Génétique médicale. Monosomie partielle pour un petit acrocentrique.

Jérôme LEJEUNE, Roland BERGER, Mlles Marie-Odile RETHORE, Louise ARCHAMBAULT, MM. Henri JÉRÔME, Stéphane THIEFFRY, Jean AICARDI, Michel BROYER, Jacques LAFOURCADE, Jacques CRUVEILLER et Raymond TURPIN, Membre de l'Académie.

C. R. Acad. Sc. Paris, t. 259 p. 4187-4190 (30 novembre 1964). Groupe 14.


Résumé :

L'absence d'un petit chromosome acrocentrique réalise une mosaïque, 45 chr./45 chr. + " minute ", chez un enfant hypotrophique et hypertonique. Les anomalies observes semblent le contre-type des stigmates de la trisomie 21.

Sommaire

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Observation (I. P. n° 1307).

Un garçon, multimalformé (tableau 1), pesant 2100 g, naît au terme de 8 mois et demi environ. Son père et sa mère, normaux, ont respectivement 28 et 27 ans. Au cours des trois premiers mois de la vie, l'enfant est opéré trois fois : à 19 jours pour sténose hypertrophique du pylore, à deux mois pour hernie inguinale gauche étranglée, contenant le testicule et un diverticule de Meckel, et à trois mois pour hernie inguinale droite avec hydrocèle.

A quatre mois un purpura thrombopénique avec hypomégacaryocytose est observé. La thrombopénie varie depuis lors entre 20 000 et 116 000 éléments par millimètre cube, associée à une éosinophilie à 13 %

A sept mois, l'enfant pèse 3 500 g, sa taille est de 53 cm et son périmètre crânien de 31 cm. Une hypertonie considérable (poupée de bois) réduit l'ampleur des mouvements, sans atteinte articulaire. Le développement psychique est très retardé, mais l'état général est relativement satisfaisant.

A sept mois et une semaine, le décès survient brusquement au cours d'un bref épisode infectieux pulmonaire.

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Examens chromosomiques.

Le père, la mère et le frère aîné du malade ont un caryotype normal.

Chez le patient, deux types de cellules sont observés (tableau 2). Les cellules à 45 chromosomes comportent, seulement quatre petits acrocentriques, dont l'Y bien reconnaissable. Aucun des éléments présents ne paraît anormal d'après les critères habituels.

Les cellules à 46 chromosomes différent des précédentes par la présence d'un très petit élément dans la densité optique des chromatides suggère une structure en anneau. Cependant la petitesse de ce " minute " (1/3 à 1/2 de la longueur du bras long d'un 21) ne permet pas d'observer un aspect torique caractéristique.

Tableau 1 : Comparaison entre les anomalies observées et les stigmates correspondants de la trisomie 21 classique.
Anomalies observées chez l'enfant. Débilité mentale : Q. D. = 1 mois et demi pour 6 mois. Hypertonie considérable. Blépharo-chalasis externe. Obliquité légère en bas et en dehors des fentes palpébrales et repli de la paupière inférieure, recouvrant la pars tarsalis. Permanence de la membrane pupillaire dont le bord libre est légèrement en retrait de la pupille. Pavillon des oreilles trop grand, à conque trop large, avec conduit auditif externe large. Soufle systolique maximal au niveau du deuxième espace intercostal gauche. Développement très marqué des os propres du nez. Microrétrognathisme marqué. Angle basal (planum clivus) de 95°. Angles acétabulaires et iliaques trop grands : Index iliaque = 90°. Hypospadias balanique. Treizième côte. Koïlonychie des deux index. Mésentère commun. Dermatoglyphes : Crêtes hypermatures pour l'âge. Triradius axial t' et plis normaux. Triradius sous-digitaux très distaux, dans le pli de flexion. Celui du IV manque. Boucle à ouverture péronière sous le gros orteil G et à ouverture antérieure sous le gros orteil D. Activité augmentée de la phosphatase alcaline des polynucléaires (interprétation impossible en raison de la polynucléose avec éosinophilie importante). Hypogammaglobulinémie marquée. Thrombopénie marquée. Eosinophilie à 13 %. Indice de segmentation nucléaire des granulocytes normal (2,66). Elimination urinaire des métabolites du tryptophane. Acide 5-hydroxy-. Rapport : indolacétique / cynurénine augmenté par rapport aux sujets témoins Stigmates correspondants de la trisomie 21. Débilité mentale. Hypotonie et hyperlaxité ligamentaire. Épicanthus. Obliquité en haut et en dehors. Tache de Brushfield de l'iris. Pavillon des oreilles à conque petite et conduit auditif étroit. Cardiopathie fréquente, surtout canal atrioventrirulaire. Hypoplasie des os propres du nez. Mandibule un peu petite. Angles acétabulaires et iliaques petits Index iliaque = 51°. Sujet normaux 79° (1). Ongles parfois dystrophiques. Immaturité des crètes. Triradius axial t" et pli palmaire transverse Transversalité des crêtes de la partie discale de la paume, pelote en 9. Champ ouvert à orientation tibiale sous le gros orteil. Augmentation de la phosphatase alcaline des polynucléaires (2). Hypergammaglobulinémie (3). Taux normal ou abaissé des éosinophiles (4). Indice de segmentation nucléaire des granulocytes diminué (5). Rapport :Acide 5-hydroxyindolacétique / cynurénine diminué par rapport aux sujets témoins (6)

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Explication des planches.


Planche 1. Caryotype d'une cellule à 45 chromosomes. Monosomie pour un petit acrocentrique.


Planche 2. Caryotype d'une cellule à 46 chromosomes comportant le chromosome " minute ".

Tableau 2
Cellules comportant 4 acrocentriquesCellules comportant 4 acrocentriques + un " minute "Total
Sang (72 h)1476153
Moelle osseuse (24 h) 21021
Peau (culture) 4686132
Aponévrose (culture) 2293115
Tissu sous-cutané (culture) 4275117
278260538

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Discussion

Le " minute " est peut-être le reliquat de l'acrocentrique manquant. Deux hypothèses sont alors possibles : ou bien une translocation balancée, non décelée cytologiquement, implique une monosomie partielle pour les seules cellules à 45 chromosomes; ou bien la perte du fragment manquant implique une monosomie complète des cellules à 45 chromosomes et une monosomie partielle des cellules contenant le " minute ". Cette seconde hypothèse requiert un moins grand nombre de remaniements chromosomiques que la première.

La différence de fréquence des deux types cellulaires, dans le système médullo-sanguin et les trois lignées tissulaires, suggère un effet de sélection. Une instabilité mitotique du " minute " pourrait rendre compte de son élimination lors des premiers stades de l'embryogenèse.

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Interprétation

Bien que l'existence d'une mosaïque puisse faire varier la rigueur de ces oppositions, la comparaison enta les anomalies constatées et les stigmates de la trisomie 21 est très évocatrice de malformations en contre-type, dont les drosophiles haplo-IV et Triplo-IV fournissent l'exemple classique.

L'hypothèse d'une haploïdie 21 partielle, compatible avec les données cytologiques, pourrait rendre compte de ces faits.

Les cas connus d'haploïdie pour un petit acrocentrique se rapportent essentiellement à des clones leucémiques [(6) à (9)].

Par contre, aucun cas d'haploïdie 21 constitutionnelle n'est signalé dans la descendance de sujets porteurs d'une translocation intéressant le chromosome 21, alors que de tels accidents sont théoriquement possibles (10). Il se pourrait que la survie de ce malade ait été assurée par la présence de certains gènes, indispensables, portés par le chromosome " minute ".


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Bibliographie

(1) J. CAFFEY et S. ROSS, Pediatrics, 17, 1956, p. 642-651.

(2) A. G. ALTER, S. L. LEE., M. POURFAR et G. DOBKIN, J. Clin. Invest., 41, 1962, p. 1341.

(3) T.L. NELSON, Amer. . Dis. child., 102, 1961, p. 369.

(4) C. BENDA, The child with mongolism, Grune et Stratton, New-York, 1960, p. 415- 155.

(5) R. TURPIN et G. BERNYER, Rev. Hématol., 2, 1947, p. 189.

(6) H. JÉRÔME, Bull. Mém. Soc. Méd. Hôp. Paris, 113, 1962, p. 168-172.

(7) J. RUFFIÉ et J. LEJEUNE, Rev. Fr. Ét. Clin. Biol., 7, 1962, p. 644-647.

(8) N. B, ATKIN et M. C. TAYLOR, Cytogenetics, 1, 1962, p. 97-1O3.

(9) I. N. TOUGH, P. A. JACOBS, W. M. COURT BROWN, A. G. BAIKIE et E. R. D. WILLIAMSON, Lancet, i, 1963, p. 844-846.

(10) D. SPEED et S. LAWLER, Lancet, i, 1964, p. 403-408.

(11) J. LEJEUNE, in Progress in Medical Genetics, Grune et Stratton, New-York, 1964, p. 144-177.