Translocation familiale 2-22 - Association à un syndrome de turner haplo-X

Jérôme LEJEUNE, Jacques LAFOURCADE, Charles SALMON et Raymond TURPIN

Annales de Génétique, volume 6, 1963, n° 1, 3-8


Résumé :

Résumé : L'étude d'un sujet atteint de syndrome de Turner typique révèle l'existence d'une translocation autosomique 2 - 22 associée au caryotype haplo-X. Cette translocation est caractérisée par la présence d'un néo-chromosome, acrocentrique, résultant de la fusion d'un segment distal des bras longs du chromosome 2 avec le chromosomes 22. Il s'ensuit que le nombre de chromosomes demeure de 46. Sur les quatorze membres actuellement vivants de nette famille, onze ont été examinés du point de vue cytogénétique : sept sont porteurs de l'anomalie chromosomique, quatre sont indemnes. La transmission de la translocation est observée sur trois générations. Les individus porteurs de la translocation ne semblent pas présenter de particularités phénotypiques décelables. L'éventualité d'un effet interchromosomique entre translocations autosomiques et aneuploïdies sexuelles est discutée.

Sommaire

Resumen : El estudio de un sujets padeciendo un Sindrome de Turner tipico revelo la existencia de une translocacion autosomica 2/22 asociada a un cariotipo haplo-X. Este tanslocacion este caracterizada par la presencia de un nec-cramosoma, acrocéntrico, resultado de la fusion de un segmenta discal de las brazos largos del cromosoma 2 con el cromosoma 22. A Bila se debe que el numero de cromosomas permanezca 46. De les catorce miembros quo aun viven de este familia once han sida examinados des de el punto de vista citogenético : siete son portadores de la anomalie cromosomica, cuatro, son indemnes. La transmision de la translocacion es observada en tres generaciones. Las individuos portadores de la translocation no parecen presentar particularidades fenotipicas visibles. La eventualidad de un efecto intercromosomico entre translocaciones autosomicas y aneuplaidias sexuales es discutida.

Zusammenfassung : Die Untersuchung Biner Patientin mit typischem TurnerSyndrom deckte gleichzeitig des Vorhandensein Biner autosomalen Translokation 2/22 ouf bel Karyotyp haplo-X. Diese Translokation ist durch Neubildung Bines akrozentrischen Chromosome charakterisiert, des durch Fusion Bines distalen Segments der langen Arme van NI, 2 mit W 22 entstand. Die Chromosomenzahl bleibt demnach 46. Von 14 noch lebenden Mitgliedern der Famille wurden 11 cytogenetisch untersucht. 7 zeigten die Translokation, 4 sind nicht betroffen. Die Transmission der Translokation konnte über 3 Generationen verfolgt werden. Die Träger dieser Translokation zeigen keine phänotypischen Besonderheiten. Die Möglichkeit aines interchromosomalen Effektes zwischen autosomalen Translokationen und sexueller Aneuploidie wird diskutiert.

Une malade (III,9), envoyée pour un examen chromosomique par le Docteur J.-P. Brisset, présentait un syndrome de Turner typique.

L'analyse caryotypique confirma le diagnostic : existence d'un seul chromosome X au lieu de deux. Cependant une translocation autosomique associée fit décider une étude génétique systématique de toute la famille P...

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I. - Etude familiale

Quatre générations de la famille P... ont été étudiées (fig. 1).

La génération I ne comprend plus qu'une seule personne (I,2), actuellement âgée de 84 ans, bien portante, et ne présentant apparemment aucune anomalie. Son mari, non consanguin, a été tué pendant la guerre de 1914-18.

La génération II est composée des parents (II,1 et II,2) du proposant (III,9) et de son oncle maternel (II,3) gui n'a pu être examiné. Le père (II,1) est né en 1901, son aspect somatique, son état intellectuel sont normaux. II en va de même de sa femme (II,2) qui, née en 1905, est toujours réglée. Les époux ne sont pas consanguins. Le frère de la précédente (II,3), né en 1910, ne s'est marié qu'à l'âge de quarante ans et sa femme n'a jamais eu de grossesses.

La. génération III est composée de la descendance de II,1 et II,2 : dix grossesses dont quatre ont été interrompues spontanément vers le deuxième mois. L'un de ces avortements (III,7) était une môle hydatiforme. La dixième et dernière grossesse s'est terminée en 1949 par l'expulsion, à terme, d'une fille mort-née ne présentant pas de malformations apparentes.

La première, deuxième, troisième et cinquième grossesses ont abouti à la naissance de quatre garçons normaux nés en 1925, 1928, 1930 et 1935, actuellement adultes et en bonne santé : Les trois premiers sont mariés et ont fait souche ; le quatrième est célibataire.

La neuvième grossesse s'est terminée en janvier 1947 par la naissance d'un enfant pesant 3.600 gammes. Dès les premiers jours et pendant six mois environ la nuque et les extrémités auraient été très oedématiées (syndrome de Bonnevie-Ullrich). La croissance, entravée par des troubles digestifs, fut remarquablement lente puisque à l'âge de huit mois l'enfant ne pesait que 4 kg. Elle semble s'être accélérée vers la dixième année, mais à 13 ans la fillette ne mesurait que 122 cm.

Quand nous examinons, à l'âge de 15 ans 1/2, sa taille est de 136 cm et son poids 37 kg. Le syndrome de Turner est manifeste. Outre la petite taille, l'absence totale de développement pubertaire, le pterygium colli modeste mais net, l'implantation basse des cheveux sur la nuque, le cubitus valus, les naevi pigmentaires disséminés emportent la conviction. Il n'existe pas d'anomalies cardio-vasculaires. Le niveau mental n'a pas été mesuré ; malgré un léger retard scolaire il ne semble pas très abaissé. La vision des couleurs est normale. Celle-ci examinée chez son père, sa mère et deux de ses frères (III,2 et III,4), apparut normale également.

L'exploration hormonale pratiquée dans le service du Professeur L. de Gennes donne les résultats suivants :

fixation de l'iode radioactif : 25-32 % ; métabolisme de base ; + 18 % ; prégnandiol : traces ; prégnanetriol 0,2 mg/24 h. ; folliculine : 10 µg/24 h. ; 17-CO : 3,5 mg, après ACTH : C mg ; 17-OH : 5,7 mg, après ACTH : 23,7 ; F.S.H. : sup. à 75 u.s./24 h. Corpuscule chromatinien : cellules de la muqueuse buccale acorpusculaires.

La laparotomie exploratrice, faite à l'occasion d'une appendicectomie, permet de vérifier l'absence totale d'ovaires et l'existence d'un petit utérus.

La génération IV : Du mariage du premier garçon (III,1) sont issus : une fille apparemment normale née en 1954 (caryotype non établi) ; un avortement spontané de deux mois ; une fille née prématurément en 1958 pesant 1.800 grammes et un garçon né à terme en 1961, tous deux phénotypiquement normaux.

De III,2 est issu, en 1962, d'une deuxième grossesse, un garçon (IV,6) d'aspect normal (caryotype non établi). Une première grossesse (IV, 5 ) n'avait pas dépassé le deuxième mois, en 1956.

De III,3, un enfant mâle (IV,7) est issu. Né en 1958, il est indemne d'anomalies clinique et caryotypique.


Fig. 1. - Arbre généalogique.

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Il. - Etude cytogenique

Onze membres de la .famille ont fait l'objet d'une étude chromosomique. Ce sont : I,2 ; II,1 ; II,2 ; III,1 ; III,2 ; III,3 ; III,5 ; III,9 ; IV,3 ; IV,4 et IV,7 (fig. 1).

La culture de tissu a été obtenue à partir de fragments de peau selon notre technique habituelle (2).

Parmi les onze personnes examinées, quatre ont un caryotype normal et sept présentent une anomalie identique dans tous les cas (fig. 2 et 3).

Chez ces sujets, le nombre de 46 chromosomes est respecté mais l'on observe quatre anomalies morphologiques :

1) un seul chromosome 2 est présent ;

2) un seul chromosome 22 est présent ;

3) il existe un grand chromosome acrocentrique, très nettement plus long qu'un 13-15 ;

4) dans le groupe 6-12-X, on décompte 16 chromosomes chez les sujets masculins et 17 chez les sujets féminins. Le chromosome non appariable ressemble à un 10 ou un 12.

L'explication la plus simple d'un tel remaniement consiste à imaginer une translocation entre la partie distale des bras longs du chromosome 2 et le chromosome 22, réalisant un nouveau chromosome (le grand acrocentrique).

Le néo-chromosome moyen serait, en ce cas, le restant du chromosome 2 (bras courts du 2 et partie proximale des bras longs).

En plus de son " économie ", cette explication s'accorde fort bien avec la transmission de la translocation (cf. fig. 1) et le phénotype normal des sujets qui en sont porteurs.

Il est possible, en effet, par des mesures sur photographies, d'estimer qu'un tel remaniement a pu se produire sans perte appréciable de matériel chromosomique.

Cette translocation 2-22 se rencontre chez II,2 qui la transmet à quatre de ses enfants sur cinq. Il n'a pas été possible d'établir si la translocation est apparue de nova chez II,2 ou si elle lui a été transmise par son père, décédé depuis longtemps. La mère de II,2 présente en effet, un caryotype parfaitement normal (I,2).

L'analyse du caryotype de II,3, frère de II,2 pourrait éventuellement renseigner sur ce point, mais cet examen n'a pu encore être pratiqué, pour des raisons matérielles.

Parmi les cinq enfants actuellement vivants de la troisième génération, tous examinés quatre sont porteurs de la translocation (III,1 ; III,2 ; III,5 ; III,9) et l'un est indemne (III,3). Rien ne distingue apparemment le sujet sain de ses trois frères porteurs de l'anomalie. La translocation semble s'être faite sans perte importante de matériel génique susceptible de traduction phénotypique décelable.

Le dernier enfant (III,9), proposant, est porteur d'une double anomalie autosomique et gonosomique. Outre la translocation autosomique identique chez elle à ce qu'elle est chez sa mère, ses frères et ses neveu et nièce, elle est porteuse d'une aneuploïdie sexuelle (fig. 4). Sa formule chromosomique ne comporte que 45 chromosomes par absence d'un X, sans mosaïcisme. Aucun corpuscule chromatinien n'est observé dans les cellules en interphase (muqueuse jugale et culture de tissu). La traduction clinique est celle d'un syndrome de Turner dans sa forme habituelle sans qu'aucune particularité clinique ou biologique insolite puisse être rapportée à l'anomalie autosomique associée.

Des cinq membres vivants de la quatrième génération, trois ont été examinés. Deux (IV,3 et IV,4) sont porteurs, comme leur père, de la translocation et comme lui apparemment asymptomatiques. Un troisième (IV,7) est, comme son père, indemne.

Ainsi, il a été possible de suivre sur trois générations successives la transmission d'une translocation autosomique toujours identique à elle-même chez sept sujets porteurs et ne semblant pas comporter de traduction phénotypique décelable dans les conditions actuelles d'examen.


Fig. 2 a et b : II,2 Transl. 2-22


Fig 3 a et b : IV,4 Transl. 2-22


Fig. 4 a et b : III,9 (Proposant). Transl. 2-22 et syn Turner XO

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III. - Etude hematologique et salivaire

Dix membres de la famille ont fait l'objet d'une étude hématologique et salivaire. Tous les sujets porteurs de la translocation autosomique, à l'exception d'un seul (IV,4) et quatre sujets indemnes ont été examinés (tableau I).

II n'a pas été possible d'établir de liaison entre la translocation et l'un quelconque des groupes sanguins suivants : MNS, Rh, KeII (Kpa) et Duffy. Les groupes sériques ne sont pas utilisables.

Tableau I. Etude hématologique et salivaire
PREMIERE GÉNÉRATION.
I,2 : A1, MS/Ms, Mg-, Pi, CCDee, Cw-, K-, k+, Kp(a-b+), Fy(a+), Jk(a+b-), Lu(a-b+), A.H.Leb : Se, lele Gm(a+b+x-e+), inv(l-a-), Hp 2.1, Tf : C
II,1 : A1, Ns/Ns, Mg-, P1, CCDee, Cw-, K-, k+, Kp(a-b+), Fy(a-), Jk(a-b+), Lu(a+b+). A.H.Leb : Se, Lea : Le Gm(a+b+x+r-e-), Gm like (-), Inv(l-a-b+), Hp 2.2, Tf : G
DEUXIEME GÉNÉRATION.
II,2 ; A1, MS/Ms, Mg-, P1, CcDee, Cw-, K-, k+, Kp(a+b+), Fy(a+), Jk(a+b-), Lu(a-b+).A.H.Leb : Se, Lea : Le Gm(a-b+x-r-e+), Gm like (-), Inv(l-a--b+), Hp 2.2, Tf : C
TROISIEME GÉNÉRATION,
III,1 : A1, MS/Ns, Mg-, P1, CCDee, Cw-, K-, k+, Kp(a-b+), Fy(a+), Jk(a+b+), Lu(a+b+). sese, Lea : Le Gm(a+b+x+e+), inv(l-a-), Hp 2.2, Tf : C
III,2 : A1, MS/Ns, Mg-, P1, CcDee, Cw-, K-, k+, Kp(a+b+), Fy(a+), Jk(a+b+), Lu(a-) sese, Lea : Le Gm(a-b+x-r-e+), Gm like (-), Inv(l-a-b+), Hp 2.2, Tf : C
III,3 : A1, MS/Ns, Mg-, P1, CCDee, Cw-, K-, k+, Kp(a+b+), Fy(a-), Jk(a+b+), Lu(a+b+), sese, Lea : Le Gm(a+b+x+e+), Inv(l-a-), Hp 2.2, Tf : C
III,4 : A1, MS/Ns, Mg-, P1, CcDee, Cw-, K-, k+, Kp(a-b+), Fy(a-), Jk(a+b+), Lu(a-). A.H.Lea : Se, lele Gm(a-b+x-r-e+), Gm like (-), Inv(l-a-b+), Hp 2.2, Tf : C
III,9 : A1, Ms/Ns, Mg- P1, CCDee, Cw-, K- k+, Kp(a+b+), Jk(a+b+), Fy(a+), Lu(a+b+) sese, Lea : Le Gm(a+b+x+r-e-), Gm like (-), Inv(l-a-b+), Hp 2.2, Tf : C
QUATRIEME GÉNÉRATION.
VI,3 : A1, MS/Ns, Mg-, P1, CcDee, Cw-, K-, k+, Kp(a-b+), Jk(a+b+), Fy(a-), Lu(a-b+). A.H.Leb : Se, Lea : Le Gm(a+b+x-e+) , Inv(l-a-), Hp 2.2, Tf : C
IV,7 : A1, MS/Ns, Mg-, P1, CCDee, Cw- K-, k+, Kp(a+b+), Fy(a-), Jk(a+b-), Lu(a-b+).A.H.Leb ; Se, Lea : Le Gm(a+b+x+e+) , Inv(l-a-), Hp 2.2, Tf : C

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Discussion

Cette observation familiale appelle plusieurs remarques.

La première translocation décrite chez l'homme, du type 22 -1 5, comportait en plus d'un retard du développement mental et corporel une atteinte phénotypique marquée au niveau de la colonne vertébrale (5). La relation entre cette polydysspondylie et une éventuelle perte de matériel génétique semble probable au vu d'une récente observation (1) d'une translocation 14-15 chez une mère et sa fille toutes deux atteintes de ce mémo syndrome polydysspondylique.

Le seul élément commun de ces deux remaniements étant un chromosome 14 ou 15, il devient plausible de penser que la perte de matériel génétique, responsable du syndrome clinique, se trouve près du centromètre du chromosome 14 (ou 15).

Ce type d'analyse du contenu génétique du segment éliminé lors des translocations avait été précédemment discuté sur des bases théoriques (G).

Dans le cas présent, l'absence de trouble phénotypique, à l'échelle de l'observation clinique tact au nains, interdit l'utilisation de cette méthode. La recherche systématique des groupes sanguins n'a montré par ailleurs aucune liaison avec le chromosome marqueur.

Les anomalies de la méiose chez les individus porteurs de translocation sont bien connues chez l'homme, surtout dans le cas de translocation intéressant le chromosome 21. Il est possible que chez les sujets porteurs de cette translocation 22-2 un trouble de l'appariement des homologues impliqués dans la translocation aboutisse â la formation de gamètes non balancés. Une léthalité des zygotes ainsi formés expliquerait le nombre élevé d'avortements spontanés observé dans cette famille, que la translocation soit transmise par la mère ou par le frère.

Aucun document clinique ou génétique n'a pu être établi concernant l'enfant mort-né (III,10).

Les anomalies méiotiques résultant d'une translocation peuvent probablement s'étendre à l'ensemble du génotype. C'est ainsi que nous avons observé trois cas d'aneuploïdie sexuelle associée à une translocation autosomique :

- un cas de syndrome de Klinefelter XXY avec translocation du type 14~15 ;

- un autre cas de syndrome de Klinefelter XXY avec translocation du 22-14 transmise par le père (7) ;

- le présent cas, III,9.

Ces trois cas d'association chez le même malade d'une anomalie sexuelle et d'une translocation autosomique évoquent le phénomène d'interaction chromosomique (4). Cet effet rendrait compte, éventuellement, de l'apparition de caryotypes pathologiques différents dans une même famille au encore de l'accumulation de plusieurs anomalies chez un même individu.

Si cette notion d'interaction chromosomique se trouvait vérifiée sur un plus grand nombre d'exemples, elle permettrait d'estimer plus justement les dangers potentiels d'un remaniement, apparemment inoffensif, du matériel héréditaire.


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Bibliographie

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3. LEJEUNE J., TURPIN R., DECOURT J., 1960 - Aberrations chromosomiques et maladies humaines. Syndrome de Klinefelter à 46 chromosomes par fusion centromérique T-T. C. R. Acad. Sc., Paris. 250, 2468-2470.

4. LEJEUNE J., 1963 - Autosomal disorders, Pediatrics, 1963 (sous presse).

5. TURPIN R., LEJEUNE, J., LAFOURCADE J., GAUTIER M., 1959 - Aberrations chromosomiques et malades humaines. La polydysspondylie à 15 chromosomes. C. R. Acad. Sci., Paris, 248, 3636-3638.

6. TURPIN R., LEJEUNE J., 1961 - Chromosome translocations in man. Lancet, i. 61 616-617.

7. Institut de Progénèse. Observ. n° 293.