Aberrations chromosomiques et maladies humaines. Contribution à l'étude anatomique de la trisomie 13.

MM. J. Lafourcade, L. Bocquet, J. Cruveiller, H. Saraux, R. Berger, J. Lejeune, Y. Huet de Barochez et Raymond Turpin.

Société Médicale des Hôpitaux de Paris 114, 1964, n° 5, pp. 383-399. Mémoire présenté à la Société Médicale des Hôpitaux de Paris, séance du 6 mars 1964.


Sommaire

La découverte de la trisomie mongolienne, en 1959, a ouvert un nouveau chapitre de la pathologie humaine, celui des maladies par aberrations chromosomiques [16, 17].

Dans ce domaine, qui se révéla aussitôt d'une grande richesse, furent bientôt distinguées des anomalies numériques et structurales [37] intéressant, les unes et les autres, les chromosomes somatiques et les chromosomes sexuels.

Parmi les types morbides déterminés par l'état trisomique d'un chromosome autosomique, à côté du mongolisme (trisomie 21), il faut distinguer ceux engendrés par la trisomie 17 et la trisomie 13.

Chacun de ces types est maintenant connu à un nombre suffisamment grand d'exemplaires peur que leur traduction phénotypique soit établie avec exactitude et que sa reconnaissance en soit aisée.

Il en est ainsi de la trisomie 13. Découverte en avril 1960 par Kurt Patau, D. W. Smith, E. Therman, S. L. Inhorn et H. P, Wagner [26], cette trisomie d'un chromosome acrocentrique moyen du groupe 13-15 a été confirmée dés l'année suivante par les mêmes auteurs [35, 27] puis dans de nombreux laboratoires.

Décrite d'abord sous le nom de trisomie 13-15, les difficultés de reconnaissance de chacune des trois paires au sein de ce groupe ont fait proposer la dénomination " trisomie D1 " en accord avec la nomenclature utilisée par K. Patau et coll. [35]. Pour éviter toute ambiguité, certains d'entre nous [39] proposent d'utiliser le vocable " trisomie 13 " pour désigner cette maladie en précisant que le numéro 13 désigne le chromosome dont la présence en triple exemplaire détermine l'affection, de même qu'il est convenu d'assigner le numéro 21 à celui présent en triple exemplaire chez les sujets affectés de mongolisme.

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Observation clinique

Enfant de sexe masculin né le 30 avril 1963. La grossesse s'est déroulée sans incidents, sans maladies infectieuses, sans administration de médicaments réputés tératogènes ni application de rayons X. L'accouchement a eu lieu à terme. L'enfant pesait 2 kg ; il a crié immédiatement et aucune réanimation n'a été nécessaire.

Il nous est adressé par le Dr Y. Huet de Barochez, à l'âge de 3 jours, pour des malformations multiples.

Les antécédents familiaux sont très pauvres. Le père âgé de 27 ans est bien portant ; son père (57 ans), sa mère (48 ans) et lui-même ne présentent aucune malformation apparente. La mère de l'enfant est âgée de 23 ans, non apparentée avec son mari ; elle ne présente aucune tare décelable. Elle ne connaît pas sa famille. La fratrie se compose de trois enfants : une fille de 3 ans, un garçon de 2 ans, bien portants et le proposant. Il n'y a pas eu d'avortements.

Examen (2 mai 1963) : Le nouveau-né pèse 2 kg et est affecté de malformations multiples. Elles prédominent à l'extrémité céphalique. Les fentes palpébrales sont étroites et les orbites paraissent vides. En écartant les paupières, on aperçoit les globes oculaires dont les dimensions sont très réduites.

Le rebord orbitaire est aplati et le front fuyant en arrière. La forme du crâne est normale mais son périmètre n'est que de 29 cm et demi. Les sutures et les fontanelles sont de taille normale et on ne perçoit pas de perte de substance osseuse. Il n'existe pas non plus de défaut du revêtement cutané.

La racine du nez est écrasée et aplatie.

Il existe un bec de lièvre bilatéral complet avec fente palatine totale ; colobome de la commissure labiale gauche oblique en dehors et en haut sur 1 cm.

Les oreilles sont normalement ourlées, mais implantées bas.

Angiome plan, triangulaire à sommet nasal, affectant la partie médiane du front.

Le cou est normal, sans ptérygium colli.

L'enfant semble réagir normalement aux bruits.

Les doigts sont fléchis en permanence, l'auriculaire recouvrant l'annulaire mais la flexion est réductible et l'amplitude des mouvements normale. Il n'existe pas de " pouce à ressort " ni d'hexadactylie. Les ongles sont normaux.

Les dermotoglyphes examinés à la loupe sont anormaux. Dans chaque main il existe un pli palmaire médian et le triradius axial est en position t".

L'aspect des organes génitaux est ambigu. Les bourses sont discrètement atrophiques, leur attache supérieure remonte au-dessus de la verge, dont les dimensions sont très réduites, mais qui est recouverte d'un capuchon cutané complet. Il n'existe pas d'hypospadias. On ne perçoit pas de gonades, ni dans le scrotum ni à l'orifice externe du canal inguinal.

L'examen viscéral est pauvre. L'enfant est hypotonique et réagit mal aux sollicitations externes ; les réflexes archaïques sont difficiles à obtenir. Les réflexes rotuliens sont normaux, les cutanés plantaires indifférents. La succion est normale.

L'auscultation pulmonaire et cardiaque ne montre pas d'anomalies. Les pouls artériels sont normalement perçus. E. C. G. : rythme sinusal (120), axe QRS dévié à droite (+ 160°) ; S1Q3 dans les dérivations périphériques ; dans les dérivations précordiales, le ventricule gauche n'apparaît pas et il existe une onde QS en V6.

La palpation abdominale ne décèle aucune masse anormale.

Les urines et le méconium sont émis normalement.

L'enfant décède cinq heures après son admission sans avoir présenté de crise convulsive ni de manifestations apnéiques.

En résumé, il s'agit d'un état multimalformatif caractérisé par :

- microcéphalie ;

- microphtalmie bilatérale ;

- bec-de-lièvre bilatéral, fente palatine totale, colobome labial ;

- aplatissement de la racine du nez ;

- angiome frontal ;

- flexion réductible des doigts ;

- cryptorchidie, ambiguité sexuelle ;

- malformation cardiaque ;

- anomalies dermatoglyphiques.


Fig. 1. - Tête (face).


Fig. 2. - Tête (profil).

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Etude chromosomique

I. P. n° 789. - Un fragment de la gaine aponévrotique du grand droit est prélevé dix-sept heures après la mort et mis en culture selon la technique habituelle.

10 cellules ont été examinées ; toutes comportent un chromosome supplémentaire grand acrocentrique ressemblant à un élément de la paire 15 (Fig. 3). Une cellule tétraploide présente la même anomalie.

Il n'a pas été possible d'établir les caryotypes des parents.


Fig. 3. - Caryotype.

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Etude anatomique

N° 1382. - L'autopsie a été faite dix-sept heures après la mort.

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Etude macroscopique.

1° La cavité abdominale contient quelques centimètres cubes de liquide citrin. La topographie générale du tractus digestif est normale.

L'estomac est légèrement dilaté, sa muqueuse n'est ni hémorragique ni ulcérée. L'intestin grêle est régulièrement disposé ; la dernière anse iléale a conservé ses attaches ombilicales. A ce niveau, il existe une duplication intestinale qui s'étend depuis l'insertion ombilicale de l'intestin (réalisant ainsi un volumineux diverticule de Meckel) vers le coecum sur une longueur de 2 cm. Cette duplication, dont le diamètre moyen est de 3 mm, forme le quatrième côté d'un quadrilatère dont la surface est comblée par un méso qui réunit cette duplication au reste de l'intestin (fig. 4). La forme et la position du côlon sont normales.

Le foie pèse 55 g. Sa forme est normale. Il est congestif et légèrement stéatosique. Ces caractères se retrouvent sur les tranches de section. Les voies biliaires sont perméables ; leur disposition est normale.

La rate pèse 6 g. Elle est congestive. Il existe deux rates accessoires mesurant, l'une 14 x 7 mm, l'autre 5 X 7 mm. Cette dernière est enchassée dans la queue du pancréas.

Le pancréas est de forme normale. Sur la face antérieure de la tête existe une petite tuméfaction dure, grossièrement arrondie, de 6 mm de diamètre et 2 mm d'épaisseur. Cette tumeur, qui n'a nullement l'aspect d'un ganglion, fait corps avec le reste du pancréas.

Le rein droit mesure 48 x 30 mm et pèse 12 g. Le gauche mesure 45 X 25 mm et pèse 11 g. Les hiles sont profondément marqués. Il existe une distension du bassinet droit qui apparaît surtout sur la face postérieure. Les uretères, la vessie, sont de taille sensiblement normale. Sur les tranches de section : importante dilatation pyélo-calicielle droite, sans qu'on puisse trouver d'obstacle sur les voies excrétrices (fig. 5). Le parenchyme rénal droit est aminci, le gauche est normal. Dans les deux reins, la limite entre la corticale et la médullaire est soulignée par une congestion vasculaire. La vascularisation est assurée de chaque côté par un pédicule rénal normal, auquel s'ajoute une artère polaire inférieure. L'artère polaire inférieure gauche nait plus bas que la droite.

Les surrénales pèsent 4 g chacune. Elles sont normales et ne comportent aucune altération macroscopique ; en particulier, il n'y a pas d'hémorragie. Les organes génitaux externes sont de type masculin, mais les bourses sont vides. Dans le petit bassin, de part et d'autre de l'axe vésico-rectal, deux formations génitales s'étendent transversalement. Leur topographie rappelle celle du ligament large et leur morphologie est identique (fig. 5). Elles sont constituées de deux parties : d'une part, une gonade qui se révèlera être testiculaire et, d'autre part, des voies excrétrices de type épididymodéférentiel. La gonade est une formation " en amande ", rose blanchâtre, de consistance ferme et surface unie. La gonade droite mesure 10 X 3 mm ; la gauche 9 X 3,5 mm. L'extrémité proximale des voies excrétrices est constituée par un nodule grossièrement arrondi dont le diamètre mesure 4 mn à droite, 6 mm à gauche. Cette portion des voies excrétrices longe la gonade mais en est toujours séparée par une petite lame de tissu conjonctif. L'espace inter-ganado-excréteur est d'environ 2 mm. La dernière portion des voies excrétrices est constituée par un fin canal qui, disséqué, mesure 55 mm (40 mm in situ). Son diamètre oscille entre 1 et 1,5 mm. Ce canal se dirige en dedans et en bas, contourne l'uretère homologue au bord supéro-externe de la vessie, devient rétro-vésical, se dirige franchement en bas pour se terminer à la base de la vessie dans une formation prostatique qui mesure 11 mm de large sur 8 mm de haut. De cette prostate partent, en dehors des canaux excréteurs, deux vésicules séminales de 8 mm de hauteur.

Il est intéressant de souligner que, sur la pièce in situ, le tractus génital simulait, par sa topographie et par sa morphologie, des organes féminins, ovaires et trompes. C'est la dissection qui a mis en évidence le caractère masculin de ces organes en dépit de l'absence de continuité entre la gonade et les voies excrétrices.

2° La cavité thoracique. Ni les plèvres ni le péricarde ne contiennent de liquide. Le thymus est normal. Le coeur pèse 14 g et mesure 35 mm de large et 40 mm de haut. Il est malformé : le ventricule gauche est hypoplasique. Le sillon interventriculaire est profondément dessiné. Les cavités droites sont normales, ainsi que l'orifice tricuspidien. Par contre, les cavités gauches sont petites. L'oreillette gauche mesure 10 X 8 mm ; elle communique avec le ventricule gauche par un orifice mitral de 10 mm de circonférence. L'hypoplasie ventriculaire gauche est manifeste : la chambre de remplissage mesure 7 mm, la chambre de chasse l5 mm, la largeur ne dépasse pas 5 mm. Il existe une persistance du foramen ovale mais pas de communication interventriculaire. La paroi ventriculaire droite est épaisse de 5 mm, la gauche de 6 mm. Les arrivées et départs des vaisseaux sont en situation régulière ; on note toutefois une veine cave supérieure accessoire gauche. Les branches de la crosse de l'aorte naissent dans l'ordre normal. Le canal artériel est perméable et mesure 4 mm de longueur, 8 mm de circonférence. Les coronaires naissent normalement.

Les poumons sont rouge-sombre. On ne remarque pas d'anomalie topographique. Leur surface comporte quelques petits infactus. La palpation ne reconnaît pas de zones indurées. Les tranches de section ne décèlent qu'une congestion diffuse et quelques raptus hémorragiques. Les voies aériennes sont normales. Il n'y a pas d'adénopathies.

Le corps thyroïde est normal.

Le cerveau pèse 265 g ; il est petit, mais les circonvolutions sont normalement dessinées. Il est congestif, sans hémorragie méningée. Le corps calleux est normal. En dehors de microcéphalie le seul fait objectif notable est l'absence des bandelettes olfactives.

La microphtalmie intéresse les deux yeux. Le diamètre antéro-postérieur de chaque globe oculaire est de 8 mm [oeil normal : 14 mm] (fig. 6).


Fig. 4. - Duplication intestinale.


Fig. 5. - Appareil génito-urinaire (vue postérieure).


Fig. 6. - Oeil normal et oeil trisomique.

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Etude microscopique.

1° Cavité abdominale

Il n'a été vu aucune anomalie sur les différents fragments examinés.

La lobulation hépatique est respectée. Les espaces porte sont normaux, sans infiltration inflammatoire. La trabéculation des hépatocytes est régulière. On constate une vacuolisation stéatosique discrète et surtout une dilatation vasculaire intense qui prédomine dans la région centre-lobulaire où se situent de petits raptus hémorragiques et quelques nécroses cellulaires. C'est, en somme, l'aspect d'un foie cardiaque aigu. Il n'y a pas de processus cirrhogène mais de nombreux foyers hémopoïétiques. Il existe également une intense congestion vasculaire splénique.

La majorité du pancréas est normale. Seul, le nodule céphalique est pathologique. Il représente une image de pancréatite segmentaire : lobule pancréatique bien limité et nettement séparé du reste du pancréas. Les acini sont réduits à quelques images dystrophiques canaliculaires. Un canal excréteur est le siège de métaplasie malpighienne. Ces canaux sont noyés dans un tissu conjonctif fibreux plus ou moins dense qui les dissocie et qui est infiltré par des cellules inflammatoires polymorphes. Celles-ci se retrouvent également dans la lumière des canaux. De telles lésions ont été interprétées comme d'origine malformative (C. Nezelof).

Les cavités pyélo-calicielles droites sont dilatées mais on n'y voit aucune lésion inflammatoire. Le parenchyme rénal garde sa topographie normale mais est aminci. Le nombre de glomérules ne paraît pas diminué. Dans les deux reins, on voit des glomérules qui ont garde leur aspect foetal sans altérations flocculaires ou capsulaires. Les tubes ne sont pas dilatés ; leur épithélium est normal. Le tissu interstitiel de la médullaire est légèrement fibreux mais sans infiltrat inflammatoire. Les lésions vasculaires sont d'ordre congestif.

La zone foetale des surrénales est particulièrement nette. Les autres couches sont régulières. Malgré une importante congestion vasculaire, il n'y a pas d'hémorragies.

Le testicule est immature. L'albuginée est mal différenciée et se confond en certains points avec le conjonctif avoisinant. Les tubes séminifères, généralement pleins, mais parfois creusés d'une petite lumière centrale, sont constitués d'une population cellulaire uniforme et non différenciée. Ils convergent régulièrement vers le rete testis. Le tissu interstitiel est un conjonctif lâche. Il n'a pas été vu de cellules de Leydig. Les voies excrétrices sont formées de plusieurs segments, parmi lesquels on reconnait un segment épididymaire avec des cellules ciliées nettement individualisées et un canal déférent dont la lumière est étroite mais toujours perméable. Sur les différentes préparations examinées il n'a pas été possible de percevoir une jonction entre le rete testis et l'épididyme. La portion correspondant aux cônes efférents semble donc faire défaut. Les vésicules séminales et la prostate ont un aspect normal pour l'âge.

2° Cavité thoracique

Thymus : dans la corticale, on voit une fonte partielle des thymocytes donnant à cette zone un aspect " troué ". Dans les cloisons interlobulaires existent de petits amas de cellules éosinophiles.

La thyroïde est de type foetal.

L'endocarde est normal. Un discret oedème interstitiel, sans aucun infiltrat inflammatoire, dissocie les fibres musculaires. Il n'y a pas d'infarctus, mais quelques signes de souffrance anoxique. Le péricarde est normal. Divers segments vasculaires (coronaires, aorte, artères iliaques, mésentériques, hypogastriques, rénales) ont été étudiés ; ils ne comportent aucune lésion.

Les lésions pulmonaires sont complexes. Il existe des remaniments vasculaires formés d'une congestion intense et aboutissant à de petits infarctus hémorragiques. Ces altérations s'associent à des lésions inflammatoires de type varié. Celles-ci se développent volontiers autour d'amas de vernix caseosa ; ce sont de simples foyers d'alvéolite catarrhale et macrophagique, mais parfois de véritables abcès où on peut voir quelques amas microbiens. Signalons quelques images de membranes hyalines. Les bronches ont une morphologie et une structure normales, mais elles participent aux lésions inflammatoires.

3° Appareil oculaire (Dr Dhermy)

L'oeil microphtalme, présente de multiples anomalies dont la principale est une dysplasie rétinienne, avec persistance du vitré primitif, et de la tunique vasculaire du cristallin. En arrière de la lentille, on trouve, en effet, un amas de tissu rétinien dysplasique au sein duquel se rencontrent de nombreuses images de pseudo-rosettes. Cet aspect de pseudo-rosettes est dû à la section, sous diverses incidences, de replis rétiniens intéressant les couches les plus externes. Elles sont à différencier totalement des rosettes rencontrées dans les tumeurs rétiniennes (rétinocytome, par exemple. Cette rétine dysplasique est, par endroits, presque en contact avec le cristallin, mais elle en reste séparée par un tissu mésenchymateux très vascularisé qui représente la persistance du vitré primitif et du système hyaloïdien qui vient s'épanouir à la face postérieure de la lentille. Ce tissu vasculo-mésenchymateux contourne d'ailleurs l'équateur cristallinien pour aller rejoindre, sous la forme d'une lame plus ou moins épaisse, le mésoderme de l'angle de la chambre antérieure. Ainsi se trouve formée une espèce de bride conjonctive-vasculaire qui est venue gêner le développement de l'iris lequel se trouve rejeté en arrière, alors que normalement il est dans un plan frontal ; le point de réunion des deux formations se trouve à peu près à la hauteur du vaisseau annulaire de la tunique vasculaire du cristallin.

Sur plusieurs coupes, on retrouve l'artère hyaloïde qui, venue du centre de la pupille, semble contourner la rétine dysplasique pour venir participer à la formation de la tunique vasculaire du cristallin. Cette tunique vasculaire est d'ailleurs facilement reconnaissable et persiste également à la face antérieure de la lentille. Elle est unie latéralement au bord périphérique de l'iris hypoplasique comme nous l'avons déjà indiqué. Au niveau du segment antérieur, on constate, sur certaines coupes, l'existence d'un colobome irien, l'iris n'étant alors représenté que par un moignon de tissu mésenchymateux tapissé d'un épithélium pigmenté ; surtout l'épithélium ciliaire paraît dédoublé et son feuillet le plus interne va rejoindre la partie juxta-cristallinienne de la rétine dysplasique. Ainsi sont constituées des images pseudo-kystiques entre le corps ciliaire et l'uvée antérieure d'une para le cristallin et la rétine dysplasique d'autre part. Il est à noter, d'ailleurs, que ce feuillet décollé est anormalement pigmenté.

Au niveau de la chambre antérieure, immédiatement en arrière de la cornée, on trouve une fine lame vasculaire. Sur certaines coupes, cette lame paraît tendue d'un angle à l'autre ; sur d'autres, on s'aperçoit qu'elle rejoint l'épithélium cornéen ; en tous cas, elle n'est pas en rapport direct avec la partie antérieure de la tunique vasculaire du cristallin, elle semble témoigner d'une séparation incomplète du mésoderme primitif lors de la formation de la chambre antérieure.

Le cristallin lui-même est cataracté. Il présenta une prolifération de la région équatoriale avec constitution d'un pseudo-épithélium postérieur et formation de cellules vésiculeuses de Wedl. On note, de plus, à sa face postérieure, l'existence d'un lenticône.

Entre le nerf optique et la région juxta-ciliaire existe un colobome de la choroïde dent la limite est marquée, à chacune de ses extrémités, comme il est de règle, par une interruption de l'épithélium pigmenté de la rétine. A ce niveau, la rétine est une rétine dysplasique avec pseudo-rosettes et appliquée directement au contact de la sclérotique. Cette rétine dysplasique est retrouvée à la face antérieure de la papille, si bien que l'émergence de l'artère hyaloïde est reportée sur le bord de la papille.

En conclusion, il s'agit d'une microphtalmie avec dysplasie rétinienne, persistance du vitré primitif, cataracte congénitale et colobome de l'uvée. L'ensemble de ces lésions évoque un trouble du développement de l'ébauche oculaire aux alentours du quatrième mois.

L'étude anatomique a permis, en résumé, de reconnaître plusieurs malformations :

Malformation génitale : les organes génitaux sont de type masculin et comprennent un testicule, un épididyme un déférent, une vésicule séminale de chaque côté, et une prostate. Mais il existe une cryptoxchidie majeure. L'ensemble du tractus génital prend une topographie pelvienne qui n'est pas sans rappeler celle de l'ovaire et de la trompe. La disjonction entre la partie gonatique et la partie excrétrice s'explique embryologiquement puisqu'il s'agit de formations d'origine différente. La présence de rete testis sur les coupes testiculaires va dans le sens de la théorie de Walter hélix qui admet l'origine germinale de celui-ci.

Malformation cardiaque intéressant le coeur gauche. Entraînant des lésions vasculaires diffuses elle paraît responsable de la mort.

Malformation rénale limitée aux voies excrétrices droites sous la forme d'une dilatation pyélo-calicielle importante, sans qu'il ait pu être trouvé d'obstacle expliquant cette dilatation.

Malformation digestive consistant en une duplication intestinale de la partie terminale de l'iléon et en une pancréatite segmentaire.

Malformation splénique sous la forme de deux rates accessoires. La topographie de l'une d'elles, enchassée dans le pancréas, est assez particulière.

Malformation oculaire considérable et complexe : microphtalmie bilatérale avec dysplasie rétinienne, cataracte congénitale et colobome de l'uvée.

Malformation cérébrale : absence complète des deux bulbes olfactifs.

A côté de ces malformations, on constate d'une part des lésions vasculaires et anoxiques dont nous venons de considérer les rapports avec la cardiopathie et, d'autre part, des lésions pulmonaires inflammatoires liées à une aspiration amniotique.

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Revue de la littérature.

Les publications disponibles (décembre 1963) permettent de décrire le syndrome de la trisomie 13 à partir de 27 observations [26, 35, 27, 34, 10, 2, 32, 8, 20, 24, 36, 21, 22, 7, 13, 23, 6, 30, 29, 28, 31, 1, 15, 43] auxquelles s'ajoute l'observation ci-dessus rapportée.

Bien que l'expression phénotypique de la trisomie 13 soit variable d'un sujet à l'autre, l'ensemble des anomalies constatées dans ces 28 observations est suffisamment spécifique pour qu'un tableau clinique puisse être présenté (tableau).

Les observations rapportées sont, de ce point de vue, d'une utilité très inégale. Aussi la fréquence de chaque symptôme ou anomalie sera-t-elle appréciée par deux chiffres : le premier est le nombre de fois où le symptôme considéré aura été expressément constaté, le deuxième le nombre de fois où il aura été recherché.

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Les symptômes cliniques.

Il s'agit très habituellement de nouveau-nés qui attirent immédiatement l'attention par l'importance des malformations, et tout spécialement celles qui intéressent l'extrémité céphalique.

La durée de la grossesse (calculée sur 10 cas) est sensiblement normale : trente-six semaines et demie. A l'exception de quelques très rares manifestations grippales lors des premiers mois, aucun incident particulier n'est signalé pendant son déroulement.

Le poids de naissance est faible : 2300 g avec un écart-type de 0,4 (22 cas).

La symptomatologie de la trisomie 13 est caractérisée par un habitus particulier, la quasi-constance de malformations majeures, l'arriération mentale, l'hypotrophie.

1° Habitus de la trisomie 13

La microcéphalie est pratiquement constante (17/20). Le crâne est petit, sphérique ; le front oblique, fuyant ; les réions fronto-pariétales peu développées ; les tempes rétractées. Des ulcérations cutanées intéressant les régions pariéto-occipitales du cuir chevelu sont notées six fois. Des lacunes osseuses de la voûte crânienne sont découvertes radiologiquement trois fois.

Les yeux sont petits : microphtalmie vraie (16/26) uni ou bilatérale, pouvant aller jusqu'à l'absence d'appareil oculaire (2/22). Même lorsque le globe est de taille normale, il est affecté d'anomalies multiples : dysplasie rétinienne, persistance du vitré primitif et de la tunique vasculaire du cristallin, colobome de l'iris, cataracte congénitale.

Les hémangiomes sont fréquents (16/24) et siègent de préférence à la partie médiane du front et à la racine du nez, mais peuvent aussi intéresser les régions occipitales et lombaires.

Les oreilles sont toujours malformées : hélix mal dessiné et peu ourlé, lobules petits et adhérents. L'hétérotopie auriculaire est fréquente mais non constante. La surdité est souvent signalée (9/24), mais l'appréciation de l'acuité auditive de ces enfants est incertaine.

Le maxillaire inférieur est mal développé mais ce micrognathisme (5/11) est beaucoup moins frappant que la trisomie 17.

Le bec-de-lièvre (21/27) est le plus souvent bilatéral avec fissure palatine complète (19/26), parfois unilatéral.

Dans certains cas, le massif nasal est totalement aplasié, sans bec-de-lièvre (cébocéphalie).

Tableau des symptômes.
PRÉSENTABSENTNON MENTIONNÉTOTAL
Hémangiome facial 168428
Tempes rétractées173828
Anophtalmie220628
Microphtalmie 188228
Colobome136928
Opacités cornée /cristallin 155828
Oreilles malformées 241328
Micrognathisme915428
Bec-de-lièvre216128
Fissure palatine197228
Hernies981128
Flexion doigts et main Clinodactylie du Ve138728
Pli palmaire transverse164828
Triradius t" 1001828
Polydactylie 206228
Rétroflexion du pouce 481628
Syndactylie 516728
Rocker-bottom foot961328
Cardiopathie 205328
C. I.V. 119828
C. I. A. 5121128
Canal artériel6111128
!Autres cardiopathies 3121328
Malformations rénales 910928
Malposition colique 4101428
Débilité mentale1801028
!Surdité 1231328
Convulsions791228
Hypertonie46 1828
Utérus bifide511117(1) 28
Cryptorchidie 72217(2)28
Ongles étroits, bombés 941528
Arhinencéphalie 9?1728
(1) Filles ; (2) Garçons.

Le tronc est, en général, peu déformé ; des hernies ombilicales sont notées (8/17). On, ne signale pas de méningocèle.

Les doigts et les mains sont fléchis en permanence (13/21), mais l'hyperflexion de la main permet l'extension des doigts comme s'il existait une diminution de longueur des tendons fléchisseurs. Le pouce est hyperextensible et le retour à sa position antérieure s'accompagne d'un claquement sec et bref (pouce " à ressort "). L'auriculaire est en " parenthèse " (clinodactylie). Le pouce et l'index ont tendance à recouvrir partiellement le médius rappelant la main de la trisomie 17.

La polydactylie est presque de règle (20/26), l'élément surnuméraire pouvant être complètement développé (hexadactylie) ou représenté par un bourgeon latéral. Elle peut se voir aux mains et aux pieds. Les palmatures sont fréquentes. Les ongles sont petits, étroits et bombés transversalement (9/13).

La convexité de la sole plantaire, la saillie anormale du talon réalisent le " rocker-bottom foot " des auteurs anglo-saxons.

La débilité mentale est constante (18/18), Elle peut s'accompagner de convulsions (7/16) et d'hypertonie généralisée (4/10). Les réflexes archaïques sont ébauchés ou nuls, chez le nouveau-né.

2° Les malformations viscérales

Les malformations sans remarquables par leur constance et leur importance.

a) Les cardiopathies saut extrêmement fréquentes (20/25) ; communications interventriculaire ( 11/20), interauriculaire (5/17), persistance du canal artériel (6/17), transposition des-gros vaisseaux, dextroposition du coeur, sténoses orificielles.

b) Les malformations rénales (9/19) consistent en hydronéphrose uni ou bilatérale sans obstacle décelable sur la voie excrétrice, méga-uretère, hypoplasie rénale, dysplasie rénale avec kystes corticaux selon les observations.

c) Les malformations digestives intéressent le côlon dont on remarque la rotation incomplète (6/14). Cette malposition n'existait pas dans notre observation où l'on constatait uns anomalie inédite : la duplication de la dernière anse iléale. Un pancréas accessoire est noté trois fois. Des rates accessoires ne sont pas rares (4/9).

d) Les malformations génitales sont telles que l'aspect des organes génitaux externes peut paraître ambigu. La cryptorchidie est presque constante (7/9), le pénis est petit, enfoui, avec une importante palmature péno-scrotale. L'utérus est souvent bicorne (5/6) ou même entièrement cloisonné.

e) Les malformations cérébrales sont mentionnées dans presque taus les protocoles d'autopsies dans 16 sont disponibles. La microcéphalie est manifeste (8/16) et peut s'associer à l'hypoplasie du chiasma et des nerfs optiques ; à l'absence de sillon inter-hémisphérique ; à des malformations cérébelleuses.

Mais l'anomalie la plus remarquable peut-être est l'absence au l'aplasie plus ou moins complète des bulbes olfactifs. Cette arhinencéphalie est signalée huit fois sur 16. La présence des bulbes olfactifs n'a pas été expressément mentionnée à notre connaissance. Cette particularité paraît si caractéristique que certains auteurs ont été amenés à considérer que la plupart des arhinencéphalies relèvent probablement de la trisomie 13. M. Warburg et M. Nikkelsen [43] proposent même, poux cette aberration chromosomique, un nouvel éponyme : syndrome de Bartholin-Patau.

f) Les malformations oculaires sont, par leur fréquence et leur originalité, très caractéristiques. Elles ont été décrites plus haut.

3° Le syndrome dermatoglyphique

I. A. Uchida et coll. [40, 41] rapportèrent les premiers, en 1962, l'existence de deux signes dermatoglyphiques quasi constants dans cette affection : le pli palmaire transverse et la surélévation du triradius axial en position médio-palmaire (position t").

Le pli palmaire transverse unique est noté seize fois, son absence quatre fois. Dans les 10 cas où les empreintes palmaires ont été entièrement analysées, le triradius axial est toujours en t".

L'état des structures dermatoglyphiques de l'éminence hypothénar et des pulpes digitales n'est pas bien précisé actuellement.

Il est à remarquer que ces deux stigmates, pli palmaire transverse et triradius t" sont très fréquents dans le mongolisme (trisomie 21). Leur existence dans les deux affections illustre les difficultés d'utilisation des symptômes malformatifs dans l'évaluation du contenu génique des chromosomes [39].

Les mêmes auteurs décrivent à la plante du pied une grande arche enserrant l'ensemble des orteils. Cette formation serait très typique de la trisomie 13.

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Circonstances d'apparition.

Un effet du vieillissement maternel, signalé dés 1961 par D. W. Smith et coll. [35], ne peut être affirmé actuellement. La moyenne d'âge maternel (calculé sur 25 cas) est, en effet, de 32 ans (extrêmes : 23-47). Toutefois, dix fois l'âge de la mère est compris entre 24 et 27 ans et dix-sept fois il est inférieur à 35 ans.

La prépondérance féminine signalée en 1962 par M. A. Ferguson Smith [9] n'est plus aussi importante dans un échantillon plus grand (17 filles, 11 garçons). Le rang de naissance de l'enfant affecté est quelconque. Il est connu pour 17 d'entre eux : premier (2) deuxième (5), troisième (6), quatrième (2), puis quatre enfants dont les rangs de naissance sont septième, huitième, dixième et seizième.

On ne relève pas d'élévation de la mortalité infantile dans la fratrie. On remarque par contre des associations morbides : une soeur atteinte de syndrome de Turner haplo-X [26], un frère phénylcétonurique [9], un frère microcéphale (27).

Les avortements, dans les 18 observations qui en font mention, ne sont pas fréquents : chez une mère deux avortements, chez trois autres un chacune.

La gravité de l'affection est considérable. A l'exception d'un enfant encore vivant à l'âge de 21 mois [35], tous les autres sont morts. Sur les 21 nourrissons dont l'âge lors du décès est connu, 9 meurent dans les dix premiers jours, 9 autres n'atteignent pas le centième jour, et 3 meurent à 6, 8 et 22 mois. Un enfant succombe à une leucémie aiguë [29].

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Diagnostic chromosomique.

Ainsi que l'avaient dés l'abord reconnu Kurt Patau et coll. [26], le chromosome en surnombre est un acrocentrique du groupe 13-15.

Les difficultés d'identification de chaque paire chromosomique au sein de ce groupe sont grandes et les critères de reconnaissance proposés dans le système de Denver fragiles.

Il semble cependant que le chromosome surnuméraire soit porteur de petits bras euchromatiques bien développés et n'ait pratiquement pas de satellites. Plus exactement, on rencontre chez ces sujets trois chromosomes acrocentriques au lieu de deux répondant à ces caractéristiques. Ainsi qu'il a été proposé [39] le chiffre 13 pourrait être délibérément attribué à ce chromosome et, même si d'éventuels progrès de la cytologie permettent un jour de le reconnaître avec certitude, le numéro pourra être conservé définitivement. Il est expressément précisé que la désignation trisomie 13 n'implique nullement la prétention de reconnaître actuellement ce chromosome au sein du groupe 13-15.

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Les trisomies 13 partielles

Certains auteurs ont décrit des syndromes cliniques en coïncidence avec des aberrations chromosomiques intéressant un autosome du groupe 13-15. On sait, en effet, qu'une translocation hétérozygote chez un géniteur peut conduire à la formation de gamètes non balancés responsables d'une trisomie masquée chez l'enfant.

Il peut s'agir d'une translocation par fusion centrométrique des deux grands acrocentriques (13-15) réalisant un caryotype à 45 chromosomes chez le père transmetteur et à 46 chromosomes chez l'enfant trisomique (25) ; ou encore, d'une translocation terminale d'un fragment d'un grand acrocentrique sur un autre déterminant la formation d'un " grand 13 " et d'un " petit 13 " chez la mère d'un garçon oligophrène affecté de colobome irien et pli palmaire transverse. Cet enfant a, en effet, reçu le " grand 13 " et deux " Petits 13 " avec un caryotype à 47 chromosomes [12].

Ce problème des trisomies par remaniement structural a été évoqué à l'occasion d'observations diverses [3, 42, 44] sans qu'il soit possible actuellement de rapporter les variations phénotypiques constatées à la portion de chromosome intéressée par le remaniement.

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Association à d'autres aberrations chromosomiques.

L'association, chez un même sujet, de trisomie 13 à une autre trisomie autosomique a été signalée : présence d'un petit acrocentrique supplémentaire [21 ou 22] sans aucun stigmate de mongolisme [14] ; association à une trisomie 21 [5].

K. Patau [26] a observé un syndrome de Turner haplo-X chez une fille dont la soeur présentait une trisomie 13 typique.

Ces associations morbides affectant un seul individu, ou les membres d'une même fratrie, ne peuvent être dues au hasard seul et soulèvent l'hypothèse d'un effet interchromosomique [18] dont il a été rapporté d'autres exemples [19, 38].

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Conclusions et résumé

Les auteurs rapportent l'observation d'un nouveau-né masculin affecté de malformations multiples : microcéphalie, microphtalmie, bec-de-lièvre bilatéral, fente palatine, cardiopathie et dont le caryotype à 47 chromosomes comprend un chromosome surnuméraire apparenté au groupe 13-15

Deux malformations, inconnues jusqu'alors, sont notées : une duplication de la dernière anse iléale ; un défaut de jonction entre le rete testis et l'épididyme par absence des cônes efférents du testicule.

Revue de la littérature.

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Discussion

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M. Kaplan

Je veux demander à Lafourcade ce qu'il pense des points de ressemblance entre la trisomie 13-15 qu'il vient de nous rapporter et le mongolisme et je lui demande aussi si les mêmes ressemblances se retrouvent dans la trisomie 17.

Certaines ressemblances portent sur des stigmates majeures : malformation cardiaque, microcéphalie. D'autres portent sur des stigmates mineurs, mais suggestifs du diagnostic : pli palmaire unique, dystrophie du pavillon de l'oreille, anomalies des dermatoglyphes.

Peut-on parler d'un syndrome général commun aux différentes trisomies ?

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M. Lafourcade (Réponse à M. Kaplan)

Il existe, en effet, une certaine parenté sémiologique entre les trois trisomies autosomiques : débilité mentale, malformations cardiaques et viscérales, anomalies dermatoglyphiques, etc.

On doit remarquer, toutefois, que cette parenté est peut-être plus lointaine qu'on pourrait le présumer. Le petit nombre d'observations disponibles, la très courte durée d'évolution ne favorise pas une étude séméiologique approfondie.

Si la débilité mentale est commune à un certain nombre d'aberrations chromo-somiques, rien ne permet de dire que le type de cette oligophrénie soit le même dans les 3 trisomies autosomiques.

Ainsi, en ce qui concerne une caractéristique immuable de l'organisme : les dermatoglyphes, il est possible dès maintenant, à côté de traits communs, de relever des différences frappantes ; par exemple, la très grande proportion d'arches digitales dans la trisomie 17.

Les études ultérieures ne peuvent manquer de faire apparaître des différences significatives et caractéristiques au sein d'un syndrome apparemment commun.


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