Les caryotypes de la trisomie 21

Jérôme LEJEUNE

PathologieBiologie Volume 11, n° 21-22, novembre 1963, pp. 1153-1158.

Résumé :

• I. La maladie chromosomique
• a) La trisomie 21 classique.
• b) Translocation entre un grand et un petit acrocentrique.
• c) Translocation entre petits acrocentriques.
• d) Les trisomies mosaïques.
• e) Les associations entre syndromes chromosomiques.


• II. - Origine de la trisomie 21
• a) Facteurs prédisposants.
• b) Le moment dapparition de l'accident.
• c) Les interactions entre chromosomes.
• d) La prédisposition au processus leucémique.


• III. - Contenu génétique du chromosome 21


• Discussion


• Annexes

L'anomalie congénitale, décrite par Seguin en 1846 sous le nom d'idiotie furfuracée, est plus généralement désignée par le vocable d'idiotie mongolienne ou de mongolisme, à la suite de l'hypothèse de Langdon Down (1886) qui assimilait la tare mentale à la résurgence de caractères raciaux.

La découverte de l'existence d'un petit chromosome acrocentrique en triple exemplaire (au lieu de deux normalement), permet maintenant de désigner la maladie sous le nom, plus conforme à l'étiologie, de " Trisomie 21 ". Le chiffre 21 précise que le numéro 21 est assigné à ce petit chromosome particulier, en accord avec la nomenclature internationale acceptée à Denver.

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I. La maladie chromosomique

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a) La trisomie 21 classique.

La grande majorité des enfants trisomiques 21 présentent un caryotype à 47 chromosomes (fig. 1 et 2), au lieu du chiffre normal de 46 (Lejeune, Gautier et Turpin, 1959). L'un des éléments, un très petit chromosome acrocentrique, le 21, est présent en triple exemplaire.

Cette trisomie 21 a été retrouvée chez tous les enfants atteints de la maladie clinique.

Pourtant, il existe des cas rares, mais non tout à fait exceptionnels, dans lesquels la trisomie s'accompagne d'un nombre de chromosomes apparemment normal, le chromosome surnuméraire étant masqué par une translocation.

La première observation de ce genre fut rapportée par Folani, Briggs, Ford, Clarke et Berg (1960). Née de parents normaux (Carter, Hamerton, Polani, Gunalp, Weller, 1960), cette enfant présentait seulement 4 petits acrocentriques, le surnuméraire étant attaché à un grand acrocentrique du groupe 13-15.

Ce transfert de matériel chromosomique était très semblable au premier cas de translocation observé chez l'homme (Turpin, Lejeune, Lafourcade et Gautier, 1959).

L'importance particulière des translocations dans la trisomie 21 est de rendre compte des rares cas d'accumulation familiale de la maladie.

Pour plus de simplicité ces anomalies de structure peuvent être classées en deux catégories, les translocations entre un grand et un petit acrocentrique et les translocations entre deux petits acrocentriques.

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b) Translocation entre un grand et un petit acrocentrique.

Généralement le grand chromosome acrocentrique impliqué dans le remaniement (voir fig. 3) ne peut être reconnu cytologiquement, bien qu'il appartienne sûrement au groupe 13-15. L'identité du petit acrocentrique est beaucoup plus aisée à affirmer ; il est sûrement un 21, puisque sa présence en triple exemplaire reproduit le syndrome clinique.

L'existence d'individus normaux à 45 chromosomes par translocation 21 ~ (13) permet de suivre ce chromosome remanié sur plusieurs générations et d'estimer le risque d'apparition de trisomiques 21 dans la descendance de ces sujets.

Ainsi que le montre la fig. 4 la ségrégation méiotique du 21 libre peut se faire normalement, aboutissant à 2 types de gamètes équilibrés, l'un porteur de la translocation, l'autre porteur du 21 libre.

Alternativement, le 21 libre peut migrer au même pôle que le chromosome transloqué, donnant naissance à deux gamètes déséquilibrés. L'un, nullo-21, donnera, après fécondation, des zygotes haplo-21, probablement inviables ; l'autre diplo-21 donnera des enfants triple-21, affectés par la maladie.

Fig. 1. - Les chromosomes d'un garçon atteint de trisomie 21.

Fig. 2. - Caryotype de la cellule précédente. Noter les trois chromosomes 21 porteurs de satellites bien développés.

De l'ensemble des données actuellement publiées (voir tableau I), il est possible de conclure que dans la descendance de mères porteuses d'une translocation de ce type, un enfant sur trois environ est atteint de trisomie 21. Si l'on admet que les zygotes haplo-21 sont inviables (aucun cas connu à ce jour) et si l'on remarque que les enfants normaux à 45 chromosomes par translocation, les enfants normaux à 46 chromosomes et les enfants trisomiques 21, sont en nombre à peu près égal, on peut en déduire qu'une fois sur deux la ségrégation du 21 libre se fait anormalement.

Il est très remarquable que dans la descendance de pères porteurs du même type de translocation, la fréquence des trisomiques 21 soit très faible.

Cette différence entre les sexes est importante à connaître car elle modifie grandement le pronostic génétique selon que le remaniement est porté par le père ou par la mère.

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c) Translocation entre petits acrocentriques.

Dans ce cas, il est fort difficile de décider si le chromosome remanié représente la fusion de deux chromosomes 21 ou est en fait un élément hybride, provenant de la fusion d'un chromosome 21 et d'un chromosome 22.

La fig. 5 schématise la ségrégation méiotique et la descendance possible d'un sujet porteur d'une translocation 21 ~ 21. Deux types de zygotes seulement sont possibles : haplo-21 (inviables) ou trisomiques 21.

Une telle descendance est observée dans les cas rapportés dans la partie supérieure du tableau II, sur 15 enfants, 15 trisomiques 21 sont recensés. La seule famille comportant 1 trisomique 21 et 4 enfants normaux provient d'un père mosaïque décrit par Fraccaro et coll. (1960).

Dans le cas d'une translocation 21 ~ 22, la descendance devait être à peu près comparable à celle des sujets porteurs d'une translocation 21 ~ (13). Les cas de ce type sont rapportés dans la partie inférieure du tableau II.

Fig. 3. - Translocation entre un chromosome 21 et un chromosome 13.

Fig. 4. - Descendance d'un sujet porteur d'une translocation 21 - 13 , I) Meïose ; II) Gamètes ; III) Enfants. La colonne de droite correspond à une ségrégation normale, celle de gauche à une ségrégation anormale.

Fig. 5. - Descendance d'un sujet porteur d'une translocation 21 ~ 13 : I) Meïose ; II) Gamètes ; III) Enfants.

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d) Les trisomies mosaïques.

Bien que les trisomiques 21 soient affectés de la tête au pied, un examen précis a pu révéler dans quelques cas (une quinzaine environ sans actuellement publiés) que certains sujets présentaient côte-à -côte des cellules diplo-21 normales et des cellules triplo-21.

Il semble plausible que la proportion des cellules triplo-21 soit en rapport direct avec la gravité du syndrome clinique, mais les documents disponibles ne permettent pas encore de trancher cette question.

Par ailleurs, la répartition topographique des deux types de cellules n'est pas connue et l'on peut fort bien concevoir qu'une forte proportion de cellules trisomiques 21 puisse être beaucoup mieux tolérée au niveau d'un muscle par exemple, qu'au niveau d'un organe tel que le foie ou le cerveau.

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e) Les associations entre syndromes chromosomiques.

L'association la plus fréquente est celle de la trisomie 21, et du syndrome de Klinefelter XXY, réalisant un caryotype à 48 chromosomes.

Le premier cas fut décrit par Ford, Jones, Miller, Mittwoch, Penrose, Ridler et Shapiro (1960) suivi par les observations de Lanman, Sklarin, Couper et Hirschhorn (1960) et Lehman et Forssmann (1960).

En 1961, Hustinx, Eberle, Geerts, ten Brink et Woltring publiaient un cas de jumeaux monozygotes tous deux trisomiques 21 + XXY. Un cas de gemellité monozygotique absolument comparable a été récemment observé dans notre laboratoire.

Enfin, l'association trisomie 21 et trisomie 18 a été signalée par Gagnon, Katyk, Longtin, Groot et Barbeau (1961) chez un enfant inviable présentant les deux syndromes associés.

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II. - Origine de la trisomie 21

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a) Facteurs prédisposants.

L'âge avancé de la mère ainsi que Shutteworth l'avait remarqué dès 1895, est le facteur prédisposant le plus évident, reconnu par tous les auteurs. Aucune explication satisfaisante de cet effet du vieillissement maternel ne peut être actuellement proposée.

La présence de satellites sur le chromosome 21 semble augmenter le risque de ségrégation anormale de ce chromosome. En effet, l'association entre acrocentriques (Ferguson Smith et Handmaker, 1961) et leur association avec le nucléole (Ohno, Trujillo, Kaplan et Kinosita, 1961), imposent des contraintes mécaniques particulières à ces chromosomes, expliquant peut-être la fréquence avec laquelle ils sont l'objet de remaniements (translocations) et de ségrégation irrégulières [trisomies 21 et trisomies (13-15)].

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b) Le moment dapparition de l'accident.

Dans les cas de translocations précédemment discutés, l'anomalie se produit au moment de la fabrication des gamètes. Par contre, l'anomalie est nécessairement postérieure à la fabrication dans le cas de mosaïques, diplo-21-/triplo-21.

L'observation d'un cas exceptionnel de monozygotisme hétérocaryote (Lejeune, Lafourcade, Schaerer, de Wolff, Salmon, Haines et Turpin, 1962) permet d'affirmer que l'anomalie s'est produite après le clivage du zygote en deux jumeaux monozygotes. Le schéma (fig. 6) expose l'un des modes possibles de production d'une mosaïque ou d'un couple de monozygotes hétérocaryotes.

Si l'on considère que le seul effet connu du vieillissement maternel chez l'animal d'expérience, porte sur les stages postzygotiques, il est possible que nombre de cas de trisomie 21 soient en fait secondaires à la fécondation, le clone haplo-21, résultant de la ségrégation anormale lors de la première mitose, étant probablement éliminé.

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c) Les interactions entre chromosomes.

L'existence d'une translocation intéressant le 21 chez l'un des parents accroît, comme nous venons de le voir, le risque de ségrégation du 21 libre. Cependant, une translocation intéressant le chromosome 22 peut elle aussi induire la production d'une trisomie 21, sans que le chromosome remanié soit lui-même transmis au malade trisomique 21 (Moorhead, Mellmann et Wenar, 1961).

De même dans une famille décrite par Shaw (1961), une mère présentant une apparente délétion des bras courts et des satellites de l'un de ses chromosomes 21 eut 3 enfants trisomiques 21 dont deux reçurent le chromosome normal, le troisième recevant le chromosome " marqueur ".

L'existence d'une première anomalie chromosomique semble donc augmenter la probabilité d'apparition d'une seconde anomalie dans cette lignée cellulaire. Cet effet interchromosomique a déjà été discuté dans 3 cas d'anomalies sexuelles et de translocations autosomiques concomitantes (Lejeune, 1963).

Fig. 6. - Constitution d'une mosaïque par ségrégation anormale du 21 lors des premiers clivages du zygote. La séparation des deux premiers blastomères en des jumeaux monozygotes conduirait à un monozygotisme hétérocaryote.

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d) La prédisposition au processus leucémique.

On sait que les enfants trisomiques 21 sont atteints de leucoses aiguës avec une fréquence 20 fois plus grande que les enfants normaux. Cette sensibilité au processus leucémique pourrait être un reflet de l'effet interchromosomique.

Cinq cas étudiés par Tough, Court Brown, Baikie, Buckton, Harnden, Jacobs, King et Mc Bride (1961), ont révélé des caryotypes trisomiques 21 inchangés dans les cellules sanguines et médullaires de sujets trisomiques 21 atteints de leucose aiguë.

Récemment nous avons observé une enfant, trisomique 21, âgée de 2 ans 1/2 et atteinte d'une leucoblastose maligne, détectée dès la naissance.

Chez cette enfant nous avons pu mettre en évidence l'existence d'une clone à 54 chromosomes dans les cellules sanguines et les cellules médullaires (Lejeune, Berger, Haines, Lafourcade, Vialatte, Satge et Turpin, 1963). L'étude des caryotypes intermédiaires entre le chiffre de base de 47 et le chiffre de 54 (voir tableau III) permet de reconstituer le déroulement probable de l'augmentation progressive des anomalies, par diploïdisation de surnuméraires acquis les uns après les autres.

Cette évolution clonale, le premier cas dont toutes les étapes soient connues, représente peut-être un mode de progression néoplasique assez général.

Il est à signaler d'ailleurs que dans une observation de Ross et Atkins (1962), la présence de 2 petits acrocentriques surnuméraires chez un enfant trisomique 21 atteint de leucose a été constatée. Ce changement correspond à la première étape (caryotype à 49 chromosomes) du cas précédemment cité.

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III. - Contenu génétique du chromosome 21

L'ensemble des données actuellement disponibles sur les caryotypes dans la trisomie 21 permet de conclure que dans tous les cas de syndrome clinique typique, une trisomie 21 libre ou masquée par une translocation, a toujours été retrouvée.

La relation univoque entre la maladie clinique et l'aberration chromosomique oblige alors à poser le problème de la pathogénie de l'affection ; à savoir : comment un chromosome surnuméraire, vraisemblablement porteur de gènes " normaux " est susceptible de bouleverser le développement de l'individu au point d'en faire un être profondément anormal.

Une première hypothèse (Lejeune, 1960) a été envisagée. La présence de 3 chromosomes au lieu de deux, pourrait augmenter la production de certains enzymes, par ailleurs normaux.

Un déséquilibre quantitatif, par excès, de certaines réactions biochimiques, normales qualitativement, serait alors attendu.

Cette hypothèse semble avoir reçu un début de confirmation dans le cas de la phosphatase alcaline des granulocytes dont l'activité est nettement plus élevée chez les trisomiques 21 que chez les sujets normaux, dans le rapport de 3 à 2 à peu près (Alter, Lee, Pourfar et Dobkin, 1962).

De même, la lobulation insuffisante des granulocytes des trisomiques 21 (Turpin et Bernier, 1947), et la présence d'une délétion du 21 dans la leucémie granulocytaire chronique (chromosome Ph1 décrit par Nowell et Hungerford, 1960), milite en faveur d'un effet de dosage chromosomique sur la régulation de la leucopoïèse.

La recherche d'anomalies biochimiques en rapport avec la trisomie 21 ne fait que commencer. Certaines observations (Jérôme, Lejeune et Turpin, 1960 ; Jérôme, 1962) laissent à penser qu'un trouble spécifique du métabolisme dit tryptophane pourrait exister chez ces sujets.

Cette recherche du contenu génétique du chromosome 21 ne présente pas uniquement un intérêt académique. En effet, seule la connaissance d'une maladie métabolique permettrait d'aborder le problème, actuellement insoluble, de l'amélioration du destin des trisomiques 21.

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Discussion

GUILLON : Des études du patrimoine chromosomique ont-elles été pratiquées systématiquement dans des familles nombreuses chez lesquelles ni les descendants ni les collatéraux ne présentent de dystrophies cliniquement décelables ?

LEJEUNE : Aucune étude systématique de familles sélectionnées comme génétiquement très saines, n'a encore été pratiquée ; à ma connaissance du moins.

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