Génétique médicale. Mosaïcisme chromosomique: normal/D ~ D, avec retard du développement mental et corporel.

MM. Raymond TURPIN, Membre de l'Académie, et Jérôme LEJEUNE.

C. R. Acad. Sc. Paris, t. 258 p. 5549-5553 (1er juin 1984). Groupe 14.

Résumé :

• Observation


• Discussion


• Annexes
• Annexes

A mesure que se multiplient les exemples de translocation par fusion centrique entre chromosomes acrocentriques, la diversité des signes phénotypiques qui les accompagnent se confirme. Cette diversité justifie un essai d'interprétation. L'observation suivante en fournit l'occasion.

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Observation

L'enfant G. né le 11 mars 1954, le deuxième d'une série de 4 ( ? ? ? ?) avait retenu l'attention par le retard du sourire (2e mois) , des difficultés d'alimentation du 10e au 14e mois, un retard de la marche (18 mois) et surtout de l'acquisition du langage. Il était issu d'une famille normale. La grossesse, troublée au premier mois par quelques pertes sanglantes, s'était poursuivie et achevée normalement.

1. Lors du premier examen à 6 ans et 10 mois il pèse 16,300 kg et mesure 1,07 m. Par rapport aux critères moyens il lui manque environ 11 cm et 6 kg. Périmètre crânien : 49,5 cm.

a. Cette hypotrophie n'est compliquée d'aucune malformation radioclinique. L'âge osseux est un peu en retard ; la selle turcique presque fermée.

b. L'âge mental se situe entre 3 ans et demi et 4 ans (tests sans langage Borel-Maisonny).

c. Le retard de l'acquisition du langage est plus grave que celui qu'on aurait pu attendre du retard mental. Il ne tient pas à un retard de l'audition.

d. Les examens complémentaires habituels en tels cas, en particulier oculaires, métaboliques, chromatographiques, palmoscopiques ne décèlent pas d'anomalies. Tracé E. E. G. : présence de quelques bouffées lentes postérieures de voltage modéré.

e. Les examens cellulaires donnent les résultats suivants : chromatine nucléaire buccale : masculine ; indice de segmentation des noyaux des granulocytes, abaissé [I. S. N. = 272 (100)]. Caryotypes (fascia lata) : sur 50 cellules : 32 normales (pl. I) ; 18 à 45 chromosomes (pl. II). Ces dernières se distinguent par l'absence de 2 D et la présence d'un néochromosome proche des 7-8 par ses dimensions mais à centromère médian. Ce néochromosome est considéré comme le résultat d'une fusion centrique entre 2 D. L'une des paires du groupe D est formée de deux éléments parfaitement homotypiques et conformes d'après leurs signes conventionnels au 13. L'homotypie des composants de l'autre paire est plus discutable. Il semble s'agir d'un 14 et d'un 15 plutôt que de deux homologues bien que cette dernière éventualité soit recevable en raison de l'origine zygotique très vraisemblable de ce mosaïcisme : normal/D ~ D.

2. Lors d'un deuxième examen à 8 ans et 11 mois, l'écart avec la normale apparut plus marqué : 19,500 kg ; 1,15 m ; âge de l'intelligence (avec rectification de Zazzo) : 5 ans (Q. I. = 0,56). Le retard de l'acquisition du langage s'était amendé en partie sous l'influence peut-être de mesures éducatives.

Les contrôles du père, de la mère, des frères et soeurs du proposant permirent de vérifier l'absence de signes morbides, d'anomalies dermatoglyphiques et l'intégrité de leurs caryotypes.

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Discussion

Les observations de translocation par fusion centrique de deux acrocentriques se répartissent en deux groupes.

A. Les unes s'accompagnent d'anomalies graves du développement. Quatre exemples sont caractéristiques.

1. Le premier ouvrit le chapitre des aberrations chromosomiques structurales de l'Homme (1). Il concernait un enfant dont l'hypotrophie harmonieuse s'accompagnait d'un retard de l'éveil intellectuel et du langage, d'anomalies vertébro-costales (polydysspondylie) et de calcification du ligament interclinoïdien.

Une boucle cubitale hypothénarienne droite, un abaissement de l'indice de segmentation nucléaire des granulocytes (237-262) complétaient cet ensemble. Avec l'âge la débilité s'accentua. Les valeurs suivantes furent obtenues à 8 ans, 3 semaines : taille: 1,08 m ; poids : 15,950 kg ; Q. I. = 0,72. A 9 ans et 5 mois : taille : 1,14 m ; poids : 17 kg ; Q. I. = 0,67.

L'analyse caryotypique (fascia lata et sang) décela une translocation D ~ G hétérozygote. L'identification possible par leurs signes conventionnels de deux 13 et de deux 21 conduisit à suggérer une translocation D ~ 22, le D étant un 14 ou un 15.

Le père, la mère, les deux soeurs étaient indemnes d'anomalies radiocliniques ; les caryotypes (sang) de la mère et d'une des soeurs - celui du père ne put être obtenu - étaient normaux.

2. Le second (2) fut observé chez la mère de six enfants. Elle s'accompagnait surtout de retard de l'éveil intellectuel et de l'acquisition du langage, du développement physique, sans polydysspondylie mais avec calcification du ligament interclinoïdien chez un des enfants. Une translocation D ~ G fut trouvée chez la mère et les 1er, 2e, 3e et 5e de ses enfants. Le 4e était normal ; le 6e mongolien. Ce dernier trisomique 21 classique n'était pas transloqué. Il est donc probable que le D ~ G était un D ~ 22 à moins d'admettre la coïncidence fortuite d'une aberration paternelle réalisant un spermatozoïde diplo 21.

3. Le troisième (3) est celui d'une translocation D ~ D contemporaine de retard et d'anomalies du développement mental et corporel avec syndrome polydysspondylique. Cet ensemble morbide existait à la fois chez une femme et sa fille. Il était fiés évocateur de celui de l'observation 1. La fille était atteinte en outre d'une dyschondrostéose héritée de son père comme un caractère dominant. Un frère était décédé à deux mois de méningite. Un autre, présumé bien portant, ne put être étudié. Les auteurs retinrent comme vraisemblable une translocation 14 ~ 15.

B. Les autres ne mentionnent aucun signe phénotypique accompagnant la translocation.

Cette particularité a été signalée tout d'abord chez un sujet XXY dont le s. de Klinefelter n'était pas modifié par une translocation D ~ D (4). Elle a été confirmée par des familles comportant la transmission de génération en génération de diverses translocations entre autres 21 ~ D (5), D ~ D (6). Ce sont des translocations hétérozygotes et balancées, donc entre hétérologues.

Une variété D ~ D transmise sans conséquences apparentes doit nécessairement être formée d'éléments hétérologues. Si elle était formée de deux homologues les descendants affectés ne pourraient être que trisomiques au monosomiques pour le D en cause c'est-à -dire gravement malformés ou inviables.

Les familles 21 ~ D attirent l'attention par la coïncidence de plusieurs cas de mongolisme, le 21 libre pouvant ségréger avec le 21 ~ D et donner un gamète diplo 21. Il en résulte des mongoliens " à 46 chromosomes " qui ne semblent pas différents des trisomiques 21 classiques.

L'apparition dans une famille D ~ D d'un trisomique D avec translocation D ~ D est beaucoup plus exceptionnelle (7).

Ces translocations familiales coïncident parfois avec une autre aberration chromosomique : D ~ G par exemple et XXY (8). Une telle observation traduit peut-être une " interaction chromosomique " au sous deux formes différentes une même prédisposition familiale. Le s. de Klinefelter ne se distinguait par aucun signe particulier.

C. L'opposition entre ces deux groupes est moins absolue qu'il ne semble de prime abord.

Des transloqués D ~ 21 parents " normaux " de mongoliens peuvent parfois se distinguer par leurs structures épidermiques palmaires (triradius t central) (9).

Dans une autre observation (10) la mère D ~ 21 du mongolien est une hypotrophique avec fissure palatine incomplète et intelligence inférieure à la moyenne ; deux frères D ~ 21 du mongolien ont une ressemblance frappante.

D'autre fois encore (6) des transloqués équilibrés de la même famille se distinguent par certaines anomalies que d'autres ne portent pas.

D'un point de vue théorique ces différences phénotypiques entre transloqués étaient prévisibles (11) : différences interfamiliales suivant le milieu génotypique et la valeur génique de la délétion contemporaine de l'élimination d'un centromère ; différences intrafamiliales suivant le milieu génotypique.

D. Ces possibilités admises, la confrontation des quatre observations ci-dessus permet de rattacher leurs anomalies phénotypiques à une délétion et de discuter l'origine chromosomique de celle-ci. Les observations 1 et 3 font état toutes deux du même tableau radioclinique. La première est un exemple de translocation D ~ G, la seconde de translocation D ~ D, transmise par la mère à sa fille. Ces trois sujets ont en commun un chromosome D. Il est légitime de penser qu'une même délétion de ce même chromosome D est en cause.

L'observation 4 est celle d'une translocation D ~ D avec mosaïcisme normal/D ~ D. L'enfant en cause fut étudié parce qu'il ressemblait étrangement par son habitus, par le retard du développement corporel et mental et de l'acquisition du langage à l'enfant de l'observation 1. La polydysspondylie faisait défaut. Il n'est pas excessif d'expliquer ces analogies par une délétion d'un même chromosome D et l'absence de polydysspondylie par une perte chromosomique moindre ou par les effets atténuants du mosaïcisme.

Si l'on étend cette interprétation à l'observation 2 la perte de substance génique de cette translocation D ~ G affecterait aussi un chromosome D.

E. La confrontation de ces observations conduit ainsi à localiser sur un chromosome D la délétion responsable des anomalies décrites. Ce premier point acquis peut-on serrer de plus prés le problème et préciser le D en cause.

D'après les signes conventionnels les observations 1, 3 et 4 mettent le 13 hors de cause. Sur les caryotypes de l'observation 4 en particulier apparaît une paire de 13 très caractéristiques et homotypiques. Cependant il n'est pas impossible qu'une élimination de satellites par fusion centrique soit compensée par la satellisation compensatrice de chromosomes qui normalement en sont privés ou peu pourvus. Si l'on ne tenait pas compte de cette difficulté le chromosome serait un 14 au un 15. Leur distinction, qui sera peut-être aidée un jour par l'épreuve de thymidine 3 H (12), est actuellement impossible. Mais les traits communs aux sujets décrits, l'" air de famille " des enfants des observations 1 et 4 laissent entendre que le D en cause est peut-être bien le même. Il s'agirait alors d'une délétion juxtacentrique du grand bras d'un 14 ou d'un 15. De l'étendue de cette délétion dépendraient ou non les anomalies vertébrales.

La génétique mendélienne nous a révélé les effets létaux ou sublétaux de mutations ponctuelles. La génétique chromosomique nous révèle peu à peu des exemples d'aneuploïdies ou de délétions compatibles avec la vie.

Ainsi s'élabore peu à peu la conception d'un assemblage de zones chromosomiques actives et inactives, ou inactivées, et se dessinent des perspectives topologiques (13).

Planche 1.

Planche 2.

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Bibliographie

(1) R. TURPIN, J. LEJEUNE, J. LAFOURCADE et M. GAUTIER, Comptes rendus, 248, 1959, p. 3636.

(2) P. S. MOORHEAD, W. J. MELLMAN et CH. WENAR, Amer. J. Hum. Genet., 13, 1961, p. 32-46.

(3) J. DE GROUCHY, J. C. MLYNARSKI, P. MAROTEAUX, M. LAMY, G. DESHAIES C. BENICHOU et CH. SALMON, Comptes rendus, 256, 1963, p. 1614.

(4) J. LEJEUNE, R. TURPIN et J. DECOURT, Comptes rendus, 250, 1960, p. 2468.

(5) L. S. PENROSE, J. R. ELLIS et D. A. DELHANTY, Lancet, ii, 1960, p. 409.

(6) S. WALKER et R. HARRIS, Brit. Med. J., 1962, 2 [5296 : 25-26].

(7) K. OIKAWA, J. M. GROMULTS, K. HIRSCHHORN et J, NOVINS, Human. Chr. Newsletter 7, n° 11.

(8) Institut de Progénèse, Obs. n° 293.

(9) L. S. PENROSE et J. D. A. DELHANTY, Ann. Hum. Genet. Lond., 25, 1961, p. 243.

(10) J. L. GERMAN III, A. P. DE MAYO et A. G. BEARN, Amer. J. Hum. Genet., 14, 1962, p. 31.

(11) R. TURPIN et J. LEJEUNE, Lancet, i, 1961, p. 616.

(12) E. THERMAN, K. PATAU, R. I. DE MARS., D. W. SMITH et S. L. INHORN, Portugaliae Acta Biol., A, 7, nos 3-4, 1963, p. 211.

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séance du 25 mai 1964.