La cytogénétique humaine ne s'applique pas exclusivement aux seules
anomalies congénitales. Les anomalies acquises, c'est-à -dire celles qui
peuvent donner naissance à un " clone mutant " sont particulièrement
intéressantes, car elles sont peut-être la cause de certaines
néoplasies.
En ce qui concerne les tumeurs proprement dites, les innombrables
travaux déjà accumulés sur cette question aboutissent à la conclusion très
générale qu'il existe une anarchie grave du système chromosomique dans les
cancers envahissants. Cependant, faute de pouvoir étudier la tumeur primitive,
et du fait de l'imperfection des préparations, ces observations sont encore
peu instructives.
Le cas des hémopathies malignes est beaucoup plus favorable pour deux
raisons :
- la néoplasie est décelée très précocement du fait de sa
dissémination immédiate.
- l'analyse chromosomique est relativement aisée, soit par culture
des cellules médullaires (Ford, 1958) soit par culture des globules blancs
circulants (Nowell, Hungerford et Brooks, 1958).
Il est évidement beaucoup trop tôt pour traiter des anomalies
chromosomiques dans les hémopathies en général, et nous nous limiterons aux
quelques exemples déjà étudiés, essentiellement les leucémies myéloïdes
et la macroglobulinémie de Waldenström.
Avant d'aborder l'étude des aberrations spécifiques de ces
affections il est bon de rappeler qu'il existe, au niveau de l'observation
clinique seule une association entre anomalies constitutionnelles et
hémopathies.
Haut
A. - Association entre aberrations chromosomiques
constitutionnelles et leucémies
Avant même que le déterminisme chromosomique du mongolisme fut
démontré, l'on s'aperçut qu'il existait une relation entre cette maladie et
la leucose aigüe. En effet, il ressort des statistiques (Stewart et Hewitt,
1959) que l'apparition d'une leucose aiguë est vingt fois plus fréquente chez
les mongoliens que chez les enfants normaux.
Par ailleurs, la nature même des leucoses des mongoliens est assez
particulière et Stewart (1961), rapportant les observation de 37 mongoliens
morts de leucose, décompte 21 cas de leucose à cellules souche et 16 cas de
leucémie lymphoblastique aiguë. Encore faut-il noter que Stewart n'accorde
guère d'importance à cette distinction et considère que la leucose des
mongoliens est en fait confinée à une seule variété : la leucémie à cellules-souche.
Il est très remarquable que cette association entre leucose et
trisomie 21 ne soit pas liée à une labilité particulière du caryotype
mongolien. En effet, les cas de leucose chez un mongolien, actuellement connus,
(Tough, Court Brown et coll. 1961) (Lejeune et Turpin 1961, obs. personnelle)
ont révélé un caryotype mongolien typique, sans altération surajoutée,
dans les cellules sanguines ou médullaires.
L'action propre de la trisomie 21 sur les globules blancs se révèle
d'ailleurs en dehors de tout processus leucosique puisque dès 1947, Turpin et
Bernyer remarquaient que les noyaux des granulocytes des mongoliens sont moins
segmentés que ceux des individus normaux. Cette anomalie de la segmentation
des globules blancs, amplement confirmée depuis cette date, se rencontre
d'ailleurs fort curieusement dans une autre aneuploïde, le syndrome de
Klinefelter XXY (Turpin, Lejeune et Lafourcade, comm. personnelle), quoique
d'une façon beaucoup plus discrète.
Par contres l'association clinique Klinefelter-leucémie est fort loin
d'être démontrée, bien que deux cas en aient été rapportés, (Mamunes,
Lapidus et coll. 1961) et (Kemp, Stafford et Tanner, 1961).
Enfin, il faut signaler que ce phénomène d'association entre
anomalie chromosomique et leucémie se retrouve semble-t-il au niveau familial.
Plusieurs cas ont été rapportés de familles comportant des malades porteurs
d'anomalies chromosomiques, dans les parents ou les germains étaient atteints
de leucémie :
Mongolisme et leucémie (Buckton, Harnden et coll. 1961), Hungerford,
1961).
Klinefelter mosaique et leucémie (Baikie, Buckton et coll. 1961).
Syndrome XXXXY, mongolisme et leucémie, (Miller, Breg et coll.
1961).
L'ensemble de ces associations pose le problème très général
quelle peut être la relation physiologique reliant une anomalie chromosomique
au processus leucémique ?
L'observation cytologique des cellules sanguines de sujets
leucémiques ne nous permet pas encore d'apporter une réponse formelle, mais
les quelques faits déjà établis semblent montrer une voie de recherche
précise (1).
Haut
a) Les leucémies à cellules souche et les leucémies
lymphoblastiques.
Ainsi que nous l'avons dit précédemment au sujet des mongoliens,
ce type de leucémie ne s'accompagne généralement pas d'aberration
spécifique. Cependant, certains malades présentent des clones aberrants
caractéristiques (Ford, 1959), (Nowell et Hungerford, 1960), (Hungerford,
1961), (Wahrman, Schaap et Robinson, 1962), (De Grouchy et Lamy 1962), (Lejeune
obs. personnelle) mais en l'absence d'une relation démontrée sur plusieurs
cas entre la lésion chromosomique d'une, part et le type hématologique de la
maladie d'autre part, il est prudent d'attendre avant de tirer les conclusions
générales de ces faits. Cette réserve ne doit pas impliquer une conclusion
pessimiste ; elle provient du seul fait que nous ne savons pas encore séparer
en entités étiologiques les diverses affections recouvertes par l'étiquette
leucose.
Haut
b) La macroglobulinémie de Waldeström.
Assez curieusement, cette hémopathie dont l'évolution se fait
souvent vers un processus leucémique semble liée à une anomalie
chromosomique. Peu de cas sont actuellement publiés, trois en fait, mais tous
trois concordants.
Bottura, Ferrari et Veiga décrivaient en 1961 (observation d'un
sujet atteint de macroglobulinémie de Waldenström. Dans 49 cellules sur 90
étudiées un grand chromosome surnuméraire était présent, plus grand que le
1 et au moins aussi distal que le 2. German, Bird et Bearn, 1961, confirmaient
cette observation sur un autre cas présentant ce grand surnuméraire dans 4
cellules seulement sur 90. Il s'agissait d'un métacentrique plus grand que le
1. Enfin le malade de Bernischke, Bronnhill et Ebaugh, 1962 présente 11
cellules porteuses d'un grand surnuméraire métacentrique sur 43 cellules
examinées. Dans ces trois cas, les autres cellules étaient entièrement
normales. La légère différence de morphologie entre le grand chromosome vu
par Bottera et coll. et celui observé par German et coll, et Bernischke et
coll. n'est peut-être pas aussi flagrante que pourrait le faire juger la
position du centromère. Une discussion de ce problème a été proposée par
Patau, 1961.
L'affirmation fondamentale : la maladie est due à un clone mutant
porteur d'un grand chromosome anormal surnuméraire, ne peut encore être
prouvée. La conclusion définitive repose sur la démonstration, encore à faire, de la fabrication de macroglobuline par les cellules à caryotype
anormal.
Haut
c) Les leucémies granulocytaires
chroniques.
Dés 1959, Ford observait dans deux cas de leucémies
granulocytaires chronique l'existence d'un " fragment chromosomique " mais en
1960, Baikie, Court Brown et Jacobs, publiaient des résultats négatifs.
C'est à Nowel et Hungerford 1960 que revient le mérite d'avoir
décelé la présence d'un très petit acrocentrique dans les cellules de 7
malades atteints de leucémie granulocytaire chronique. Ces malades
présentaient une double population de cellules, les unes parfaitement
normales, les autres porteuses du chromosome amputé. Très rapidement ce fait
fut confirmé par les auteurs anglais Baikie, Court Brown et coll. 1960, qui
retrouvèrent ce même chromosome chez 8 patients sur 12. Ce même groupe
rapportait en 1961 (Tough, Court Brown et coll. 1961) 18 cas dont 13 positifs
et proposent d'appeler le chromosome anormal Ph1, en l'honneur de la ville de
Philadelphie où il fut découvert par Nowel et Hungerford.
Tableau I
NOMBRE DE MALADES | PRÉSENCE DU Ph1 | ABSENCE
DU Ph1 | REMARQUES SUR LES CAS NÉGATIFS | AUTEURS |
18 | 13 | 5 | 3 sont très bénignes et
deux d'entre elles sont radio-induites (spondylarthrite ankylosante traitée
F-par R. X.) 2 en phase aiguë terminale. | Tought, Court, Brown et coll.
1961. |
10 | 9 | 1 | examinez en poussée aiguë
| Nowell et Hungerford, 1961. |
2 | 1 | 1 | radio induite ? 180 r à la
moelle. | Fitzgerald, 1962. |
5 | 5 | 0 | | Ohno, Trujillo et
coll. 1961. |
TOTAL 35 | 28 | 7 | | |
La démonstration de l'existence du Ph1 dans 28 cas sur 35 ne peut
être l'effet du hasard ; main il reste à discuter les cas négatifs d'une part
et la fréquence même des cellules Ph1 chez les porteurs d'autre part.
Le chromosome Ph1. Ce chromosome est un petit acrocentrique qui
ressemble à un 21 ou à 22 dont la moitié des bras longs aurait disparu. Les
cellules qui présentent ce chromosome ayant par ailleurs un caryotype
entièrement normal, l'hypothèse d'une déletion des bras longs est la plus
plausible. Quant à l'origine même du chromosome, est-ce un 21 ou un 22, il est
fort difficile de trancher. Les observateurs cités s'accordent à considérer
qu'il s'agit d'un membre de la paire qui se trouve en triple chez les
mongoliens, c'est-à -dire du 21, mais ce diagnostic n'est pas encore
formel.
Par ailleurs, la fréquence des cellules porteuses du Ph1 est
extrêmement variable d'un malade à l'autre, de 1 à 2 % dans certains cas, à 98
% dans d'autres.
Cette variabilité énorme n'est d'ailleurs probablement pas
entièrement liée au stade évolutif de la maladie au moment, du
prélèvement. En effet, Nowell et Hungerford, 1961, ont observé que les
cellules porteuses du chromosome Ph1 se divisaient plus tôt in vitro que les
cellules anormales. Ainsi, après 48 heures d'incubation le pourcentage de Ph1
est maximum et décroît fortement à la 72e heure, d'où une variabilité
artificielle des résultats qui peut même exposer à de fausses réponses
négatives.
D'autre part, l'éventuelle corrélation entre la phase évolutive
de l'affection et la fréquence du Ph1 n'est pas connue, bien que les deux cas
négatifs de Tough, Court Brown et coll. (1961) ne soient pas en faveur d'une
recrudescence du Ph1 lors de la phase terminale.
Enfin, les 3 cas de leucémies, probablement radio-induites, et ne
présentant pas le Ph1 pourraient indiquer que ces leucémies un peu spéciales
ne sont pas strictement identiques aux leucémies spontanées.
Haut
d) Leucémies myéloblastiques aiguës
Récemment, Fortune, Lewis et Poulding, 1962, rapportèrent un cas
de leucose myéloblastique aigus présentant un clone porteur d'un Ph1
spécialement petit. Cette observation est probablement à rapprocher des deux
cas de leucose aiguë myéloblastiques étudiés à Toulouse (Ruffié et
Lejeune, 1962), caractérisés tous deux par la présence d'un clone à 45
chromosomes par perte totale d'un des petits acrocentriques. L'Y étant mis
hors de cause car l'un des malades est une fille, le diagnostic du manquant
reste à faire entre le 21 et le 22 sans que les arguments cytologiques réunis
permettent encore de conclure. De son côté Hungerford, 1961, rapporte un cas
de leucémie myéloblastique aiguë dans laquelle 10 % de mitoses sont à 45
chromosomes. Malheureusement, l'analyse de ces cellules auxquelles il manque un
chromosome n'est pas rapportée par cet auteur.
Haut
Conclusion
De ces quelques données il est fort difficile de tirer des
conclusions précises en ce qui concerne le rôle joué par les anomalies
chromosomiques dans les hémopathies malignes en général. Pourtant si nous
tentons de résumer brièvement les quelques faits connus, nous arrivons au
tableau II :
Cette simple comparaison nous amène à considérer que la liaison
entre trisomie 21 et leucose lymphoblastique d'une part, et haplosomie totale
ou partielle d'un petit acrocentrique dans les leucémies myéloïdes, de
l'autre, ne peut être l'effet du hasard.
Une hypothèse simple consisterait à imaginer que le même chromosome
est en jeu dans tous ces cas. Dès lors s'il existe sur la partie distale des
bras longs du 21, un bloc de gènes contrôlant la granulopoïese, on pourrait
envisager que sa triplication excite la lignée lymhoblastique, alors qu'une
perte partielle ou totale libérerait la lignée granulocytaire, et que
l'évolutivité de la maladie pourrait dépendre de la quantité de matériel
héréditaire perdu par le clone mutant.
Tableau II
ANOMALIE CHROMOSOMIQUE | HÉMOPATHIE |
congénitale | trisomie 21 | leucose à cellules -
souche ou lymphoblastiques X 20 - et déviation à gauche de la formule d'Arneth
dans tous les cas. |
clonale | Ph1 ultra court ou 21
absent | Leucémie granulocytaire chronique (28 cas sur 35 publiés).
Leucose myéloblastique aiguë (3 cas sur 3 publiés). |
Il est malheureusement impossible de contrôler l'exactitude d'un tel
schéma. Si les enseignements de la génétique formelle nous permettent
d'écarter en effet l'hypothèse selon laquelle le processus leucémique
créerait cette lésion chromosomique, toujours la même, nous ne pouvons
absolument pas prouver que les cellules mutantes soient réellement les "
cellules leucémiques ".
Pourtant, si cette hypothèse se vérifiait, on en pourrait inférer
que la perte de matériel héréditaire dans les clones myéloïdes mutants,
détermine probablement la perte de caractères antigéniques, facteurs
essentiels de la signalisation cellulaire. Dès lors, cette perte expliquerait
l'impossibilité dans laquelle se trouve l'organisme de reconnaître ces
cellules qui lui sont cependant devenues étrangères et qui échapperaient de
ce fait à l'homéostasie normale.
Ces quelques réflexions doivent être considérées comme des
hypothèses de travail et non comme des conclusions définitives, en raison du
nombre extrêmement restreint de cas sur lesquelles elles sont basées. Seule
l'accumulation patiente des observations permettra de juger, dans un avenir
peut-être assez proche, l'importance des services que la cytogénétique est
appelée à rendre dans l'étude des hémopathies.
Haut
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Note
(1) L'énumération suivante des hémopathies n'a nulle prétention à représenter une classification raisonnée. Il s'agit d'une mise en ordre des
données chromosomiques disponibles.
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