Génétique médicale. Mosaïque chromosomique, probablement radio-induite in utero.

MM. Jérôme LEJEUNE, Roland VERGER, Mlle Louise ARCHAMBAULT, MM. Raymond GORIN et Raymond TURPIN, Membre de l'Académie.

C. R. Acad. Sc. Paris, t. 259 p. 485-488 (15 juillet 1964). Groupe 14.


Résumé :

Un, deux ou trois chromosomes " minutes " surnuméraires sont observés dans les cellules sanguines et cutanées d'un enfant qui attirait l'attention par un retard de l'éveil intellectuel et un développement physique à la fois dysmorphique et accéléré. Une irradiation au cours du premier mois in utero fait discuter la nature radio-induite de ces lésions.

Sommaire

Un garçon, né au terme d'une grossesse de 8 mois, accidentée entre le 2e et le 3e mois par une menace d'avortement, est examiné à l'âge de 25 mois. L'accouchement a été normal, le poids de naissance était de 2,500 kg.

Le garçon retient l'attention par des troubles graves du développement mental et corporel.

a. Le retard de l'éveil intellectuel est très notable : premier sourire entre 2 et 3 mois; port de la tête à 6 mois ; station assise à 18 mois. Actuellement, cet enfant se tient debout seul et marche sans appui. Mais le test psychomoteur (Brunet-Lézine) indique pour un âge réel de 25 mois un âge de développement de 8 mois pour le langage, de 16 à 21 mois pour les autres activités, soit un QI de 76.

Ces anomalies ne s'accompagnent pas d'autres troubles neuropsychiques.

b. Le développement corporel est à la fois dysmorphique et accéléré.

1. Les signes cliniques traduisent cette double anomalie. Dysmorphie crânio-faciale : microcéphalie relative, périmètre crânien de 0,45 m; hypertélorisme avec saillie des globes oculaires ; faciès peu expressif et traits grossiers ; implantation basse des pavillons des oreilles grands et assez bien formés ; cou court ; division palatine intéressant le voile osseux et membraneux, sans bec de lièvre ; koïlosternie modérée ; fossette présacrée bilatérale, sans fistule ; cryptorchidie gauche.

Accélération de la croissance manifeste qui se traduit moins par la taille de 86cm, le poids de 11,600 kg que par des dimensions des mains et des pieds qui correspondent à un âge de 4 ans. Il en est de même des organes génitaux externes, pénis et testicule droit (le gauche n'est pas perçu dans le scrotum).

Les examens complémentaires ne décèlent pas de lésions oculaires ni de présomptions de malformations viscérales. Ils ne décèlent pas non plus d'anomalies de l'aminoacidurie ni de l'hémogramme, réserve faite de la valeur basse de l'indice de segmentation nucléaire des granulocytes (ISN = 2,81). Les dermatoglyphes de l'enfant et de ses parents sont normaux. Les résultats d'analyses complémentaires en particulier hormonales ne nous ont pas encore été communiqués.

2. Les signes radiographiques confirment ce double processus pathologique.

Dysmorphie : os frontal petit ; empreintes digitiformes crâniennes ; selle turcique de dimensions réduites ; rétrécissement du canal rachidien avec diminution des espaces interpédiculaires, aussi bien sur le rachis dorsal que sur le rachis lombaire, surtout à sa partie inférieure.

Maturation précoce : l'âge osseux est en avance de 3 à 4 mois selon Lefebvre ; de 6 mois environ selon Greulich ; de 1 an selon Tanner. Cette discordance s'explique par le développement plus important des petits noyaux épiphysaires des extrémités (mains et pieds).

c. Cet enfant est le premier-né de parents non consanguins, cliniquement normaux. La mère, âgée de 27 ans a eu d'une seconde grossesse un fils très bien constitué ; une troisième grossesse a été interrompue au 3e mois par un avortement spontané ; une quatrième grossesse en cours est arrivée actuellement au 4e mois sans incidents.

Cette femme appartient à une famille de huit enfants tous bien constitués.

Le père, âgé de 44 ans est le seul fils d'une femme qui aurait eu trois à quatre avortements spontanés ; il exerce depuis 15 ans et sans incidents imputables aux rayons X la profession de radiologue. Sa femme n'a jamais participé à sa profession.

Lors du début de la grossesse, une radiopelvimétrie a été pratiquée et, d'après la date des dernières règles il appert que l'irradiation eut lieu au cours du premier mois de la vie foetale, probablement lors de la fin de la première semaine.

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Étude cytogénétique

D'analyse de la garniture chromosomique de l'enfant a été réalisée à deux reprises sur le sang périphérique selon une microtechnique personnelle et sur biopsie de peau.

Les deux examens de sang ont donné des résultats identiques, le premier d'entre eux a été réalisé avant toute investigation radiologique à l'hôpital.

Caryotypes des cellules sanguines.
46 ch. (XY)46ch. + 1m46ch. + 2m46ch. + 3mTotal
1ere culture058215
2e culture075012
1213227

Sur 27 cellules analysées, toutes contiennent au moins un chromosome " minute >>. Ces éléments à peu près ponctiformes sont du diamètre normal d'une chromatide mais leurs tailles ne semblent pas identiques, l'un d'eux étant notablement plus long que les autres. L'ensemble des trois fragments représente approximativement une quantité de matériel génétique de l'ordre de 1/3 à 1/2 de la longueur du chromosome 21 par exemple.

Les cellules d'un fragment de peau analysées après un mois de culture environ confirme la présence des trois lignées cellulaires et révèle l'existence d'une lignée normale.

L'analyse de sept subcultures ultérieures révèle une disparition des cellules contenant trois chromosomes " minute " et une diminution des cellules à 2 et 1 minute, bien que ce dernier caryotype semble s'établir à une fréquence stable après deux mois et demi de culture in vitro. Les données postérieures à la première culture ont été établies par simple décompte des " minutes ", sans analyse du restant du caryotype.

Tableau 1 : Caryotypes des cellules d'un fragment de peau.
46 chr46 chr. + 1 m. 46 chr. + 2 m. 46 chr. + 3 m. Total
1e culture7121323
2e culture1750022
3e culture2140025
4e culture1744025
5e culture1870025
6e culture1780025
7e culture2320025
8e culture1960025
1394853195

L'analyse des cellules sanguines de la mère a révélé un caryotype normal.

L'examen des cellules sanguines du père a mis en évidence l'existence d'une fraction non négligeable de cellules aneuploïdes. Sur 91 cellules analysées on trouve 83 caryotypes normaux (44A + XY) et trois cellules ayant perdu un ou deux chromosomes, représentant probablement des artefacts. Par contre, on note quatre cellules à 47 chromosomes, deux ayant un chromosome moyen en surnombre XXY (?) et deux ayant un petit télocentrique en excès XYY (?). Enfin une cellule à 49 chromosomes par présence de trois surnuméraires (un moyen, un 4-5 et un grand acrocentrique).

Ces caryotypes aneuploïdes par hypersomie semblent refléter des anomalies acquises, en relation peut-être avec l'irradiation professionnelle. Par ailleurs, aucun remaniement chromosomique n'a été observé dans ces 91 cellules (ni " minute ", ni dicentriques, ni anneaux).

Il est à noter que le sujet est en excellente santé et que son hémogramme est normal.

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Discussion

L'origine du chromosome " minute " ne peut être précisée, aucune indication cytologique ne permettant d'identifier l'élément dont il pourrait provenir. L'accélération de la croissance et le développement péno-testiculaire ne permettent pas non plus d'incriminer formellement le chromosome Y.

En culture de tissus la sélection à l'encontre des caryotypes à plusieurs minutes est évidente et la suprématie progressive des cellules normales révèle l'instabilité, in vitro, de ce fragment chromosomique.

L'irradiation professionnelle du père pourrait être mise en cause dans l'apparition de cette anomalie, fréquemment constatée dans les tissus irradiés. Cependant cette aberration n'a pas été signalée jusqu'ici chez l'Homme dans les syndromes constitutionnels. D'autre part, le mosaïcisme, la notion d'une irradiation très précoce du foetus et la différence apparente entre les lignées sanguines et cutanées plaident en faveur d'une aberration apparue lors des premiers stades de l'embryogenèse.

Bien que cette interprétation ne puisse être formellement démontrée, l'ensemble des données permet de considérer la présente observation comme le premier cas chez l'Homme de mosaïque chromosomique probablement radia-induite in utero.