Les anomalies chromosomiques dans les hémopathies

Jérôme LEJEUNE

Conférence faite le 11 juin 1962, au IVe Congrès national de Transfusion sanguine, Toulouse.Transfusion. T. V. N° 3-4. - 1962.


Sommaire

La cytogénétique humaine ne s'applique pas exclusivement aux seules anomalies congénitales. Les anomalies acquises, c'est-à -dire celles qui peuvent donner naissance à un " clone mutant " sont particulièrement intéressantes, car elles sont peut-être la cause de certaines néoplasies.

En ce qui concerne les tumeurs proprement dites, les innombrables travaux déjà accumulés sur cette question aboutissent à la conclusion très générale qu'il existe une anarchie grave du système chromosomique dans les cancers envahissants. Cependant, faute de pouvoir étudier la tumeur primitive, et du fait de l'imperfection des préparations, ces observations sont encore peu instructives.

Le cas des hémopathies malignes est beaucoup plus favorable pour deux raisons :

- la néoplasie est décelée très précocement du fait de sa dissémination immédiate.

- l'analyse chromosomique est relativement aisée, soit par culture des cellules médullaires (Ford, 1958) soit par culture des globules blancs circulants (Nowell, Hungerford et Brooks, 1958).

Il est évidement beaucoup trop tôt pour traiter des anomalies chromosomiques dans les hémopathies en général, et nous nous limiterons aux quelques exemples déjà étudiés, essentiellement les leucémies myéloïdes et la macroglobulinémie de Waldenström.

Avant d'aborder l'étude des aberrations spécifiques de ces affections il est bon de rappeler qu'il existe, au niveau de l'observation clinique seule une association entre anomalies constitutionnelles et hémopathies.

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A. - Association entre aberrations chromosomiques constitutionnelles et leucémies

Avant même que le déterminisme chromosomique du mongolisme fut démontré, l'on s'aperçut qu'il existait une relation entre cette maladie et la leucose aigüe. En effet, il ressort des statistiques (Stewart et Hewitt, 1959) que l'apparition d'une leucose aiguë est vingt fois plus fréquente chez les mongoliens que chez les enfants normaux.

Par ailleurs, la nature même des leucoses des mongoliens est assez particulière et Stewart (1961), rapportant les observation de 37 mongoliens morts de leucose, décompte 21 cas de leucose à cellules souche et 16 cas de leucémie lymphoblastique aiguë. Encore faut-il noter que Stewart n'accorde guère d'importance à cette distinction et considère que la leucose des mongoliens est en fait confinée à une seule variété : la leucémie à cellules-souche.

Il est très remarquable que cette association entre leucose et trisomie 21 ne soit pas liée à une labilité particulière du caryotype mongolien. En effet, les cas de leucose chez un mongolien, actuellement connus, (Tough, Court Brown et coll. 1961) (Lejeune et Turpin 1961, obs. personnelle) ont révélé un caryotype mongolien typique, sans altération surajoutée, dans les cellules sanguines ou médullaires.

L'action propre de la trisomie 21 sur les globules blancs se révèle d'ailleurs en dehors de tout processus leucosique puisque dès 1947, Turpin et Bernyer remarquaient que les noyaux des granulocytes des mongoliens sont moins segmentés que ceux des individus normaux. Cette anomalie de la segmentation des globules blancs, amplement confirmée depuis cette date, se rencontre d'ailleurs fort curieusement dans une autre aneuploïde, le syndrome de Klinefelter XXY (Turpin, Lejeune et Lafourcade, comm. personnelle), quoique d'une façon beaucoup plus discrète.

Par contres l'association clinique Klinefelter-leucémie est fort loin d'être démontrée, bien que deux cas en aient été rapportés, (Mamunes, Lapidus et coll. 1961) et (Kemp, Stafford et Tanner, 1961).

Enfin, il faut signaler que ce phénomène d'association entre anomalie chromosomique et leucémie se retrouve semble-t-il au niveau familial. Plusieurs cas ont été rapportés de familles comportant des malades porteurs d'anomalies chromosomiques, dans les parents ou les germains étaient atteints de leucémie :

Mongolisme et leucémie (Buckton, Harnden et coll. 1961), Hungerford, 1961).

Klinefelter mosaique et leucémie (Baikie, Buckton et coll. 1961).

Syndrome XXXXY, mongolisme et leucémie, (Miller, Breg et coll. 1961).

L'ensemble de ces associations pose le problème très général quelle peut être la relation physiologique reliant une anomalie chromosomique au processus leucémique ?

L'observation cytologique des cellules sanguines de sujets leucémiques ne nous permet pas encore d'apporter une réponse formelle, mais les quelques faits déjà établis semblent montrer une voie de recherche précise (1).

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a) Les leucémies à cellules souche et les leucémies lymphoblastiques.

Ainsi que nous l'avons dit précédemment au sujet des mongoliens, ce type de leucémie ne s'accompagne généralement pas d'aberration spécifique. Cependant, certains malades présentent des clones aberrants caractéristiques (Ford, 1959), (Nowell et Hungerford, 1960), (Hungerford, 1961), (Wahrman, Schaap et Robinson, 1962), (De Grouchy et Lamy 1962), (Lejeune obs. personnelle) mais en l'absence d'une relation démontrée sur plusieurs cas entre la lésion chromosomique d'une, part et le type hématologique de la maladie d'autre part, il est prudent d'attendre avant de tirer les conclusions générales de ces faits. Cette réserve ne doit pas impliquer une conclusion pessimiste ; elle provient du seul fait que nous ne savons pas encore séparer en entités étiologiques les diverses affections recouvertes par l'étiquette leucose.

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b) La macroglobulinémie de Waldeström.

Assez curieusement, cette hémopathie dont l'évolution se fait souvent vers un processus leucémique semble liée à une anomalie chromosomique. Peu de cas sont actuellement publiés, trois en fait, mais tous trois concordants.

Bottura, Ferrari et Veiga décrivaient en 1961 (observation d'un sujet atteint de macroglobulinémie de Waldenström. Dans 49 cellules sur 90 étudiées un grand chromosome surnuméraire était présent, plus grand que le 1 et au moins aussi distal que le 2. German, Bird et Bearn, 1961, confirmaient cette observation sur un autre cas présentant ce grand surnuméraire dans 4 cellules seulement sur 90. Il s'agissait d'un métacentrique plus grand que le 1. Enfin le malade de Bernischke, Bronnhill et Ebaugh, 1962 présente 11 cellules porteuses d'un grand surnuméraire métacentrique sur 43 cellules examinées. Dans ces trois cas, les autres cellules étaient entièrement normales. La légère différence de morphologie entre le grand chromosome vu par Bottera et coll. et celui observé par German et coll, et Bernischke et coll. n'est peut-être pas aussi flagrante que pourrait le faire juger la position du centromère. Une discussion de ce problème a été proposée par Patau, 1961.

L'affirmation fondamentale : la maladie est due à un clone mutant porteur d'un grand chromosome anormal surnuméraire, ne peut encore être prouvée. La conclusion définitive repose sur la démonstration, encore à faire, de la fabrication de macroglobuline par les cellules à caryotype anormal.

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c) Les leucémies granulocytaires chroniques.

Dés 1959, Ford observait dans deux cas de leucémies granulocytaires chronique l'existence d'un " fragment chromosomique " mais en 1960, Baikie, Court Brown et Jacobs, publiaient des résultats négatifs.

C'est à Nowel et Hungerford 1960 que revient le mérite d'avoir décelé la présence d'un très petit acrocentrique dans les cellules de 7 malades atteints de leucémie granulocytaire chronique. Ces malades présentaient une double population de cellules, les unes parfaitement normales, les autres porteuses du chromosome amputé. Très rapidement ce fait fut confirmé par les auteurs anglais Baikie, Court Brown et coll. 1960, qui retrouvèrent ce même chromosome chez 8 patients sur 12. Ce même groupe rapportait en 1961 (Tough, Court Brown et coll. 1961) 18 cas dont 13 positifs et proposent d'appeler le chromosome anormal Ph1, en l'honneur de la ville de Philadelphie où il fut découvert par Nowel et Hungerford.

Tableau I
NOMBRE DE MALADESPRÉSENCE DU Ph1ABSENCE DU Ph1REMARQUES SUR LES CAS NÉGATIFSAUTEURS
18135 3 sont très bénignes et deux d'entre elles sont radio-induites (spondylarthrite ankylosante traitée F-par R. X.) 2 en phase aiguë terminale.Tought, Court, Brown et coll. 1961.
1091 examinez en poussée aiguë Nowell et Hungerford, 1961.
211radio induite ? 180 r à la moelle.Fitzgerald, 1962.
550Ohno, Trujillo et coll. 1961.
TOTAL 35287

La démonstration de l'existence du Ph1 dans 28 cas sur 35 ne peut être l'effet du hasard ; main il reste à discuter les cas négatifs d'une part et la fréquence même des cellules Ph1 chez les porteurs d'autre part.

Le chromosome Ph1. Ce chromosome est un petit acrocentrique qui ressemble à un 21 ou à 22 dont la moitié des bras longs aurait disparu. Les cellules qui présentent ce chromosome ayant par ailleurs un caryotype entièrement normal, l'hypothèse d'une déletion des bras longs est la plus plausible. Quant à l'origine même du chromosome, est-ce un 21 ou un 22, il est fort difficile de trancher. Les observateurs cités s'accordent à considérer qu'il s'agit d'un membre de la paire qui se trouve en triple chez les mongoliens, c'est-à -dire du 21, mais ce diagnostic n'est pas encore formel.

Par ailleurs, la fréquence des cellules porteuses du Ph1 est extrêmement variable d'un malade à l'autre, de 1 à 2 % dans certains cas, à 98 % dans d'autres.

Cette variabilité énorme n'est d'ailleurs probablement pas entièrement liée au stade évolutif de la maladie au moment, du prélèvement. En effet, Nowell et Hungerford, 1961, ont observé que les cellules porteuses du chromosome Ph1 se divisaient plus tôt in vitro que les cellules anormales. Ainsi, après 48 heures d'incubation le pourcentage de Ph1 est maximum et décroît fortement à la 72e heure, d'où une variabilité artificielle des résultats qui peut même exposer à de fausses réponses négatives.

D'autre part, l'éventuelle corrélation entre la phase évolutive de l'affection et la fréquence du Ph1 n'est pas connue, bien que les deux cas négatifs de Tough, Court Brown et coll. (1961) ne soient pas en faveur d'une recrudescence du Ph1 lors de la phase terminale.

Enfin, les 3 cas de leucémies, probablement radio-induites, et ne présentant pas le Ph1 pourraient indiquer que ces leucémies un peu spéciales ne sont pas strictement identiques aux leucémies spontanées.

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d) Leucémies myéloblastiques aiguës

Récemment, Fortune, Lewis et Poulding, 1962, rapportèrent un cas de leucose myéloblastique aigus présentant un clone porteur d'un Ph1 spécialement petit. Cette observation est probablement à rapprocher des deux cas de leucose aiguë myéloblastiques étudiés à Toulouse (Ruffié et Lejeune, 1962), caractérisés tous deux par la présence d'un clone à 45 chromosomes par perte totale d'un des petits acrocentriques. L'Y étant mis hors de cause car l'un des malades est une fille, le diagnostic du manquant reste à faire entre le 21 et le 22 sans que les arguments cytologiques réunis permettent encore de conclure. De son côté Hungerford, 1961, rapporte un cas de leucémie myéloblastique aiguë dans laquelle 10 % de mitoses sont à 45 chromosomes. Malheureusement, l'analyse de ces cellules auxquelles il manque un chromosome n'est pas rapportée par cet auteur.

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Conclusion

De ces quelques données il est fort difficile de tirer des conclusions précises en ce qui concerne le rôle joué par les anomalies chromosomiques dans les hémopathies malignes en général. Pourtant si nous tentons de résumer brièvement les quelques faits connus, nous arrivons au tableau II :

Cette simple comparaison nous amène à considérer que la liaison entre trisomie 21 et leucose lymphoblastique d'une part, et haplosomie totale ou partielle d'un petit acrocentrique dans les leucémies myéloïdes, de l'autre, ne peut être l'effet du hasard.

Une hypothèse simple consisterait à imaginer que le même chromosome est en jeu dans tous ces cas. Dès lors s'il existe sur la partie distale des bras longs du 21, un bloc de gènes contrôlant la granulopoïese, on pourrait envisager que sa triplication excite la lignée lymhoblastique, alors qu'une perte partielle ou totale libérerait la lignée granulocytaire, et que l'évolutivité de la maladie pourrait dépendre de la quantité de matériel héréditaire perdu par le clone mutant.

Tableau II
ANOMALIE CHROMOSOMIQUEHÉMOPATHIE
congénitaletrisomie 21leucose à cellules - souche ou lymphoblastiques X 20 - et déviation à gauche de la formule d'Arneth dans tous les cas.
clonalePh1 ultra court ou 21 absentLeucémie granulocytaire chronique (28 cas sur 35 publiés). Leucose myéloblastique aiguë (3 cas sur 3 publiés).

Il est malheureusement impossible de contrôler l'exactitude d'un tel schéma. Si les enseignements de la génétique formelle nous permettent d'écarter en effet l'hypothèse selon laquelle le processus leucémique créerait cette lésion chromosomique, toujours la même, nous ne pouvons absolument pas prouver que les cellules mutantes soient réellement les " cellules leucémiques ".

Pourtant, si cette hypothèse se vérifiait, on en pourrait inférer que la perte de matériel héréditaire dans les clones myéloïdes mutants, détermine probablement la perte de caractères antigéniques, facteurs essentiels de la signalisation cellulaire. Dès lors, cette perte expliquerait l'impossibilité dans laquelle se trouve l'organisme de reconnaître ces cellules qui lui sont cependant devenues étrangères et qui échapperaient de ce fait à l'homéostasie normale.

Ces quelques réflexions doivent être considérées comme des hypothèses de travail et non comme des conclusions définitives, en raison du nombre extrêmement restreint de cas sur lesquelles elles sont basées. Seule l'accumulation patiente des observations permettra de juger, dans un avenir peut-être assez proche, l'importance des services que la cytogénétique est appelée à rendre dans l'étude des hémopathies.


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Note

(1) L'énumération suivante des hémopathies n'a nulle prétention à représenter une classification raisonnée. Il s'agit d'une mise en ordre des données chromosomiques disponibles.