Handmaker, 1961, sur les cultures de sang et affirmée aussi par Petersen et Therkelsen, 1961, bien que ce phénomène ne puisse être mis en évidence sur les préparations de fibroblastes à notre connaissance.

Un seul cas de translocation entre chromosomes non acrocentriques a été rapporté par Book, Santesson et Zetterqvist, 1961, sur un échange 2 ~ 10 possible.

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Anomalies complexes.

Il semble possible que l'accumulation de deux anomalies différentes chez un même sujet soit un peu plus fréquente que ne le voudrait le hasard.

C'est ainsi que le type mongolien + Klinefelter à 48 chromosomes (Ford, Miller, Mittwoch, Penrose, Ridler et Shapiro, 1959, et Hustinx, Eberlé, Geerts, ten Brink et Woltring, 1960) présente l'anomalie XXY jointe à la trisomie 21.

Ce même syndrome de Klinefelter XXY, peut s'accompagner d'un caryotype paradoxal à 46 chromosomes seulement du fait d'une fusion centromérique 14 ~ 15 (Lejeune, Turpin, Decourt, 1960).

Un autre cas concerne une mongolienne typique, trisomique 21 et monosomique 16 (Book et Santesson, 1961).

Enfin il est peut-être légitime de classer dans cette catégorie les anomalies qui ne peuvent s'expliquer que par deux (ou plus) anomalies successives de la ségrégation chromosomique (XXXY, XXXX, XXXXY, XXYY, etc.).

Dés lors se pose le problème de savoir si l'accumulation d'aberrations dans une même lignée cellulaire n'est pas la résultante d'une constitution génétique spéciale. Certaines fratries révèlent en effet une association troublante de syndromes chromosomiques : Klinefelter et Turner (Bassoe, 1956), mongolisme et Klinefelter (Mosier, Scott, Cotter, 1960), translocation 22 ~ 13 et mongolisme (Moorhead, Mellman et Wenar, 1961), anomalies diverses dans une même lignée (Book, Santesson et Zetterqvist, 1961). Ce problème, déjà soulevé par l'étude des stigmates de mongoliens chez les parents de mongoliens, se révélera peut-être d'une très grande importance eugénique.

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Conclusions.

Cette rapide revue des acquisitions récentes de la cytogénétique peut nous permettre d'envisager quelques-uns de ses développements futurs.

Tout d'abord le vieil espoir de lever le plan du génotype humain est renouvelé par les études chromosomiques. L'accumulation d'observations de translocations diverses peut en effet aboutir à la carte factorielle du fragment éliminé ainsi que l'ont montré Turpin et Lejeune, 1961. De même l'étude des trisomies totales ou partielles nous renseigne sur le contenu génétique de certains chromosomes.

Ces observations, en l'absence de différenciations structurales des chromosomes ont un intérêt cependant limité, mais il n'est pas exclu qu'une amélioration de l'analyse chromosomique devienne un jour possible, permettant l'établissement d'une carte cytologique du type drosophile.

Une autre application concerne l'estimation des dangers impliqués par l'irradiation des cellules humaines. Les données in vitro de Bender, 1958, de Puck, 1958, et Chu, 1959, confirment la très grande radiosensibilité des chromosomes humains. De même les études in vivo chez l'animal (Bender, 1959) et chez l'homme (Tough, Buckton, Baikie, Court Brown, 1960, et Boyd, Buchanan et Lennox, 1961) confirment l'utilité de cette nouvelle étude des dangers génétiques des radiations atomiques.

Un autre champ de recherche concerne les anomalies acquises tardivement et non plus les affections constitutionnelles. Un exemple très remarquable est fourni par la découverte de Nowell et Hungerford, 1960, qu'il existe dans les leucémie granulocytaires une délétion de la partie distale du chromosome 21, confirmée par Tough, Court Brown, Baikie, Buckton, Harnden, King et MacBride, 1961. Comme l'on sait d'autre part (Stewart, 1958) que les mongoliens sont beaucoup plus fréquemment atteints de leucémie, aiguë que les enfants normaux, peut être dix fois plus, on arrive au tableau suivant :

Trisomie 21 ? mongolisme ? sensibilité leucémies aiguës ;

Délétion d'un des 21 ? leucémie chronique.

D'où la conclusion assez logique qu'il existe sur la partie distale du 21 un gène ou un bloc de gènes contrôlant la leucopoïèse.

Cette hypothèse est d'ailleurs en excellent accord avec l'observation déjà ancienne de Turpin et Bernyer, 1947, de la lobulation anormale des leucocytes des mongoliens.

L'espoir que l'analyse des souches primaires de processus néoplasiques puisse contribuer à l'étude du contenu génique de certains chromosomes paraît renforcé par la découverte toute récente par Bottura, Ferrari et Veiga, 1961, d'un chromosome surnuméraire anormal dans les globules blancs d'un malade atteint de macroglobulinémie de Waldenström.

Dans ce dernier cas, une lésion biochimique définie pourrait être mise en rapport avec une lésion chromosomique.

Un tel parallèle a déjà été tenté poux la trisomie mongolienne (Jérôme, Lejeune et Turpin, 1960) et les premières conclusions de ces recherches permettent de penser que la trisomie 21 entraîne (entre beaucoup d'autres probablement) un déséquilibre du métabolisme du tryptophane.

Pour conclure, il faut remarquer qu'en dehors de la simple collection de syndromes aberrants les chercheurs poursuivent une autre tâche, celle de déterminer les causes de ces aberrations, et d'analyser le mécanisme selon lesquelles elles modifient le phénotype.

L'ambitieuse idée de relier la cytogénétique à la biochimie, et peut-être un jour à la thérapeutique, peut à l'heure actuelle être tenue pour utopique. Toutefois, c'est seulement le jour où cette intégration aura été réalisée que l'étude de ce nouveau chapitre de la pathologie humaine aura porté tous ses fruits.

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Samenvatting.

De talrijke gegevens nopens het samentreffen van chromosomen-anomalieën en klinische entiteiten, laten toe een voorlopige synthese van onze hedendaagse wetenschap in dezen te beproeven.

Alle gekende aberraties zijn het gevolg van twee mechanismen:

- aantal-anomalieën, door abnormale segregatie van de chromosomen;

- struktuur-anomalieën, door omwerking van één of twee chromosomen onder elkaar (translocatie).

Onder de santal-anomalieën, betreffende de autosomen, schijnen er drie behoorlijk vast te stellen : de Trisomie 21 van het mongolismus is de meest kenschetsende.

Wanneer een abnormaal aantal sexuele chromosomen voorhanden is heeft men met verschillende constituties te doen : Haplo X (Turner), Triplo X of XXY (Klinefelter), enz.

De struktuur-anomalieën betreffen in de eerste plaats translocaties tussen acrocentrische chromosomen. Het belang van deze structurele omwerkingen schijnt meer en meer bevestigd te worden. Struktuur-anomalieën zijn moeilijker aan het licht te brengen dan cantal anomalieën.

De chromosomenlitteratuur wordt steeds ovexvloediger : ongeveer één syndroom per maand ziet het licht; dit bewijst de snelle ontwikkeling van dit nieuwe hoofdstuk van de pathologie, dat eerst vóór twee jaar werd geopend.

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