L'anomalie congénitale, décrite par Seguin en 1846 sous le nom
d'idiotie furfuracée, est plus généralement désignée par le vocable
d'idiotie mongolienne ou de mongolisme, à la suite de l'hypothèse de Langdon
Down (1886) qui assimilait la tare mentale à la résurgence de caractères
raciaux.
La découverte de l'existence d'un petit chromosome acrocentrique en
triple exemplaire (au lieu de deux normalement), permet maintenant de désigner
la maladie sous le nom, plus conforme à l'étiologie, de " Trisomie 21 ". Le
chiffre 21 précise que le numéro 21 est assigné à ce petit chromosome
particulier, en accord avec la nomenclature internationale acceptée à Denver.
Haut
I. La maladie chromosomiqueHaut
a) La trisomie 21 classique.
La grande majorité des enfants trisomiques 21 présentent un
caryotype à 47 chromosomes (fig. 1 et 2), au lieu du chiffre normal de 46
(Lejeune, Gautier et Turpin, 1959). L'un des éléments, un très petit
chromosome acrocentrique, le 21, est présent en triple exemplaire.
Cette trisomie 21 a été retrouvée chez tous les enfants atteints
de la maladie clinique.
Pourtant, il existe des cas rares, mais non tout à fait
exceptionnels, dans lesquels la trisomie s'accompagne d'un nombre de
chromosomes apparemment normal, le chromosome surnuméraire étant masqué par
une translocation.
La première observation de ce genre fut rapportée par Folani,
Briggs, Ford, Clarke et Berg (1960). Née de parents normaux (Carter, Hamerton,
Polani, Gunalp, Weller, 1960), cette enfant présentait seulement 4 petits
acrocentriques, le surnuméraire étant attaché à un grand acrocentrique du
groupe 13-15.
Ce transfert de matériel chromosomique était très semblable au
premier cas de translocation observé chez l'homme (Turpin, Lejeune, Lafourcade
et Gautier, 1959).
L'importance particulière des translocations dans la trisomie 21
est de rendre compte des rares cas d'accumulation familiale de la maladie.
Pour plus de simplicité ces anomalies de structure peuvent être
classées en deux catégories, les translocations entre un grand et un petit
acrocentrique et les translocations entre deux petits acrocentriques.
Haut
b) Translocation entre un grand et un petit
acrocentrique.
Généralement le grand chromosome acrocentrique impliqué dans le
remaniement (voir fig. 3) ne peut être reconnu cytologiquement, bien qu'il
appartienne sûrement au groupe 13-15. L'identité du petit acrocentrique est
beaucoup plus aisée à affirmer ; il est sûrement un 21, puisque sa présence
en triple exemplaire reproduit le syndrome clinique.
L'existence d'individus normaux à 45 chromosomes par translocation
21 ~ (13) permet de suivre ce chromosome remanié sur plusieurs générations
et d'estimer le risque d'apparition de trisomiques 21 dans la descendance de
ces sujets.
Ainsi que le montre la fig. 4 la ségrégation méiotique du 21
libre peut se faire normalement, aboutissant à 2 types de gamètes
équilibrés, l'un porteur de la translocation, l'autre porteur du 21
libre.
Alternativement, le 21 libre peut migrer au même pôle que le
chromosome transloqué, donnant naissance à deux gamètes déséquilibrés.
L'un, nullo-21, donnera, après fécondation, des zygotes haplo-21,
probablement inviables ; l'autre diplo-21 donnera des enfants triple-21,
affectés par la maladie.
 Fig. 1. - Les chromosomes d'un
garçon atteint de trisomie 21.
 Fig. 2. - Caryotype de la cellule précédente. Noter les trois
chromosomes 21 porteurs de satellites bien développés.
Tableau I. - Descendance de sujets porteurs d'une
translocation 21 ~ (13)
Nombre de parents transmetteurs | Ensemble de la
descendance |
N. 46 chr. | N. 45 chr. (T) | Mg 46 chr. (T)
| f Mg | f N | Total |
Mères : 32 | 23 | 26 | 25 (14)
13 | 13 | 11 | 98 |
Pères : 15 | 15 | 22 | 1 (1)
| 1 | 10 | 49 |
Les nombres entre parenthèses indiquent le
nombre de proposants. D'après les données de : Penrose, 1960 ; Carter et
coll., 1960 ; Penrose et coll., 1961; Buckton et coll., 1961 ; Hamerton et
coll., 1961 ; German et coll., 1962 ; Sergovich et coll., 1962 ; Forsman et
coll., 1962 ; Breg et coll., 1962 ; Atkins et coll., 1962 ; Biesele et coll.,
1962 ; Mc Intyre et coll., 1962 et Shaw, 1962. |
De l'ensemble des données actuellement publiées (voir tableau I),
il est possible de conclure que dans la descendance de mères porteuses d'une
translocation de ce type, un enfant sur trois environ est atteint de trisomie
21. Si l'on admet que les zygotes haplo-21 sont inviables (aucun cas connu à ce
jour) et si l'on remarque que les enfants normaux à 45 chromosomes par
translocation, les enfants normaux à 46 chromosomes et les enfants trisomiques
21, sont en nombre à peu près égal, on peut en déduire qu'une fois sur deux
la ségrégation du 21 libre se fait anormalement.
Il est très remarquable que dans la descendance de pères porteurs
du même type de translocation, la fréquence des trisomiques 21 soit très
faible.
Cette différence entre les sexes est importante à connaître car
elle modifie grandement le pronostic génétique selon que le remaniement est
porté par le père ou par la mère.
Haut
c) Translocation entre petits
acrocentriques.
Dans ce cas, il est fort difficile de décider si le chromosome
remanié représente la fusion de deux chromosomes 21 ou est en fait un
élément hybride, provenant de la fusion d'un chromosome 21 et d'un chromosome
22.
La fig. 5 schématise la ségrégation méiotique et la descendance
possible d'un sujet porteur d'une translocation 21 ~ 21. Deux types de zygotes
seulement sont possibles : haplo-21 (inviables) ou trisomiques 21.
Une telle descendance est observée dans les cas rapportés dans la
partie supérieure du tableau II, sur 15 enfants, 15 trisomiques 21 sont
recensés. La seule famille comportant 1 trisomique 21 et 4 enfants normaux
provient d'un père mosaïque décrit par Fraccaro et coll. (1960).
Dans le cas d'une translocation 21 ~ 22, la descendance devait être
à peu près comparable à celle des sujets porteurs d'une translocation 21 ~
(13). Les cas de ce type sont rapportés dans la partie inférieure du tableau
II.
 Fig. 3. - Translocation entre un chromosome 21 et un
chromosome 13.
 Fig. 4. -
Descendance d'un sujet porteur d'une translocation 21 - 13 , I) Meïose ; II)
Gamètes ; III) Enfants. La colonne de droite correspond à une ségrégation
normale, celle de gauche à une ségrégation anormale.
 Fig. 5. - Descendance d'un
sujet porteur d'une translocation 21 ~ 13 : I) Meïose ; II) Gamètes ; III)
Enfants.
Haut
d) Les trisomies mosaïques.
Bien que les trisomiques 21 soient affectés de la tête au pied, un
examen précis a pu révéler dans quelques cas (une quinzaine environ sans
actuellement publiés) que certains sujets présentaient côte-à -côte des
cellules diplo-21 normales et des cellules triplo-21.
Il semble plausible que la proportion des cellules triplo-21 soit en
rapport direct avec la gravité du syndrome clinique, mais les documents
disponibles ne permettent pas encore de trancher cette question.
Par ailleurs, la répartition topographique des deux types de
cellules n'est pas connue et l'on peut fort bien concevoir qu'une forte
proportion de cellules trisomiques 21 puisse être beaucoup mieux tolérée au
niveau d'un muscle par exemple, qu'au niveau d'un organe tel que le foie ou le
cerveau.
Tableau II. - Descendance d'individus porteurs d'une
translocation 21 ~ (21)
Parent transmetteur | Ensemble de la
descendance |
21 ~ 21 probable | N. 46 | N. 45
(T) | Tris. 21 46 (T) | f Mg. | f N. | Total |
Pères : 2 | - | - | 4
(2) | 4 | - | 8 |
Pères, mosaïcismes : 2 | - | - | 2
(1) | 1 | 4 | 7 |
Mères :
2 | - | - | 3 | 2 | - | 5 |
| 9
(3) | 7 | 4 | 20 |
21 ~ 22 probable |
Pères : 2 | 7 | 5 | 1
(1) | - | - | 13 |
Mère : 1 | - | 3 | 1
(1) | - | - | 4 |
Tableau d'après les données de Hamerton et
coll., 1961 ; Forssman et coll., 1962 ; Fraccaro et coll., 1960 ; Shaw, 1962 ;
Mukherjee et coll., 1962 ; Dallaire et coll., 1962. |
Haut
e) Les associations entre syndromes chromosomiques.
L'association la plus fréquente est celle de la trisomie 21, et du
syndrome de Klinefelter XXY, réalisant un caryotype à 48 chromosomes.
Le premier cas fut décrit par Ford, Jones, Miller, Mittwoch,
Penrose, Ridler et Shapiro (1960) suivi par les observations de Lanman,
Sklarin, Couper et Hirschhorn (1960) et Lehman et Forssmann (1960).
En 1961, Hustinx, Eberle, Geerts, ten Brink et Woltring publiaient
un cas de jumeaux monozygotes tous deux trisomiques 21 + XXY. Un cas de
gemellité monozygotique absolument comparable a été récemment observé dans
notre laboratoire.
Enfin, l'association trisomie 21 et trisomie 18 a été signalée
par Gagnon, Katyk, Longtin, Groot et Barbeau (1961) chez un enfant inviable
présentant les deux syndromes associés.
Haut
II. - Origine de la trisomie 21Haut
a) Facteurs prédisposants.
L'âge avancé de la mère ainsi que Shutteworth l'avait remarqué
dès 1895, est le facteur prédisposant le plus évident, reconnu par tous les
auteurs. Aucune explication satisfaisante de cet effet du vieillissement
maternel ne peut être actuellement proposée.
La présence de satellites sur le chromosome 21 semble augmenter le
risque de ségrégation anormale de ce chromosome. En effet, l'association
entre acrocentriques (Ferguson Smith et Handmaker, 1961) et leur association
avec le nucléole (Ohno, Trujillo, Kaplan et Kinosita, 1961), imposent des
contraintes mécaniques particulières à ces chromosomes, expliquant peut-être
la fréquence avec laquelle ils sont l'objet de remaniements (translocations)
et de ségrégation irrégulières [trisomies 21 et trisomies (13-15)].
Haut
b) Le moment dapparition de l'accident.
Dans les cas de translocations précédemment discutés, l'anomalie
se produit au moment de la fabrication des gamètes. Par contre, l'anomalie est
nécessairement postérieure à la fabrication dans le cas de mosaïques,
diplo-21-/triplo-21.
L'observation d'un cas exceptionnel de monozygotisme hétérocaryote
(Lejeune, Lafourcade, Schaerer, de Wolff, Salmon, Haines et Turpin, 1962)
permet d'affirmer que l'anomalie s'est produite après le clivage du zygote en
deux jumeaux monozygotes. Le schéma (fig. 6) expose l'un des modes possibles
de production d'une mosaïque ou d'un couple de monozygotes
hétérocaryotes.
Si l'on considère que le seul effet connu du vieillissement
maternel chez l'animal d'expérience, porte sur les stages postzygotiques, il
est possible que nombre de cas de trisomie 21 soient en fait secondaires à la
fécondation, le clone haplo-21, résultant de la ségrégation anormale lors
de la première mitose, étant probablement éliminé.
Haut
c) Les interactions entre chromosomes.
L'existence d'une translocation intéressant le 21 chez l'un des
parents accroît, comme nous venons de le voir, le risque de ségrégation du
21 libre. Cependant, une translocation intéressant le chromosome 22 peut elle
aussi induire la production d'une trisomie 21, sans que le chromosome remanié
soit lui-même transmis au malade trisomique 21 (Moorhead, Mellmann et Wenar,
1961).
De même dans une famille décrite par Shaw (1961), une mère
présentant une apparente délétion des bras courts et des satellites de l'un
de ses chromosomes 21 eut 3 enfants trisomiques 21 dont deux reçurent le
chromosome normal, le troisième recevant le chromosome " marqueur ".
L'existence d'une première anomalie chromosomique semble donc
augmenter la probabilité d'apparition d'une seconde anomalie dans cette
lignée cellulaire. Cet effet interchromosomique a déjà été discuté dans 3
cas d'anomalies sexuelles et de translocations autosomiques concomitantes
(Lejeune, 1963).
 Fig. 6. - Constitution d'une mosaïque par
ségrégation anormale du 21 lors des premiers clivages du zygote. La
séparation des deux premiers blastomères en des jumeaux monozygotes
conduirait à un monozygotisme hétérocaryote.
Haut
d) La prédisposition au processus
leucémique.
On sait que les enfants trisomiques 21 sont atteints de leucoses
aiguës avec une fréquence 20 fois plus grande que les enfants normaux. Cette
sensibilité au processus leucémique pourrait être un reflet de l'effet
interchromosomique.
Cinq cas étudiés par Tough, Court Brown, Baikie, Buckton, Harnden,
Jacobs, King et Mc Bride (1961), ont révélé des caryotypes trisomiques 21
inchangés dans les cellules sanguines et médullaires de sujets trisomiques 21
atteints de leucose aiguë.
Récemment nous avons observé une enfant, trisomique 21, âgée de
2 ans 1/2 et atteinte d'une leucoblastose maligne, détectée dès la
naissance.
Chez cette enfant nous avons pu mettre en évidence l'existence
d'une clone à 54 chromosomes dans les cellules sanguines et les cellules
médullaires (Lejeune, Berger, Haines, Lafourcade, Vialatte, Satge et Turpin,
1963). L'étude des caryotypes intermédiaires entre le chiffre de base de 47
et le chiffre de 54 (voir tableau III) permet de reconstituer le déroulement
probable de l'augmentation progressive des anomalies, par diploïdisation de
surnuméraires acquis les uns après les autres.
Cette évolution clonale, le premier cas dont toutes les étapes
soient connues, représente peut-être un mode de progression néoplasique
assez général.
Il est à signaler d'ailleurs que dans une observation de Ross et
Atkins (1962), la présence de 2 petits acrocentriques surnuméraires chez un
enfant trisomique 21 atteint de leucose a été constatée. Ce changement
correspond à la première étape (caryotype à 49 chromosomes) du cas
précédemment cité.
Tableau III. - Caryotypes des cellules sanguines et
médullaires d'une enfant trisomique 21 atteinte de leucoblastose.
Nombre de chromosomes | Caryotype | Nombre de
cellules |
47 | tri 21 | 22 |
48 | tri 21 +1Iv | 3 |
49 | tri 21 + 2v | 1 |
50 | tri 21 + 2v + 1T | 1 |
51 | tri 21 + 2v + 2T | 1 |
52 | tri 21 + 2v + 2T + 1M | 3 |
53 | tri 21 + 2v + 2T + 2M | 7 |
54 | tri 21 + 2v + 2T + 2M + 1C | 36 |
55 | tri 21 + 2v + 2T + 2M + 2C | 3 |
62 | tri 21 + 2v + 2T + 2M + 2C + 18 + 5M +
2 | 1 |
Total | 78 |
Exceptions : une cellule à 51 chromosomes tri
21 + 2v + 1T + 1M ; une cellule à 53 chromosomes tri 21 + 2v + 2T + 1M + 1C.
Les symboles utilisés, décrits dans un précédent travail, représentent :
v, groupe (21-22) ; T, groupe (13-15) ; M, groupe (6-12-X) ; C, groupe (19-20).
|
Haut
III. - Contenu génétique du chromosome 21
L'ensemble des données actuellement disponibles sur les caryotypes
dans la trisomie 21 permet de conclure que dans tous les cas de syndrome
clinique typique, une trisomie 21 libre ou masquée par une translocation, a
toujours été retrouvée.
La relation univoque entre la maladie clinique et l'aberration
chromosomique oblige alors à poser le problème de la pathogénie de
l'affection ; à savoir : comment un chromosome surnuméraire, vraisemblablement
porteur de gènes " normaux " est susceptible de bouleverser le développement
de l'individu au point d'en faire un être profondément anormal.
Une première hypothèse (Lejeune, 1960) a été envisagée. La
présence de 3 chromosomes au lieu de deux, pourrait augmenter la production de
certains enzymes, par ailleurs normaux.
Un déséquilibre quantitatif, par excès, de certaines réactions
biochimiques, normales qualitativement, serait alors attendu.
Cette hypothèse semble avoir reçu un début de confirmation dans le
cas de la phosphatase alcaline des granulocytes dont l'activité est nettement
plus élevée chez les trisomiques 21 que chez les sujets normaux, dans le
rapport de 3 à 2 à peu près (Alter, Lee, Pourfar et Dobkin, 1962).
De même, la lobulation insuffisante des granulocytes des trisomiques
21 (Turpin et Bernier, 1947), et la présence d'une délétion du 21 dans la
leucémie granulocytaire chronique (chromosome Ph1 décrit par Nowell et
Hungerford, 1960), milite en faveur d'un effet de dosage chromosomique sur la
régulation de la leucopoïèse.
La recherche d'anomalies biochimiques en rapport avec la trisomie 21
ne fait que commencer. Certaines observations (Jérôme, Lejeune et Turpin,
1960 ; Jérôme, 1962) laissent à penser qu'un trouble spécifique du
métabolisme dit tryptophane pourrait exister chez ces sujets.
Cette recherche du contenu génétique du chromosome 21 ne présente
pas uniquement un intérêt académique. En effet, seule la connaissance d'une
maladie métabolique permettrait d'aborder le problème, actuellement
insoluble, de l'amélioration du destin des trisomiques 21.
Haut
Discussion
GUILLON : Des études du patrimoine chromosomique ont-elles été
pratiquées systématiquement dans des familles nombreuses chez lesquelles ni
les descendants ni les collatéraux ne présentent de dystrophies cliniquement
décelables ?
LEJEUNE : Aucune étude systématique de familles sélectionnées
comme génétiquement très saines, n'a encore été pratiquée ; à ma
connaissance du moins.
Haut
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