Trois cas de délétion partielle du bras court d'un chromosome
MM. Jérôme LEJEUNE, Jacques LAFOURCADE, Roland BERGER, Jacques VIALATTE, Marc BOESWILLWALD, Philippe SERINGE et Raymond TURPIN
C. R. Acad. Sc. Paris, t. 257, p. 3098-3102 (18 novembre 1963). Groupe 12.
Résumé :
Chez trois nourrissons non apparentés mais affectés d'anomalies congénitales communes (débilité corporelle et mentale, microcéphalie, hypertélorisme, épicanthus, implantation basse des oreilles, cri évocateur du " cri du chat "), l'étude chromosomique révèle la perte d'un segment du bras court du chromosome 5. L'individualité de ce nouveau type morbide est discutée.Sommaire
Observations cas n°1 - (I. P. n° 676).
a. Description clinique
Enfant du sexe féminin adressée par les Docteurs Paupe et Binoux. Elle est née le 5 septembre 1962 au terme d'une grossesse sans incidents. A la naissance : poids, 1700 g; taille, 41 cm ; périmètre crânien, 29,5 cm. Lors de la conception, la mère était âgée de 40 ans et le père de 36. Il s'agit d'une septième grossesse ; les six premiers enfants étant tous normaux et bien portants.
Anomalies crânio-faciales ; faciès arrondi " lunaire ". Hypertélorisme très accentué. Fentes palpébrales obliques en bas et en dehors Epicanthus bilatéral. Large ensellure nasale. Microcéphalie (périmètre crânien : 39 cm à 14 mois). Occiput saillant. Pavillon de l'oreille, normal de chaque côté mais implanté bas ; conduits auditifs externes très étroits. Cou court, sans ptérygium colli. L'hypotrophie pondérale et staturale est considérable : à l'âge de 14 mois, le poids est de 5050 g et, la taille de 64 cm.
L'enfant émet un cri faible et plaintif ressemblant au miaulement du chat. L'examen du larynx, par laryngoscopie directe, révèle une flaccidité de l'épiglotte et des arythénoïdes qui pourrait expliquer cette anomalie (Dr clerc).
Retard considérable du développement psychomoteur (niveau mental : 5 mois à l'âge de 14 mois).
Dermatoglyphes . Main droite : les deux plis de flexion sont transversaux et parallèles (équivalent du pli palmaire transverse). Le triradius du quatrième doigt rejoint celui du troisième. Le triradius axial est en position t'. Formule : a4, b8, c10, d11. Main gauche : pli palmaire transverse unique. Absence de triradius du quatrième doigt. Le, triradius axial est en position t'. Formule : a4, b7, c8, d11, pelote en 7.
b. Analyse chromosomique
La culture d'un fragment de peau selon notre technique habituelle, révèle un caryotype à 46 chromosomes avec une formule sexuelle XX normale. Sur chacune des 21 cellules étudiées, on dénombre seulement trois éléments du groupe (4-5) cet l'on observe la présence d'un élément très caractéristique à centromère sub-terminal.
Les bras longs sont analogues à ceux d'un chromosome (4-5) alors que les bras court très réduit, approximativement de la taille des bras courts d'un chromosome 17. Les parents de cette malade n'ont être étudiés.
Cas n° 2 (I.P. nos 881 et 907)
Description clinique
Enfant du sexe masculin né 3 mai 1963 d'une grossesse gémellaire bi-choriale et bi-amniotique ayant duré sans incidents 7 mois et demi. Poids et taille de naissance : 1660 g et 40 cm. Périmètre crânien : 33 cm à l'âge de 2 mois. Au moment de la Conception, l'âge de la mère était de 33 ans et celui du père de 35. Les parents ne sont pas consanguins. Il s'agit d'une deuxième grossesse. Le premier enfant est un garçon normal âgé de 2 ans.
Anomalies crânio-faciales
Faciès arrondi " lunaire ". Hypertélorisme très accentué (écart interpupillaire : 55 mm). Fentes palpébrales obliques en bas et en dehors. Epicanthus bilatéral. Larges ensellure nasale. Crâne sphérique. Pavillon de l'oreille normal de chaque côté mais implanté bas. Micro et rétrognathisme. Cou court sans ptérygium colli. La couleur des deux iris est marron foncé homogène. Astigmatisme des yeux (environ 3 dioptries). Strabisme divergent intermittent. Fonds d'oeil normaux.
Le frère jumeau, normal, ne présente pas de dysmorphie faciale. L'écart interpupillaire est de 45 mm. Ni strabisme ni astigmatisme. Hétérochromie irienne segmentaire vraie : les iris sont de couleur bleue uniforme à l'exception d'un petit secteur marron foncé. Fonds d'oeil normaux.
Le développement pondéro-statural de l'enfant malade est très ralenti, à 6 mois : poids, 4250 g; périmètre crânien, 37 cm. Le nourrisson répond aux sollicitations extérieures par un cri de consonance particulière rappelant, par son timbre aigu et sa tonalité plaintive, le miaulement du chat.
Le squelette ne présente pas d'anomalies radiologiques et la maturité osseuse est normale pour l'âge.
Dermatoglyphes
Main droite : coalescence des deux plis de flexion (équivalence du pli palmaire transverse). Le triradius axial est en position t'. Formule : a4, b5, c7, d8. Main des deux plis de flexion (équivalent du pli transverse). Triradius du quatrième doigt, à prolongement vertical enserré par des crêtes concentriques. Triradius axial en t'.
b. Analyse chromosomique
Deux cultures de sang, par une technique personnelle utilisant quelques gouttes de sang périphérique total, ont montré un caryotype à 46 chromosomes avec formule sexuelle, XY, normale. L'un des chromosomes du groupe (4-5) est remplacé par un élément dont les bras longs sont de taille normale, les bras courts étant très réduits. Ce chromosome caractéristique, morphologiquement identique à celui du cas n° 1 est retrouvé sans exception, dans les 49 cellules analysées. Les caryotypes du père, de la mère, et du jumeau du proposant sont normaux.
Cas n° 3 (I.P. n° 869)
a) Description clinique
Enfant de sexe féminin née le 17 avril 1962 au terme d'une grossesse normale. L'accouchement a été très rapide et 5 mn de réanimation ont été nécessaires. Poids et taille de naissance ; 3450 g, 49 cm. Lors de la conception la mère était âgée de 40 ans et le père de 44 ans ; ils ne sont pas consanguins. Il s'agit d'une sixième grossesse. Des cinq précédentes sont issus trois garçons nés en 1945, 1946, 1959 et décédés avant leur deuxième année de bronchopneumonie, mastoïdite diarrhée aiguë. Une fille née en 1947 ne mesure que 144 cm ; grande débile mentale et épileptique, elle n'est pas encore réglée. Une deuxième fille née en 1960 paraît se développer normalement.
Anomalies crânio-faciales
Le crâne est sphérique, petit périmètre crânien : 40 cm à 16 mois, sans saillie occipitale. Le front est bombé dans sa partie médiane. Hypertélorisme très marqué. Fentes palpébrales obliques en bas et en dehors. Épicanthus bilatéral. Ensellure nasale large. Pavillons des oreilles de grandes dimensions et implantés bas. Micro et rétrognathisme discret.
Les yeux ne présentent pas d'anomalies apparentes. Le squelette est normal et la maturité osseuse est celle d'un enfant normal de même âge.
Grande hypotrophie pondérale (à l'âge de 16 mois : 7400 g) et, Í un moindre degré, staturale (74 cm). Retard considérable du développement psycho-moteur (âge mental : 3 mois pour 16 mois d'âge chronologique). L'encéphalographie gazeuse net en valeur la dilatation modérée des ventricules cérébraux latéraux, plus marquée du côté gauche.
Le cri est semblable à celui des deux enfants précédents. Par laryngoscopie directe, on constate une laryngomalacie portant non seulement sur l'épiglotte mais sur la totalité du larynx, sans kyste ni malformation des cordes vocales (Dr Lemariey).
b. Analyse chromosomique
Une culture de sang, par une technique utilisant quelques gouttes de sang périphérique total, révèle une anomalie strictement comparable à celle des deux cas précédents. Caryotype à 46 chromosomes avec formule sexuelle, XX, normale, comportant au lieu et place de l'un des éléments du groupe (4-5) un chromosome à bras courts réduits. Cet élément est retrouvé dans les douze cellules analysées. L'examen du caryotype du père, de la mère et des deux soeurs de l'enfant n'a pu encore être réalisé.
Discussion
La comparaison de ces cas permet de dégager les caractéristiques cliniques et cytogénétiques communes à ces trois enfants.
a. Anomalies morphologiques
Microcéphalie ; hypertélorisme avec épicanthus ; pavillon des oreilles normal mais bas implanté; micro et réltrognathisme.
Particularités dermatoglyphiques : triradius axial en posion t', pli palmaire transverse (ou équivalent) et absence (ou verticalité) du triradius du quatrième doigt.
b. Atteinte générale
- Hypotrophie staturo-pondérale importante ;
- Débilité mentale profonde;
- Consonance particulière du cri, simulant par son timbre aigu et sa tonalité plaintive le miaulement du chat.
c. Anomalie chromosomique
- Délétion de la moitié de la longueur (environ) des bras courts de l'un des chromosomes du groupe (4-5).
- Bien qu'il soit difficile d'individualiser les paires 4 et 5, il semble que le chromosome porteur de la délétion soit l'homologue du 5 normal. Les deux autres chromosomes, correctement appariés, semblent en effet appartenir à la paire 4.
1. L'individualité clinique de ce type morbide nouveau tient au groupement des signes qui le composent plus qu'à l'originalité de chacun. Ces signes font partie des descriptions de nombreuses débilités congénitales, corporelles et mentales, mais leur association est très évocatrice. Ces trois nourrissons se distinguent aussi par leur cri spécial rappelant le " cri du chat ". Mais cette particularité phonétique n'est peut-être que la conséquence d'une laryngomalacie plus accentuée qu'il n'est, habituel d'en rencontrer.
La concordance des caractères dysmorphiques de ces trois nourrissons, jointe à l'identité morphologique de la lésion chromosomique, fait envisager l'hypothèse d'une relation de causalité entre la délétion partielle des bras courts d'un chromosome 5 et l'anomalie constitutionnelle dont, sont affectés ces malades.
2. En dehors des délétions minimes, accompagnant, certaines translocations les délétions chromosomiques semblent en général létales dans notre espèce. Un seul cas est actuellement publié, concernant l'absence totale des bras courts d'un chromosome 18 chez un enfant plurimalformé (de Grouchy et coll., 1963) (2). Il se pourrait cependant que le syndrome de délétion partielle des bras courts du chromosome 5 que nous proposons d'individualiser comme entité nosographique ne soit pas aussi exceptionnel que pourrait le faire penser sa découverte tardive. En effet le Professeur Böök d'Uppsala (3) a bien voulu nous transmettre quelques données préliminaires sur un cas qu'il étudie actuellement. Cette petite malade, microcéphale et hypertrophique, présente un cri très particulier et son caryotype révèle une délétion caractéristique de l'un des chromosomes 5.
Ces analogies, cliniques et cytogénétique, nous permettent de considérer qu'il s'agit probablement de la même aberration chromosomique dont on compterait ainsi quatre cas. Enfin, une translocation balancée (4-5) ~ (21-22), réalisant un élément très comparable à celui décrit ici, a été observée par Gustavson et coll, (1963) chez une mère et son fils. Ce dernier, plurimalformé, présentait une trisomie pour le fragment transloqué.
L'origine de cette délétion partielle des bras courts du chromosome 5 pourrait se concevoir de deux façons :
- soit une cassure préférentielle au niveau d'un " point faible " qui pourrait être représenté par la constriction secondaire fréquemment observée sur le bras court d'un chromosome (4-5).
- soit une cassure au hasard réalisant divers types de délétion dont seules pourraient être observées celles qui n'intéressent que certains gènes, non strictement indispensables.
- Ces deux modes de production rendraient également compte de l'identité morphologique des lésions observées.
Enfin, bien qu'il soit impossible de trancher sur trois cas seulement, une influence du vieillissement maternel sur ce type d'aberrations, pourrait être suggérée par l'âge relativement avancé des mères de nos petits malades.
Fig. 1. - Caryotype du cas N° 1.
Fig. 2. - Caryotype du cas N°
2
Fig. 3. - Caryotype du
cas N° 3
Bibliographie
(2) J, DE GROUCHY, M. LAMY, S. THIEFFRY, M. ARTHUIS et CH. SALMON, Comptes rendus, 256, 1963, p. 1028.
(3) J. BÖÖK, Communication personnelle.