Génétique médicale. Ségrégation familiale d'une translocation 5 ~ 13 déterminant une monosomie et une trisomie partielles du bras court du chromosome 5 : Maladie du " cri du chat " et sa " réciproque ".

MM. Jérôme LEJEUNE, Jacques LAFOURCADE, Roland BERGER et Raymond TURPIN, Membre de l'Académie.

C. R. Acad. Sc. Paris, t. 258, p. 5767-5770 (8 juin 1964). Groupe 14.


Résumé :

Parmi les quatre enfants actuellement vivants d'une femme normale porteuse d'une translocation de la partie discale du bras court du chromosome 5 sur le bras long du 13, on observe trois caryotypes différents : normal chez l'une, délétion du 5 chez la proposante et trisomie pour le fragment transloqué chez les deux autres.

Sommaire

L'étude de trois cas rapportés dans une Note précédente (2), puis l'analyse de six cas au total (3) nous a permis d'isoler un nouveau syndrome constitutionnel caractérisé par la perte d'une partie du bras court du chromosome 5.

L'étude de la famille d'un de ces cas (cas n° 3, I. P. n° 869) [(2), (3)] permet maintenant d'affirmer que cette maladie est effectivement liée à la perte de ce matériel génétique, ce qui en fait le premier exemple de monosomie autosomique démontrée dans l'espèce humaine. Dans cette même fratrie, en effet, deux autres enfants sont atteints d'un état morbide inconnu jusqu'à présent, et déterminé par la présence en triple exemplaire de ce même fragment chromosomique.

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Observations. Famille I .P. n° 869.

La mère, II, 3, née en 1922, présente une double anomalie chromosomique constante dans tous les caryotypes établis (sang périphérique et peau) : un des chromosomes 5 présente un bras court amputé de la moitié de sa longueur environ ; un des grands acrocentriques (13-15) montre un excès de longueur du bras long, cet excès étant approximativement égal à la perte de substance du chromosome 5. En raison du phénotype normal, l'hypothèse la plus simple est celle d'une translocation partielle 5 ~ 13.

Le père, II, 2, né en 1918 a un phénotype et un caryotype normaux.

De cette union ont résulté neuf grossesses : deux avortements spontanés au troisième mois (III, 4 et III, 5) et sept enfants nés vivants :

III, 1, garçon, né en 1945, décédé en 1947 de broncho-pneumonie. Grande arriération mentale sans convulsions. La dysmorphie faciale et le caractère du cri auraient été semblables à ceux de sa soeur III, 8. Il pourrait avoir été atteint de la même anomalie que celle-ci (délétion partielle du bras court du chromosome 5).

III, 2, garçon, né en 1946, décédé en 1947 de mastoïdite. Cet enfant d'aspect normal présentait une palmature bilatérale des 2e et 3e orteils. D'après l'observation hospitalière, il souffrait d'arriération mentale profonde avec convulsions. Le cri aurait été normal.

III, 3, fille, née en 1947 à terme pesant 2500 g. Arriération mentale profonde : à 16 ans et demi, bredouille quelques mots intelligibles seulement pour l'entourage, ne fait pas de phrases, ne sait ni lire ni écrire, ne comprend que quelques ordres très simples. L'habitus extérieur offre peu de particularités notables : petite taille (144 cm), yeux petits sans épicanthus, hypertélorisme (écart inter-pupillaire : 65 mm environ, nez droit et long, oreilles de forme et de position normales. Les 5e orteils sont implantés haut et recouvrent la base des 4e. Menstruations et caractères sexuels secondaires normaux.

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Dermatoglyphes

Main gauche : a 4, b 5, c 7, d 9. Pelote en 7. Triradius axial t. Boucle cubitale à chaque doigt : I, 4 crêtes; II, 2 crêtes, III, 1 crête ; IV, 6 crêtes; V, 2 crêtes. Main droite : a 5, b 5, c 7, d 9. Pelote en 7. Triradius axial t. Pelote et triradius accessoires en 9. Boucle cubitale à chaque doigt : I, 8 crêtes; II, 1 crête; III, 3 crêtes; IV, 5 crêtes ; V, 2 crêtes. Pied droit : présence de 4 boucles et de 7 triradius. Pied gauche : 3 boucles, 7 triradius.


Fig. 1. - Arbre généalogique.

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Caryotype

Sur toutes les cellules (sang périphérique, les bras courts des chromosomes 5 sont de taille normale ; un des grands acrocentriques (13-15) présente un excès de longueur du bras long. Ce chromosome est semblable au grand 13 de la mère. Cette enfant possède donc en triple exemplaire une portion du bras court du chromosome 5.

III, 6, garçon, né en 1959, décédé en 1961 de déshydratation aiguë par diarrhée. Son aspect et son développement intellectuel auraient été absolument normaux.

III, 7, fille, née en 1960, de phénotype et caryotype normaux.

III, 8, fille, née en 1962, maladie du " Cri du chat " typique (cas n° 3, I. P. n° 869) [(2), (3)] : dysmorphie faciale, grande arriération mentale avec hypotrophie, " cri du chat ", anomalies dermatoglyphiques. La délétion partielle du bras court du chromosome 5 réalise un élément identique au chromosome 5 anormal de sa mère.

III, 9, fille, née en avril 1964, à terme, pesant 3 000 g. L'habitus extérieur est celui d'un nouveau-né normal ; le cri est fort, sans particularités.

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Explications de la figure.


Fig. 2. - Caryotypes des sujets, II, 3 ; III,7 ; III, 8 et III, 9. Seules les paires 4-5 et 13-15 sont représentées.

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Dermatoglyphes

Main droite : a4, b7, c7, d9. Pelotes en 7 et en 9. Triradius axial t. Triradius accessoire en 9. Boucle cubitale à chaque doigt : I, 8 crêtes ; II, 6 crêtes ; III, 5 crêtes ; IV, 8 crêtes ; V, 12 crêtes. Main gauche : a4, b5, c9, d8. Deux pelotes et un triradius accessoire en 9 ; une pelote en 7. Boucle cubitale à chaque doigt : I, 8 crêtes ; II, 7 crêtes ; III, 5 crêtes ; IV, 7 crêtes ; V, 6 crêtes.

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Caryotype (sang périphérique)

Aberration chromosomique identique à celle de sa soeur III, 3 : trisomie pour la partie discale du bras court du chromosome 5.

III, 10, garçon né en 1949; III, 11, fille née en 1963 et leur mère II, 4 n'ont pas été examinés ; leur développement somatique et psychique serait normal.

La grand-mère maternelle I, 2 de ces deux fratries, née en 1900, semble, d'après les photographies, avoir eu un développement somatique normal. De 1927 à son décès, en 1941, elle a été internée dans un hôpital psychiâtrique pour démence précoce avec affaiblissement global des fonctions intellectuelles.

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Discussion

La ségrégation de cette translocation familiale apporte la preuve de la monosomie dans la maladie du " Cri du chat ". Les trois caryotypes anormaux observés dans cette famille correspondent chacun à un phénotype particulier :

- monosomique, délétion du bras court du 5 : maladie du " Cri du chat " (III, 8);

- diploïde, translocation balancée : phénotype normal (II, 3);

- trisomique, fragment transloqué sur le 13 : syndrome " réciproque " (III, 3 et III, 9).

Cependant, les caryotypes normaux des parents des cas nos 2 et 6 (3) précédemment étudiés permettent d'affirmer que la délétion du 5 peut apparaître de novo.

Les similitudes dermatoglyphiques chez les deux trisomiques suggérant l'existence d'un syndrome réciproque qui pourrait être comparable à celui observé par K. H. Gustavson et coll. (1964) (4) dans un cas de translocation 4-5/21-22. L'individualisation de ce nouveau syndrome rend nécessaire l'accumulation d'autres observations. La délétion du 5 et sa trisomie réciproque seraient alors un équivalent humain des conditions haplo-IV et triplo-IV de la drosophile.

Un tel système est particulièrement favorable à l'étude des facteurs portés par le segment intéressé et sensibles à l'effet de dosage génique.


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Bibliographie

(2) J. LEJEUNE, J. LAFOURCADE, R. BERGER, J. VIALATTE, M. BOESWILLWALD, PH. SERINGE et R. TURPIN, Comptes rendus, 257, 1963, p. 3098.

(3) J. LEJEUNE, J. LAFOURCADE, J. DE GROUCHY, R. BERGER, M, GAUTIER, CH. SALMON et R. TURPIN, Semaine des Hôpitaux de Paris, 40, 1964, p. 1069.

(4) K. H. GUSTAVSON, S. C. FINLEY, W. H. FINLEY et B. JALLING, Acta paediatrica, Uppsala, 53, 1964 p. 172.

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(*) Séance du 1er juin 1964.