Délétion partielle du bras court du chromosome 5. Individualisation d'un nouvel état morbide

Jérôme LE JEUNE, Jacques LAFOURCADE, Jean de GROUCHY, Roland BERGER, Marthe GAUTIER, Charles SALMON et Raymond TURPIN

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• Observations
• Cas 1. (Institut de Progénèse n° 676) (10).
• Cas 2. Institut de Progénèse n° 881 et 907 (10)
• Cas 3. (Institut de Progénèse n° 869) (10)
• Cas 4. (Observ. de J. A. Böök, L. Atkins et B. Santesson) (1, 2).
• Cas 5. (Institut de Progénèse n° 968) (10).
• Cas 6.


• Commentaires

Certains d'entre nous ont rapporté à l'Académie des Sciences de Paris (18 novembre 1963) l'observation de trois nourrissons non apparentés mais affectés d'anomalies congénitales communes (débilité corporelle et mentale, microcéphalie, hypertélorisme, épicanthus, implantation basse des oreilles, cri évocateur du " cri du chat ") et chez lesquels l'étude chromosomique révélait la perte d'un segment du bras court du chromosome 5.

Depuis lors nous avons eu connaissance d'une observation identique dont le Pr J. A. Böök [Uppsala (1)] a bien voulu communiquer à l'un d'entre nous (J. Lej.) les caractéristiques cliniques et cytogénétiques, observation qui a ensuite été mentionnée dans une publication (2).

Nous-même avons pu dernièrement étudier deux nouveaux cas. Notre étude porte donc sur les six observations actuellement connues.

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Observations

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Cas 1. (Institut de Progénèse n° 676) (10).

Enfant de sexe féminin adressé par nos collègues Vialatte, Paupe et Binoux. Elle est née le 5 septembre 1962 au terme d'une grossesse sans incidents. A la naissance : poids 1.700 g ; taille 41 cm ; périmètre crânien 29,5 cm. Lors de la conception, la mère était âgée de 40 ans et le père de 36 ; ils ne sont pas consanguins. Il s'agit d'une septième grossesse ; les six premiers enfants sont tous normaux et bien portants (Tableau I).

L'enfant présente une dysmorphie particulière intéressant le crâne et la face (fig. I et II). Le visage est arrondi " lunaire ". Hypertélorisme très accusé (espace intercaronculaire 25 mm à la naissance). Fentes palpébrales obliques en bas et en dehors. Epicanthus bilatéral. Large ensellure nasale. Scaphocéphalie et microcéphalie ( périmètre crânien : 39 cm à l'âge de 14 mois). Occiput saillant. Pavillon de l'oreille normal de chaque côté, mais implanté un peu bas ; conduits auditifs externes très étroits. Cou court, sans pterygium colli. L'aspect du fond d'oeil qui avait semblé normal à l'âge de deux mois retient l'attention dix mois plus tard ; papille droite blanchâtre, atrophique. L'enfant réagit à un éclairage violent, mais ne cligne pas à la menace, ne suit pas les yeux. Examinés a la lampe à fente, les cristallins paraissent opalescents, sans qu'on puisse parler d'opacité (Pr Offret).

L'hypotrophie pondérale cet staturale est considérable. A l'âge de 14 trais, le poids est de 5.050 g et la taille de 64 cm.

L'enfant émet un cri faible et plaintif qui ressemble au miaulement d'un chat.

Examen du larynx (Dr E. Poncet, 7.3.1964) :

A la laryngoscopie directe, il n'existe aucun aspect de malformation pharyngée, ni kyste, ni palmure.

L'aspect du larynx est anormal : l'épiglotte est petite basculant complètement en arrière lors de l'inspiration et venant, en se joignant aux deux bourrelets ary-épiglottiques eux aussi basculant dans la lumière du vestibule laryngé, fermer apparemment la glotte.

Les deux replis ary-épiglottiques présentent le même aspect flaccide. Les aryténoïdes sont mobiles, mais d'aspect normal.

Dans l'ensemble la taille de ces éléments est nettement inférieure à celle des constituants du larynx d'un enfant normal d'âge équivalent d'une part, et d'autre part l'hypotonie et la laryngomalacie sont nettes.

Chez cette enfant, on parvient à examiner la glotte lors d'une adduction des aryténoïdes. Les cordes vocales sont d'aspect normal et de mobilité normale ; leur taille semble comparable à celle d'un enfant normal, d'âge équivalent.

En conclusion, la malformation laryngée observée siège au niveau de l'étage sus-glottique. Elle consiste essentiellement en une petitesse des éléments constituant l'étage sus-glottique (épiglotte, replis ary-épiglottiques), en une laryngomalacie surtout nette au niveau de l'épiglotte.

Ce trouble du développement a pour conséquence de donner à l'étage sus-glottique du larynx la forme inhabituelle d'un tronc de cône à petite base supérieure.

On note un retard considérable du développement psychomoteur (niveau mental : 5 mois à l'âge de 14 mois).

L'urographie, la radiographie du squelette, la selle turcique, la croissance osseuse sont normales, rien ne retient l'attention si ce n'est une image thymique anormalement large. L'hémogramme est sans particularités ; il n'a pas été constaté de granulations d'Adler. Les taux sériques du calcium, potassium, sodium, chlore, cholestérol, glucose et de l'urée sont normaux. Il n'y a pas d'élimination urinaire décelable d'acide phényl-pyruvique. La chromatographie des urines est sans particularités. L'électroencéphalogramme est normal pour l'âge (7.11.62). Indice de segmentation nucléaire (ISN) : 2,66.

L'analyse des groupes sanguins de la famille (Tableau I) permet de considérer que les groupes MN et Jk ne sont pas intéressés par la délétion, l'enfant étant hétérozygote pour ces deux groupes.

Tableau I. - Arbre généalogique. Phénotypes érythrocytaire, salivaires et sériques (obs. 1).

Dermatoglyphes

Main droite :

Paume : Les deux plis de flexion sont transversaux et parallèles équivalent du pli palmaire transverse). Le triradius du quatrième doigt rejoint celui du troisième. Le triradius axial est en position t'. Formule ; a4, b8, c10, d11.

Doigts : 1. Boucle cubitale ; 2. Boucle cubitale (3 crêtes) ; 3. Arche ; 4. Boucle cubitale ; 5. Boucle cubitale.

Main gauche :

Paume : Pli palmaire transverse unique. Absence de triradius du quatrième doigt. Le triradius axial est en position t'. Formule : a4, b7, c8, d11, pelote en 7.

Doigts : 1. Boucle cubitale ; 2. Arche ; 3. Arche ; 4. Boucle cubitale ; 5, Boucle cubitale.

Analyse chromosomique

La culture d'un fragment de peau selon notre technique habituelle (9) révèle un caryotype à 46 chromosomes avec une formule sexuelle XX normale. Sur chacune des 21 cellules étudiées, on dénombre seulement trois éléments du groupe 4-5 et l'on observe la présence d'un élément très caractéristique à centromère subterminal. Le bras long est analogue à celui d'un chromosome 4-5, alors que le bras court est très réduit, approximativement de la taille du bras court d'un chromosome 17.

Les parents de cette malade n'ont pu être examinés.

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Cas 2. Institut de Progénèse n° 881 et 907 (10)

Malade adressé par le DR Boeswillwald.

Enfant de sexe masculin né le 3 mai 1963 d'une grossesse gémellaire di-choriale et di-amniotique ayant duré sans incidents 32 semaines. Poids et taille de naissance : 1.660 g et 49 cm. Périmètre crânien : 33 cm à l'âge de deux mois.

Au moment de la conception, l'âge de la mère était de 33 ans et celui du père de 35. Les parents ne sont pas consanguins. Il s'agit d'une deuxième grossesse. Le premier enfant est un garçon normal de deux ans (Tableau II).

Le frère jumeau pesait 2,000 g et mesurait 44 cm lors de sa naissance ; il est normal et sa croissance se déroule sans incident.

L'enfant présente des anomalies crânio-faciales particulières (fig. III). Le faciès est arrondi " lunaire ". Hypertélorisme très accentué (écart interpupillaire ; 55 mm à l'âge de 4 mois. Fentes palpébrales obliques en bas et en dehors. Epicanthus bilatéral. Large ensellure nasale. Crâne sphérique et petit. Pavillon de l'oreille normal de chaque côté mais implanté bas. Micro et rétrognathisme. Cou court sans pterygiurn colli. La couleur des deux iris est marron foncé homogène. Astigmatisme des deux yeux (environ 3 dioptries). Strabisme divergent intermittent. Fond des yeux normal.

Le frère jumeau normal ne présente pas de dysmorphie faciale. L'écart interpupillaire est de 45 mm. Ni strabisme, ni astigmatisme. Hétérochromie irienne segmentaire vraie : les iris sont de couleur bleue uniforme à l'exception d'un petit secteur marron foncé. Fonds des yeux normaux.

Le développement pondéra-statural de l'enfant malade est très lent : à 6 mois : poids 4.500 g ; périmètre crânien : 37 cm ; à 9 mois et demi, poids : 6.935 g., périmètre crânien : 41 cm, et taille : 66 cm. La maturation osseuse est normale pour l'âge et les radiographies du squelette ne montrent pas de particularités.

Le développement psycho-moteur est très ralenti. A l'âge de 10 mois, le niveau mental ne dépasse pas 2 mois.

Le coeur est cliniquement, radialogiquement et électriquement normal.

Les taux plasmatiques du sodium, potassium, chlore, bicarbonates, protides, urée, calcium, phosphatases alcalines sont normaux. Phosphorémie : 54,5. L'électrophorèse des protides sanguins est normale.

L'hémogramme est normal à l'exception d'une hypochromie nette (4.230.000 globules rouges ; hémoglobine : 7,5 ; fer sérique : 13 µg/%) et de la basophilie du cytoplasme des monocytes et des grands lymphocytes.

Les urines sont normales ; sans élimination d'acide phénylpyruvique. Urographie intraveineuse : sécrétion normale ; éva

cuation normale ; vessie normale. Il existe des opacités floues en dehors des petits calices droits qui pourraient correspondre à de petites ectasies précalicielles.

Le nourrisson répond aux sollicitations par un cri particulier rappelant le miaulement du chat et remarqué par sa mère dès la naissance.

Tableau II. - Arbre généalogique et phénotypes érythrocytaires et salivaires (obs. 2).

Examen du larynx (Dr E. Poncet, 5.3.1964).

La laryngoscopie directe montre l'absence de toute malformation de la paroi pharyngée, de la base de la langue, des sinus piriformes. Il n'existe pas non plus de kyste, fistule congénitale, bride ou sténose à ce niveau.

L'aspect du larynx est toutefois nettement modifié par rapport à celui d'un enfant de même âge.

L'épiglotte est minuscule, réduite à l'état d'un simple opercule qui, à chaque mouvement respiratoire, bascule en arrière en clapet.

Les replis ary-épiglottiques et les aryténoïdes se présentent sous la forme de deux bourrelets latéraux se rejoignant totalement à l'inspiration sur la ligne médiane de telle sorte qu'on a peine à comprendre comment peut se faire l'inspiration et surtout comment elle se fait sans bruit de stridor inspiratoire, car l'aspect évoqué par la margelle laryngée de cet enfant est évidemment assez proche de celui qu'an observe dans les grandes laryngomalacies avec stridor laryngé congénital.

En aucun moment de la phonation ou de la respiration, il n'a été possible, vu l'exiguité de cette margelle laryngée et l'épaisseur des replis ary-épiglottiques, de discerner ni les cordes, vocales ni les bandes ventriculaires.

En conclusion, les parties visibles du larynx, c'est-à -dire la margelle laryngée, n'ont pas un aspect normal, L'examen endoscopique ne permet pas, cher cet enfant, de juger de l'état de l'endolarynx.

Dermatoglyphes

Main droite :

Paume : Coalescence des deux plis de flexion (équivalence du pli palmaire transverse). Le triradius axial est en position t'. Formule : a4, b5, c7, d8.

Doigts : 1. Boucle cubitale ; 2. Boude cubitale ; 3 crêtes ; 3. Arches ; 4. Boucle cubitale ; 5, Boucle cubitale.

Main gauche :

Paume : Coalescence presque complète des deux plis de flexion (équivalent du pli palmaire transverse). Triradius du quatrième doigt à prolongement vertical enserré par des crêtes concentriques. Triradius axial en t'.

Doigts : 1. Boucle cubitale ; 2. :Boucle radiale ; 3. Boucle radiale (2 crêtes) ; 4. Boucle cubitale ; 5. Boucle cubitale.

Analyse chromosomique

(fig. 1 et 2) Deux cultures de sang par une technique personnelle utili-sant quelques gouttes de sang périphérique total ont montré un caryotype à 46 chromosomes avec formule sexuelle XY nor-male. L'un des chromosomes du groupe 4-5 est remplacé par un élément dont le bras long est de taille normale, le bras court étant très réduite. Ce chromosome caractéristique, mor-phologiquement identique à celui du cas n° 1 est retrouvé sans exception dans les 49 cellules analysées.

Les caryotypes du père, de la mère et du jumeau du proposant sont normaux.

Fig. 1. - Cas 2. Culture de sang périphérique. Cellule dispersée.

Fig. 2. - Culture de sang périphérique. Caryotype.

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Cas 3. (Institut de Progénèse n° 869) (10)

Enfant de sexe féminin adressé par le Dr Seringe. Cette enfant est née le 17 avril 1962 au terme d'une grossesse normale. L'accouchement a été très rapide et cinq minutes de réanimation ont été nécessaires. Poids et taille de naissance : 3.450 g, 49 cm. Lors de la conception, la mère était âgée de 40 ans et le père de 44 ans ; ils ne sont pas consanguins. Il s'agit d'une huitième grossesse. Les sept précédentes soit issus trois garçons nés en 1945, 1946, 1059 et décédés avant leur deuxième année de broncha-pneumonie, mastoïdite, diarrhée aiguë. Une fille née en 1947 ne mesure que 144 cm ; grande débile mentale et épileptique. Une deuxième fille, née en 1960, parait se développer normalement. En 1948 et 1954 : 2 avortements spontanés (3° mois).

Bien que plus âgée, la ressemblance de cette enfant dysmorphique avec les deux cas précédents est remarquable (fig. IV). Le crâne est sphérique, petit (périmètre crânien : 40 cm à 16 mois), sans saillie occipitale. Le front est bombé dans sa partie médiane. Hypertélorisme très marqué. Fentes palpébrales obliques en bas et en dehors. Epicanthus bilatéral. Ensellure nasale large. Pavillons des oreilles de grandes dimensions et implantés bas. Micro et rétrognathismes discrets. Les yeux ne présentent pas d'anomalies apparentes. Le squelette est normal et la maturité osseuse est celle d'un enfant normal du même âge.

Grande hypotrophie pondérale (à l'âge de 16 mois : 1.400 g) et, à un moindre degré, staturale (74 cm). Retard considérable du développement psycho-moteur (âge mental : 3 mois pour 16 mois d'âge chronologique). L'encéphalographie met en valeur la dilatation modérée des ventricules cérébraux latéraux, plus marquée du côté gauche.

Le cri est semblable à celui des deux enfants précédents.

Par laryngoscopie directe, on constate une laryngomalacie portant non seulement sur l'épiglotte mais sur la totalité du larynx, sans kyste ni malformations des cordes vocales (Dr Lemariey).

Dermatoglyphes

Main droite :

Paume : Pli palmaire transverse formé par la coalescence des deux plis de flexion sur les 4/5 cubitaux de la paume. Triradius axial en position t'. Formule : a1, b5, c8, d9, P14.

Doigts : Crêtes papillaires disposées en boucles à ouverture cubital, sur tous les doigts. Les boucles du 4e et 5e doigts ne comportent que deux crêtes.

Main gauche :

Paume : Pli palmaire transverse unique. Triradius axial en position t'. Formule : a1, b5, c9, d9, P14.

Doigts : Crêtes papillaires disposées en arches sur les cinq doigts.

Analyse chromosomique

Une culture de sang, par une technique utilisant quelques gouttes de sang périphérique total, révèle une anomalie strictement comparable à celle des deux cas précédents. Caryotype à 46 chromosomes avec formule sexuelle XX, normale, comportant au lieu et place de l'un des éléments du groupe (4-5) un chromosome à bras court réduit. Cet élément est retrouvé dans les douze cellules analysées.

L'examen du caryotype des parents et des deux soeurs de l'enfant est en cours.

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Cas 4. (Observ. de J. A. Böök, L. Atkins et B. Santesson) (1, 2).

Fille âgée de 16 mois. Micro et brachycéphalie. Visage arrondi, nez épaté, menton petit, obliquité des fentes palpébrales. Anomalies squelettiques mineures. Important retard mental. Hypertonie musculaire.

Cri anormal (high pitch prolonged cry) semblable à celui émis par les enfants porteurs de lésions cérébrales étendues.

L'analyse des cellules de la peau, après culture, montre un caryotype anormal : absence de la plus grande partie du bras court d'un des chromosomes du groupe B (4-5). Le caryotype des parents n'est pas connu. Lors de la naissance de l'enfant, le père était âgé de 21 ans et la mère de 18 ans.

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Cas 5. (Institut de Progénèse n° 968) (10).

Enfant de sexe féminin, née le 6 février 1962, au terme d'une grossesse sans incidents ni maladie infectieuse (en particulier, sans rubéole). L'accouchement (présentation céphalique) s'est produit au terme de 40 semaines et s'est déroulé normalement. Le poids de naissance était de 2.400 g. Au bout de quelques jours, la cyanose apparaît révélant une cardiopathie complexe et sévère.

II s'agit d'une première grossesse. Le père est âgé de 26 ans et la mère de 20 ans. La grand'mère du père était soeur de la grand'mère maternelle de l'enfant (5 chaînons).

A l'âge de un mois, l'enfant pèse 2.800 g et mesure 47 cm. On est frappé de sa ressemblance avec les enfants précédents (fig. V). Le visage est arrondi, lunaire. La racine du nez est aplatie et élargie. Hypertélorisme. Épicanthus. Strabisme conversent. Implantation un peu basse des oreilles. Le crâne est petit, sphérique. Périmètre crânien ; 89 cm, à un an.

L'évolution de la cardiopathie se complique, à l'âge de 9 mois et demi, d'une thrombose cérébrale avec hémiplégie droite puis gauche et une disparition presque totale de la conscience.

Le développement somatique a toujours été très lent : 4.540 g à 5 mois ; 5.500 g à 9 mois ; 7,560 g à 23 mois. ISN 2,78.

L'éveil psychique, extrêmement lent avant la survenue de 3e complication cérébrale, s'éteint complètement après celle-ci.

Dès les premiers jours de la vie, les particularités du cri qui était faible et plaintif rappelant celui d'une bêle) avaient été remarquées.

L'enfant succombe à l'âge de 23 mois au cours d'un épisode de surinfection pulmonaire.

Les caractères de la cardiopathie, l'érythroblastose (26 %) avec corps de Jolly, la probabilité d'asplénie font supposer l'existence d'un syndrome de Ivemark.

Dermatoglyphes

Main droite :

Paume : Le pli de flexion supérieur est strictement transversal et rejoint le pli de flexion moyen au niveau du bord radial de la paume (équivalent du pli palmaire transverse). Le triradius axial est en position anormale t'.

Doigts : La disposition des crêtes sur les pulpes digitales est la suivante : bouche cubitale sur les trois premiers doit ; tourbillons sur les deux derniers.

Main gauche :

Paume : Pli palmaire transverse unique. Triradius axial en t'.

Doigts : 1e doigt : boucle cubitale ; 3e : raquette cubitale ; 2e, 4e et 5e doigts : tourbillons.

Analyse chromosomique

Une culture de sang, par une technique utilisant quelques gouttes do sang périphérique, révèle une anomalie strictement semblable à celle des cas 1, 2 et 3. Caryotype à 46 chromosomes avec formule sexuelle, XX, normale, comportant au lieu et place de l'un des éléments du groupe (4-5) un chromosome à bras court amputé. Cet élément est retrouvé dans les 12 cellules analysées. Le caryotype des parents n'a pu encore être réalisé.

Autopsie

Les donnes anatomiques confirment l'existence d'un syndrome d'Ivemark.

1) Coeur : Canal atrio-ventriculaire. Sténose pulmonaire orificielle avec hypoplasie de l'arbre urinaire. Vaisseaux en position de transposition partant tous deux du ventricule droit. Retour veineux partiel cave dans l'oreillette fauche.

2) Absence de rate.

3) Absence de rein droit. Le pôle inférieur du rein gauche est volumineux et empiète sur la lune médiane ébauchant un rein en fer à cheval.

4) Mésentère commun avec pancréas mobile.

5) Hémisphère cérébelleux gauche très petit.

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Cas 6.

Enfant adressée à l'un de nous (J. de G.) par le Pr S. Thieffry et le Dr A. Arthuis et qui fait l'objet d'une publication séparée (6). Elle est âgée de 2,8 / 12 ans lors de l'examen.

Née le 25 février 1961, pesant 2.580 g, au terme d'une grossesse normale. L'accouchement s'est déroulé sans incidents. Lors de la conception, le père est âgé de 25 ans et la mère de 28 ans ; ils sont bien partants et non consanguins. L'enfant appartient à une fratrie de deux. Son frère cadet, âgé de 2 ans environ, est normal.

Le développement psycho-moteur a d'emblée été anormal. L'enfant commence à soulever sa tête du plan du lit vers

8 mois, ne s'assied pas avant le 24e mois, dit à peine " Papa, Maman " à 2 ans et demi, ne marche pas. Lors de l'examen neurologique, on est frappé par l'existence d'une grande hypotonie généralisée avec hyperlaxité ligamentaire. On ne relève pas d'antécédents convulsifs.

La dysmorphie crânio-faciale est, de prime abord, moins frappante que chez les enfants précédents plus jeunes (fig. VI). Cependant, à l'analyse, on remarque les mêmes symptômes : micro- et brachycéphaline (périmètre crânien : 41 cm 1/2), crâne sphérique sans saillie occipitale. Le faciès est rond, plat, inexpressif ; le front bas, les sourcils très fournis. Hypertélorisme (écart intercaronculaire : 55 mm) avec épicanthus et microphtalmie relative. Strabisme divergent de l'oeil gauche. Globes oculaires normaux. Réflexes oculo-pupillaires normaux. Au fond d'oeil les papilles sont pâles, la rétine " poivre et sel ". Le nez est petit, son extrémité arrondie. Les oreilles sont petites, mal ourlées, implantées bas.

Le tronc, les membres n'offrent pas de particularités à signaler. Les auriculaires sont légèrement incurvés. Les 2e et 3e orteils sont unis par une syndactylie bilatérale. Les premiers orteils sont anormalement séparés des deuxièmes. L'examen viscéral est normal ; on ne constate pas de cardiopathie.

L'enfant émet un cri très particulier, plaintif et aigu rappelant un miaulement. La ressemblance avec le cri du chat est devenu moins frappante avec l'âge. La morphologie du larynx est absolument normale sans malformations ni maladie, mais ses dimensions sont très réduites (Dr Autier).

L'hypotrophie est considérable, plus pondérale (10 500 g) que staturale (89 cm).

Les phénotypes érythrocytaires, sériques et salivaires de l'enfant et de ses parents sont consignés dans le tableau III. Seules des conclusions négatives sont possibles : les loci ABO et MN ne sont pas situés sur le segment chromosomique perdu puisque la malade est hétérozygote à ces loti.

Une étude métabolique a été faite. Les taux d'excrétion urinaires des composés suivants : acides aminés, composés phénoliques et mucopolysaccharides sont normaux (Drs J. Frézal et P. Maroteaux).

Tableau III. - Arbre généalogique. Phénotypes érythrocytaires (obs. 6).

Dermatoglyphes :

Existence d'un équivalent de pli palmaire transverse : les deux plis de flexion sont brusquement interrompus au milieu de la main où leurs tracés parallèles se chevauchent sur une courte distance. Le triradius axial est en t' dans chaque main. Formule des triradius digitaux. A droite : a4, b7, c9, d7 et d'11. A gauche : a1, b4, c9, d8. Pelotes en P7 et P9.

Tant à droite qu'à gauche, le triradius de l'index est décalé vers le bord radial de la main.

Doigts : Les dermatoglyphes digitaux comprennent 9 boucles cubitales et une boucle radiale (index gauche).

Analyse chromosomique :

L'étude chromosomique a été réalisée à partir d'une culture de sang selon une technique personnelle utilisant quelques gouttes de sang périphérique.

Elle a montré la présence de 44 chromosomes dont XX, ainsi qu'une délétion intéressant la moitié distale (environ) du bras court d'un des chromosomes du groupe (4-5). L'appariement des chromosomes de ce groupe est difficile. Il semble cependant que la délétion affecte plutôt le chromosome 5 que le 4.

Le caryotype des parents est normal.

Dermatoglyphes (cas n° 1, 2, 3, 5 et 6).

Fig. I. - Obs. 1

Fig. II. - Obs. 1

Fig. III. - Obs. 2

Fig. IV. - Obs. 3

Fig. V. - Obs. 5

Fig. VI. - Obs. 6

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Commentaires

La comparaison de ces six observations permet de dégager les caractéristiques communes (tableau IV).

1°) Dysmorphie crânio-faciale : Microcéphalie importante. Visage arrondi, " lunaire ". Hypertélorisme avec obliquité des fentes palpébrales en bas et en dehors. Implantation basse du pavillon des oreilles dont la forme est sensiblement normale.

2°) Débilité mentale profonde associée à une hypotrophie pondéro-staturale.

3°) Consonance particulière du cri simulant par un timbre aigu et sa tonalité plaintive le miaulement du chat.

4°) Anomalies dermatoglyphiques : pli palmaire transverse (au son équivalent) uni ou bilatéral. Triradius axial en position t'.

5°) délétion de la moitié (environ) de la longueur du bras court d'un des chromosomes du groupe (4-5). Le bras court restant est approximativement de la longueur du bras court d'un chromosome 17 ou 18. Bien qu'il soit très difficile d'individualiser les paires 4 et 5, il semble que le chromosome porteur de la délétion soit l'homologue du 5 normal. Les deux autres chromosomes, correctement apparus, semblent, en effet, appartenir à la paire 4 (tableau V et fig. 3).

La concordance des six observations permet d'individualiser un syndrome clinique et cytogénétique que l'on peut, croyons-nous, considérer comme une entité nosographique.

Le petit nombre d'observations ne permet pas encore d'apprécier exactement la valeur séméiologique de certains symptômes inconstants pas plus que de dégager des notions étiologiques.

Certaines remarques doivent cependant être faites. Celles qui concernent :

1) la prépondérance féminine : 5 filles, 1 garçon ;

2) le petit poids de naissance contrastant avec la durée habituellement normale de la grossesse ;

3) la variabilité du rang de naissance et de l'âge des procréateurs ;

4) l'absence de consanguinité dans 5 observations, son existence dans une (obs. 5) ;

5) la non-coexistence avec une gémellité dans 5 de ces Ccas ; sa coexistence dans un, avec frère jumeau normal ;

6) la possibilité d'apparition secondaire de lésions oculaires dont la signification ne peut être actuellement précisée (obs. 1 et 6) ;

7) la rareté des malformations cardiaques (1 sur 6). Il ne semble pas exister de relation de causalité directe ou constante entre le syndrome d'Ivemark et la délétion chromosomique. Le caryotype d'un enfant porteur de cette cardiopathie mais ne présentant pas les stigmates du syndrome présent s'est révélé normal (I. F. n° 386) ;

8) l'absence de malformations viscérales cliniquement décelables. Le seul cas dont l'étude anatomique ait pu être faite était cependant porteur, autre la cardiopathie, d'anomalies insoupçonnables cliniquement. La morphologie de l'appareil urinaire n'a pas été systématiquement étudiée sauf chez les cas 1 et 2 où elle était normale ;

9) l'abaissement de l'indice de segmentation nucléaire (!SN) dans les trois cas où il a pu être mesuré ;

10) le retentissement sur la vitalité ne peut encore être apprécié ; cinq enfants, dont le plus âgé entre dans sa quatrième année, sont actuellement vivants. Mais il s'agit de grands oligophrènes très hypotrophiques ;

11) dans les deux cas où ils ont pu être établis, les caryotypes des parents et celui d'un frère jumeau étaient normaux et indemnes de toute anomalie.

L'individualité clinique de ce type morbide nouveau tient plus au groupement des signes qui le composent qu'à l'originalité de chacun d'eux.

C'est ainsi que, considéré isolément, l'un des éléments de la dysmorphie cranio-faciale pourrait faire évoquer ce que David M. Greig a décrit sous le nom de " Ocular hypertelorism " (4). Cet auteur rapporte l'observation de deux jeunes filles décédées de tuberculose à 22 et 17 ans. Il s'agit de débiles mentales ayant un écart considérable des orbites sans obliquité des fentes palpébrales ni épicanthus et sans hypotrophie corporelle. L'étude anatomique minutieuse de ces deux cas permet d'incriminer une conformation particulière et congénitale du sphénoïde (petitesse des petites ailes, taille disproportionnée des grandes ailes). Mais ce symptôme anatomique est commun à divers états morbides et ne peut être, qu'il soit ou non associé à l'oligophrénie (comme il en a été rapporté d'autres observations), considéré comme une entité autonome.

Les six enfants ont frappé les divers observateurs par les particularités du cri rappelant celui du chat. Le caractère subjectif de ce symptôme en rend l'appréciation délicate. Le mécanisme responsable n'a pu être déterminé. Il faut remarquer cependant les anomalies laryngées intéressant l'étage sus-glottique chez 2 enfants (obs. 1 et 2) et la petitesse du larynx retrouvé, à l'état de 3 ans, chez un autre (obs. 6).

La concordance de ces caractères dysmorphiques chez les six enfants, jointe à la remarquable identité morphologique de l'aberration chromosomique, fait envisager l'hypothèse d'une relation de causalité entre la délétion partielle du bras court d'un chromosome 5 et l'anomalie constitutionnelle dont sont affectés ces malades.

En dehors des minimes pertes de matériel génique accompagnant certaines translocations les délétions chromosomique 5 semblent, en général, léthales dans notre espèce.

a) Deux cas, concernant l'absence totale du bras court d'un chromosome 18, sont actuellement connus. Le premier chez un enfant oligophrène malformé [de Grouchy et coll. (5)] ; le deuxième chez un enfant hypothyroïdien sans malformatians apparentes [Bühler et coll. (3)].

b) Une translocation balancée (4-5) ~(21-22) réalisant un élément très comparable à celui décrit ici a été observé par Gustavson et coll. (7) chez une mère et son fils. Ce dernier plurimalformé présentait une trisomie pour le fragment transloqué (totalité du bras court du 5).

c) Une lésion chromosomique tout â fait comparable à celle dont souffrent ces six enfants avait été mentionnée par K. Hirshhorn et H. L. Cooper (8) chez un enfant présentant un défaut central du scalp, un colobome de l'iris droit, une absence de septum pellicidum, une fissure palatine et un hypospadias. Il est actuellement difficile de savoir si ce cas rentre dans le cadre de la maladie décrite ci-dessus ou s'il faudra le considérer comme une anomalie intéressant un autre chromosome, le 4 par exemple.

L'origine de cette délétion partielle du bras court du chromosome 5 pourrait se concevoir de deux façons :

- soit une cassure préférentielle au niveau d'un point faible qui bourrait être représenté par la constriction secondaire fréquemment observée sur le bras court du chromosome 4-5 ;

- soit une cassure au hasard réalisant divers types de délétion dont seules pourraient êtres observées celles qui n'intéressent que certains gènes non strictement indispensables.

Ces deux modes de production rendraient compte également le l'identité morphologique des lésions observées.

Fig. 3. - Chromosomes du groupe 4-5 (Cas n° 1, 2, 3, 5 et 6)