Coïncidence de mongolisme et de syndrome de klinefelter chez l'un et l'autre jumeaux d'une paire monozygote

Raymond TURPIN, Jean THOYER-ROZAT, Jacques LAFOURCADE, Jérôme LEJEUNE, Bernard CAILLE et Alain KESSELER

Pédiatrie - T. XIX, N° 1 - 1964, 43-52.

• Exposé des faits
• Histoire de la grossesse
• Etude clinique
• Etude gémellaire
• Etude caryotypique
• Indice de segmentation nucléaire (I.S.N.) corpuscule chromatinien
• Etude génito-urinaire


• Interprétation
• Diagnostic de monozygotisme
• Diagnostic du syndrome de Klinefelfer et mongolisme
• Coïncidence théorique des trois événements
• Coïncidences individuelles au familiales de deux de ces événements ou des trois.
• Mécanisme de la gémellité considérée.


• Annexes

Deux frères monozygotes atteints l'un et l'autre de mongolisme et de S, de Klinefelter ont été observés pendant la première année de leur vie.

Cette étonnante coïncidence d'événements peu fréquents suggère une certaine solidarité des facteurs qui les déterminent.

La coïncidence chez un même individu de deux anomalies congénitales est d'autant plus digne d'intérêt, du point de vue étiologique, qu'elle a moins de chance d'être fortuite.

Quand cette coïncidence apparaît chez deux jumeaux identiques, son intérêt s'accroît de L'intervention d'un évènement supplémentaire, le monozygotisme.

Pour cette raison, une observation de frères jumeaux monozygotes atteints tous deux de mongolisme et de S. de Klinefelter, mérite d'être retenue.

Elle attire l'attention, pour la seconde fois, croyons-nous, sur une éventualité déjà signalée en 1961 (9).

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Exposé des faits

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Histoire de la grossesse

Cette grossesse gémellaire a été précédée de trois grossesses simples. Au moment de l'accouchement, le 3 février 1963, la mère née le 24 juin 1915 était âgée de 47 ans 7 mois ; le père né le 5 août 1907 de 57 ans 1/2. Ils n'étaient unis par aucun lien de consanguinité et rien dans leur passé n'évoquait une cause quelconque d'embryopathie. Ils avaient eu auparavant deux filles normales succédant une fausse-couche spontanée de 3 mois. La première fille était née quand sa mère avait 26 ans, la seconde quand sa mère avait 31 ans.

La grossesse gémellaire que nous considérons avait évolué sans histoire et s'était achevée à 7 mois 1/2. Il s'agissait d'une grossesse monochoriale et diamniotique. A la naissance, le 3 février 1963, P... premier né pesait 1700 g ; son frère A... 1950 g.. P... dut être réanimé pendant 45 minutes. La première respiration apparut au bout de 12 minutes. Les jours suivants, le 6 février, fut décelée une hémorragie méningée.

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Etude clinique

Examen à l'entrée.

Les jumeaux A. et P. nous furent adressé parce qu'ils étaient l'un et l'autre atteints de mongolisme. Lors de l'hospitalisation, le avril 1963, leur âge légal était de 2 mois ; leur âge réel de 15 jours. A. pesait 2800 g et mesurait 48 cm ; P. 2400 g et 46 cm.

Le diagnostic de mongolisme s'imposait retard grave déjà de l'évolution neuro-psychique ; faciès typique ; débilité physique ; hypotonie musculaire ; micro-brachycéphalie.

Les examens cliniques ne décelèrent aucun signe de malformation viscérale notable.

L'appareil péno-testiculaire était normal si l'on excepte la position haute, à l'orifice externe du canal inguinal, du testicule gauche de P. Au moment de l'admission, un oedème pubien et péno-scrotal chez A. et P. avec hydrocéle droit, chez ce dernier, régressa en quelques jours comme la crise génitale physiologique.

Evolution.

L'hospitalisation de ces jumeaux fut accidentée de multiples épisodes pathologiques séparés de rémissions incomplètes et de courte durée.

A maintes reprises, épisodes infectieux broncho-pneumopathies, diarrhée avec colibacilles pathogènes et déséquilibres hydro-électrolytiques exigeant des perfusions veineuses ; otite à pyocyanique chez A.

A la fin du mois d'avril, crises convulsives contemporaines d'une hypocalcémie : 53 mg/l chez A., 58 chez P. Ces crises disparurent en même temps que le traitement corrigeait l'hypocalcémie. Depuis, les contrôles électroencéphalographiques apparurent voisins de la normale chez A. et P. avec cependant des tracés de sommeil plus lents et plus amples qu'il n'est habituel.

Le juillet, une orchiépididymite gauche, apparut brutalement chez A. : fièvre à 40°: tuméfaction inflammatoire et douloureuse gonadique avec funiculite ; leucocytose à 15.000/ mm3 avec 56 p. 100 de polynucléaires neutrophiles. Le diagnostic de " torsion testiculaire " écarté, un traitement antibiotique fut entrepris. L'inflamation régressa en 15 jours, laissant persister un noyau cicatriciel de la queue de l'épididyme encore appréciable.

Le 17 septembre, une localisation épididymo-testiculaire identique mais droite, apparut chez P. Elle évolua de la même manière avec fièvre, leucocytose à 11.000/mm3 dont 57 p. 100 de polynucléaires neutrophiles et s'acheva en 8 jours, laissant un même noyau épididymaire.

Les examens microbiologiques permirent d'écarter une infection ourlienne peu probable mais non d'identifier l'agent infectieux causal. Le 10 novembre et le 15 décembre, une nouvelle infection urinaire survint chez A. Le colibacille pouvait être incriminé.

2. Durant les périodes de rémission, divers contrôles complémentaires furent effectués.

a) Les signes dermatoplyphiques (31) si difficiles à lire qu'à l'âge d'un an ils ne pouvaient être analysés complètement, comportaient chez A un pli transverse bilatéral ; un triradius en t, probable ; une pelote en 9 à gauche, en 7 et 9 à droite ; et une boucle cubitale au niveau de chacun des quatre premiers doigts. Les autres caractères, boucle hypothénarienne éventuelle, indice de transversalité, ne purent être déchiffrés.

Chez P., les caractères d'A. furent retrouvés avec, cependant, un pli transverse à droite de forme, intermédiaire et la seule pelote en 9 à droite et à gauche.

b) L'éveil intellectuel fut apprécié par les critères de Gesell : pour un âge légal de 2 mois, développement psycho-moteur d'A. de 18 jours ; de P. de 9 jours.

A l'âge légal de 8 mois, le niveau intellectuel de chacun de ces enfants correspondait à peine à 3 mois. A 9 mois 1/2, A. avait un développement de 3 mois ; P. de 3 mois 1/2.

c) Les signes cardiaques, radiologiques et électrocardiographiques apparurent normaux.

d) L'exploration radiologique de l'un et l'autre jumeaux porta encore sur les régions suivantes :

Le bassin, à l'âge de 11 mois : horizontalité du toit cotyloïdien ; dimensions réduites du noyau épiphysaire fémoral supérieur.

Voies urinaires : l'urographie décela chez A. une augmentation du calibre des deux uretères avec soudures par allongement. La cystographie rétrograde ne mit en valeur aucune anomalie (Dr J. BRUÉZIà RE). L'urographie de P. ne fit apparaître qu'une dilatation modérée de l'uretère droit.

Examen clinique à un an

L'état de santé d'A. et de P. quoique encore précaire put être estimé alors satisfaisant. Le poids d'A. est de 6750 g. Celui de P., 6.275 g. Le périmètre crânien d'A. atteint 42,5 cm. ; celui de P. 40,5 cm. La taille d'A. 67 cm.; P. 64 cm.

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Etude gémellaire

Les résultats de l'étude des phénotypes érythrocytaires et sériques (cf. tabl.) confirmèrent le diagnostic de monozygotisme, hautement probable déjà d'après le type monochorial et diamniotique de la gémellité. En effet, l'identité de ces jumeaux pour tous les facteurs étudiés permettait d'estimer la probabilité d'une telle concordance dans l'hypothèse de dizygotisme à p = 0,012 environ.

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Etude caryotypique

L'analyse des caryotypes obtenus par culture de fascia lata (15) donna les résultats suivants :

A : 13 cellules examinées : 48 chromosomes ; 5 caryotypes établis : tous 44 A + 21 + XXY; (photographie 1).

P. : 21 cellules examinées : 48 chromosomes ; 8 caryotypes établis : tous 44 A + 21 + XXY. (photographie 2).

Ainsi le contrôle chromosomique révéla l'existence d'un s. de Klinefelter associé au mongolisme chez l'un et l'autre jumeau. Cette dysgénésie gonado-somatique ne se traduisait chez ce nourrisson par aucun signe anatomo-clinique apparents.

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Indice de segmentation nucléaire (I.S.N.) corpuscule chromatinien

Les valeurs de l'I.S.N. (29) de ces jumeaux ne sont guère probantes en raison des aléas infectieux qui accidentèrent leur vie hospitalière. En dépit de ceux-ci, l'I.S.N. de l'un et l'autre, mesuré ainsi bien en période d'hypergranulose neutrophile que de leucocytose normale, oscilla de part et d'autre de 280. Il convient de noter qu'un abaissement de l'I.S.N. pouvait être attendu ici en raison du mongolisme, mais aussi du s. de Klinefelter qui semble bleu agir dans le même sens sur la lobulation nucléo-granulocytaire.

La recherche du corpuscule chromatinien justifiée par la découverte de l'anomalie gonosomique donna des résultats concordants : sur 100 cellules de culture de fascia lata 25 à 30 chromatines positives chez A. et chez P.

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Etude génito-urinaire

La S. de Klinefelter reconnu, une biopsie testiculaire droite, c'est-à -dire au niveau du testicule d'A. qui n'avait pas été touché par l'orchiépididymite, fut effectuée chez cet enfant alors âgé de 8 mois.

Le compte rendu histologique ne mentionna aucune anomalie. " Le fragment du testicule est bordé par une albuginée épaisse contenant quelques vaisseaux normaux. Le parenchyme testiculaire est constitué de tubes de taille régulière, disposés de façon normale. Ces tubes sont constitués de cellules sans différenciation ; on ne voit pas de lumière centrale. La membrane basale est fine sans aspect hyalin. Le conjonctif interstitiel est peu abondant et ne contient pas de cellules de Leydig. On ne voit aucune formation gonadique féminine. Conclusion : aspect d'un testicule impubère sans caractères pathologiques particuliers (Dr L. BOCQUET) ".

Jumeau A.- Trisomie 21 (mongolisme) et S. de Klinefelter (Caryotype 44AXXY+21).

JUMEAU P : Trisomie 21 (mongolisme) et S. de Klinefelter. (Caryotype 44AXXY+21).

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Interprétation

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Diagnostic de monozygotisme

Le diagnostic de monozygotisme est hors de discussion. Il est fondé sur des preuves anatomiques (gémellité monochoriale), érythrocytaires et sériques. Il est fondé sur l'invraisemblance du dizygotisme. Ce diagnostic supposerait en effet la répétition, au cours de la gamétogénése, d'une double anomalie de la ségrégation chromosomique capable de réaliser entre dizygotes cette concordance parfaite : mongolismeS. de Klinefelter.

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Diagnostic du syndrome de Klinefelfer et mongolisme

1) Alors que le diagnostic du mongolisme s'est imposé dés la naissance, le s. de Klinefelter n'a été dépisté que par l'étude caryotypique. Ceci n'est pas surprenant chez des nourrissons de moins d'un an. Les signes parfois notés : pénis et scrotum peu développés, hypospadias vulviforme, saillie et hyperpigmentation du raphé scrotal médian, testicules petits ou ectopiques (25) sont loin d'être constants.

Il est possible qu'un souci thérapeutique des parents sélectionne pour le pédiatre les enfants XXY atteints de ces anomalies. En effet, les résultats d'enquêtes générales ne signalent pas leur plus grande fréquence chez les XXY nouveau-nés que chez les XXY adultes (18).

2) Les caractères histologiques du testicule n'ont guère de valeur diagnostique non plus en raison des imprécisions de l'histologie testiculaire du nourrisson.

L'aspect du testicule du nourrisson XXY peut ne pas différer de celui du testicule impubère. L'absence d'épithélium germinal n'est pas un signe puisqu'elle peut se voir occasionnellement chez des sujets normaux du même âge (12).

3) Les jumeaux A. et P. se distinguaient tous deux par un retard grave de l'éveil intellectuel. Bien que celui-ci puisse être expliqué par le mongolisme, il n'est pas impossible que l'anomalie gonosomique XXY responsable parfois de déficits mentaux graves, ait participé à son aggravation.

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Coïncidence théorique des trois événements

Une liaison pathogénique entre les trois événements mongolisme, S. de Klinefelter, monozygotisme est hautement vraisemblable. En effet la probabilité d'une telle coïncidence dans l'hypothèse d'événements indépendants serait très faible. Elle peut être estimée approximativement.

La fréquence de la gémellité en France perdant la période 1920-1924 s'est élevée à 43.967 naissances doubles pour 4.027.527 naissances (30), soit 100 pour 9.160. Ces 100 naissances doubles comportaient en théorie 26 gémellités monozygotes, soit une gémellité monozygote pour 352 naissances.

La fréquence du mongolisme est environ de 1 pour 600 naissances. Celle du S. de Klinefelter est moins bien connue. La fréquence des nouveau-nés masculins chromatine positive est estimée à 2,1 % (19). Mais ces nouveau-nés comportent à la fois des XXY et des variétés caryotypiques du même groupe, avec au sans mosaïcisme. En l'absence de précisions plus grandes on peut se contenter d'une estimation de fréquence du S. de Klinefelter de l'ordre de celle du mongolisme, soit 1 pour 600 environ.

Ainsi dans l'hypothèse d'événements indépendants la coïncidence mongolienne, S. de Klinefelter, monozygotisme apparaîtrait une fois sur 120 millions à 130 millions de naissances. Or en l'espace de deux ans sur un total de 2 millions environ de naissances en Hollande et en France, deux couples de tels monozygotes ont été observés. Et cette estimation, une pour 1 million environ, est peut-être inférieure à la réalité puisque le S. de Klinefelter chez de tels nourrissons en l'absence d'examens cytogénétiques, risque fort d'être méconnue.

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Coïncidences individuelles au familiales de deux de ces événements ou des trois.

1) La rencontre chez un même individu de S. de Klinefelter et de mongolisme est encore, actuellement, l'exemple le moins rare d'une coïncidence de deux aberrations numériques.

D'ailleurs, après la découverte de l'aberration chromosomique du mongolisme (14), la première confirmation à l'étranger de la trisomie 21 il y a lieu de le rappeler, fut donnée par un malade qui était en même temps un S. de Klinefelter (3 - 6). D'autres observations analogues suivirent (11 - 13 - 4 - 5).

2) La coïncidence familiale de S, de Klinefelter et de mongolisme a été signalée elle aussi.

Une observation très évocatrice est celle d'une femme à caryotype normal qui eut d'un premier mari normal XY un enfant avec S. de Klinefelter XXY, puis d'un second mari normal un fils normal XY, puis d'un troisième mari normal XY une fille mongolienne dotée en apparence de 46 chromosomes du fait d'une translocation 21 ~ 21 (1).

Bien qu'il s'agisse d'un S. de Klinefelter XXXXY né d'un père atteint de leucémie lymphoïde (21), son association avec le mongolisme d'une tante paternelle et du fils d'une autre tante paternelle normale, mérite d'être citée ici.

3) Les rapports de la gémellité avec le mongolisme surtout, puis avec le S. de Klinefelter ont été souvent considérés.

A l'époque où la trisomie 21 était ignorée, deux raisons surtout justifiaient cette étude.

D'une part l'intérêt des jumeaux mongoliens, toujours concordants en cas de monozygotisme. Cette concordance venait à l'appui de la thèse de ceux qui défendaient la thèse germinale ou même chromosomique du mongolisme (28).

D'autre part l'accroissement de fréquence de la gémellité dizygote et même monozygote avec l'âge de la mère. L'âge maternel agit dans le même sens sur la fréquence du mongolisme et de la gémellité. Au cours d'une étude des familles affectées par le mongolisme (28) nous avions trouvé sur 104 fratries comportant chacune un enfant mongolien et totalisant 309 enfants, 5 grossesses gémellaires. Quatre de celles-ci sans mongoliens, la cinquième composée d'un mongolien et d'un enfant normal. Ces chiffres correspondaient à un pourcentage de 1,6 % environ peu différent du pourcentage moyen des grossesses gémellaires, 1,1 % environ. L'écart 0,50/0,7 = 0,7 n'était pas significatif.

Or la statistique française ne mentionne pas les avortements gémellaires. L'un de nos cas était un avortement. Si, en conséquence, nous ramenions nos observations à quatre le pourcentage obtenu se rapprochait encore plus de celui de la population témoin.

4) La coïncidence gémellité et S. de Klinefelter a retenu l'attention (7) qu'il s'agisse de gémellité intéressant la famille, les germains ou l'XXY lui-même. Dans ce dernier cas, le frère jumeau de l'XXY est normal ou XXY (8) lui aussi.

Avant les études caryotypiques, la gémellité était apparue peut-être plus fréquente que la normale dans les familles de S, de Klinefelter chromatine positive (2) et même que dans les familles de S. de Klinefelter chromatine négative (27).

5) La coïncidence gémellité, S. de Klinefelter et mongolisme a été observée dans plusieurs familles. Une enquête dirigée par la recherche du corpuscule chromatinien parmi les garçons d'un asile a décelé sur 10 S. de Klinefelter chromatine positive, deux apparentés à un mongolien (24). L'un avait deux frères jumeaux dont un mongolien ; l'autre, survivant d'un couple de jumeaux, était le frère utérin d'un mongolien que sa mère avait eu d'un mariage antérieur.

Ces observations ne comportent pas d'analyses caryotypiques. Depuis, deux observations (32) ont relaté cette coïncidence familiale. L'une concerne 5 frères et soeurs dont un garçon avec S. de Klinefelter XXY, une fille et un garçon normaux, deux frères jumeaux dont un mongolien.

L'autre concerne 4 frères, un mongolien, 2 jumeaux de sexe masculin dont un mort-né, un gardon avec S. de Klinefelter chromatine positive (5 cellules XY ; 5 cellules XXY).

6) Enfin l'expression la plus typique de cette coïncidence apparaît dans notre observation et dans celle qui l'a précédée probabilité de monozygotisme pour cette dernière d'après l'étude des groupes sanguins du père, de la mère et des 2 jumeaux était de 99,5 %. L'étude caryotypique de l'un des enfants sur 29 cellules révéla 5 cellules à 47 chromosomes et 22 à 48 ; l'étude de son frère sur 34 cellules 4 cellules à 47 chromosomes et 28 à 48. Les auteurs conclurent à une formule très probable triplo 21 et XXY d'autant que la chromatine (peau) était positive.

Il n'en reste pas moins que les rapports de fréquence entre gémellité d'une part mongolisme avec S. de Klinefelter d'autre part, exigent des précisions complémentaires. Traits communs au mongolisme et au syndrome de Klinefelter.

Ces considérations, amènent à rappeler certains traits communs à , ces deux aberrations chromosomiques.

1) Leur fréquence, voisine, d'après les résultats du dépistage des nouveau-nés XXY par le critère chromatinien.

2) L'abaissement de l'I.S.N, peut être cité aussi (29-22), Il est vrai que ce signe est retrouvé dans d'autres aberrations chromosomiques. Ses rapports avec les leucoses aiguës ont été à juste titre évoqués à propos de la fréquence de ces leucoses chez les mongoliens. Or l'XXY loin de donner autant d'exemples de leucoses aiguës que la trisomie 21 n'est pas à l'abri de cette affection (20) (1a).

3) Les translocations, surtout entre acrocentriques, ont été souvent rapportées soit chez les trisomiques 21 soit chez les XXY, ou chez les parents ou les collatéraux de ces malades. Il ne s'agit pas seulement de translocations intéressant le 21.

Dans un cas (23) une translocation 22 ~ D existait chez la mère et certains germains d'un mongolien trisomique 21 classique à 47 chromosomes. Dans un de nos cas la translocation 22 ~ D paternelle avait été transmise ou fils affecté en plus d'une formule XXY (l0). Un phénomène général d'interaction chromosomique, une première anomalie d'une lignée cellulaire accroissant la probabilité d'une seconde, trouve dans le mongolisme et le S. de Klinefelter ses meilleurs exemples.

4) L'accroissement de l'âge maternel augmentant la fréquence des gémellités dizygotes et même monozygotes et la fréquence du mongolisme, on a recherché si cette influence ne s'étendrait pas au S. de Klinefelter. Or il semble bien en être ainsi (16-26).

Il est donc possible que l'âge maternel soit en partie un facteur déterminant commun. Mais ces problèmes sont plus complexes. La gémellité par exemple est anormalement fréquente dans les familles d'XO, d'XO/XX (17) et cependant l'influence sur l'apparition d'un syndrome de Turner de l'accroissement de l'âge maternel, bien qu'elle ait été suggérée, n'a pas été confirmée.

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Mécanisme de la gémellité considérée.

Plusieurs mécanismes peuvent expliquer l'apparition de monozygotes à la fois XXY et trisomiques 21. En théorie une origine méiotique est possible mais elle fait intervenir soit une non-disjonction double au cours de l'ovogénèse ou de la spermatogénèse ; soit la rencontre d'un ovule et d'un spermatozoïde modifiés l'un et l'autre par une non-disjonction simple. La première hypothèse conduit à supposer qu'un gamète peut conserver sa fécondité malgré un déséquilibre grave ; la seconde la rencontre fortuite d'un ovule diplo 21 et d'un spermatozoïde XY par exemple.

L'origine mitotique nous paraît plus vraisemblable. Qu'il s'agisse d'un zygote XY normal au triplo 21 ou XY les non-disjonctions nécessaires seraient suivies de l'élimination de blastomères haplo 21 ou YO défavorisés, des éliminations laisseraient survivre seul le blastomère triple 21+XXY origine d'un individu simple au double.

Ces faits comportent une déduction pratique : le contrôle chromatinien de tous frères jumeaux mongoliens, suivi d'un contrôle caryotypique éventuel.

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