Les anomalies chromosomiques

Jérôme Lejeune.

Hérédité et Génétique, 1964, 137-149.


Sommaire

Deux dates marquent le début de l'étude des chromosomes humains. En 1956 Tjio et Levan établissent que l'homme possède 46 chromosomes dont 22 paires autosomiques et deux chromosomes sexuels, deux X chez la femme, et un X et un Y chez l'homme. Ce déterminisme chromosomique du sexe était déjà démontré dans notre espèce, mais le nombre des autosomes (ou chromosomes non sexuels) n'était pas connu avec certitude.

En janvier 1959, la première anomalie chromosomique, respon-sable d'une maladie humaine, le mongolisme, est découverte à Paris (Lejeune, Gautier et Turpin). Depuis cette date les descriptions de maladies liées à une anomalie chromosomique se sont succédées à une cadence à peu prés régulière dans les divers laboratoires, abou-tissant actuellement à une dizaine de maladies chromosomiques bien définies et à un beaucoup plus grand nombre de cas particuliers.

L'importance de ce nouveau chapitre de la pathologie humaine peut se résumer par un simple chiffre : un enfant sur cent environ naît porteur d'une anomalie chromosomique décelable avec les techniques actuelles.

Une partie de ces maladies sont en rapport avec des aberrations des chromosomes sexuels et ont été évoquées dans un chapitre précédent.

Les aberrations intéressant les chromosomes non sexuels, les autosomes, déterminent divers états malformatifs dont la plupart sont fort graves. La démonstration de leur cause génétique a permis d'isoler ces entités morbides sur le plan clinique. Ceci est tellement vrai qu'un pédiatre averti peut maintenant porter par simple examen du malade, le diagnostic de trisomie 13 ou celui de trisomie 18 ou encore celui de " maladie du cri du chat " avec une précision aussi grande que celui de mongolisme (trisomie 21).

Pour tenter de présenter l'état actuel des connaissances, il est possible de classer les anomalies chromosomiques en deux grandes catégories : les anomalies de nombre et les anomalies de structure.

Cependant, avant de passer en revue les plus fréquentes et les mieux connues de ces anomalies, il est indispensable de rappeler en quelques mots les techniques d'étude des chromosomes humains ainsi que la morphologie des chromosomes normaux de l'homme.

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Techniques d'étude.

Les chromosomes sont de fins filaments constitués de protéines spécifiques et d'acide désoxyribonucléique qui est le matériel vecteur de l'information héréditaire.

Ces filaments, entièrement déroulés dans le noyau au repos sont invisibles au microscope ordinaire et seul le microscope électronique peut déceler leur présence. En dépit du pouvoir séparateur remarquable de cet instrument, l'étude de ces chromosomes déroulés reste cependant impossible.

Lors de la division cellulaire, le filament chromosomique se spiralise de façon très serrée, un peu comme le fil d'acier d'un ressort, et les chromosomes deviennent alors bien visibles au microscope ordinaire, dans lequel ils apparaissent sous forme de bâtonnets d'une longueur de quelques microns.

Le clivage de chaque chromosome en deux éléments-fils, absolument identiques, se réalise juste avant la division cellulaire proprement dite. Pendant un certain temps les deux éléments d'un chromosome déjà dédoublé restent attachés l'un à l'autre au niveau d'un point particulier, appelé centromère. Secondairement ce centromètre se divise à son tour et chaque chromosomefils s'accroche alors une fibre grâce à laquelle, l'un des éléments migrera vers l'un des pôles du fuseau de division et l'autre à l'autre pôle.

Ce processus, identique pour tous les chromosomes se produit avec un synchronisme parfait pour tous les chromosomes d'une même cellule.

Il résulte de cette mécanique chromosomique qu'il existe une phase de la division cellulaire particulièrement favorable à l'observation, celle à laquelle chaque élément chromosomique est déjà dédoublé, mais où les deux filaments-fils sont encore accolés l'un à l'autre. Il est alors possible de caractériser chaque chromosome par sa longueur d'une part et la position du centromère de l'autre.

Ces deux caractères, longueur du chromosome et position du centromère sont en effet typiques de chaque chromosome et peuvent être étudiés dans n'importe quelle cellule en division, provenant de n'importe quel tissu.

On sait d'autre part que chacun des deux parents donne à un enfant exactement la moitié de son propre matériel chromosomique. Dés lors, dans toute cellule, chaque chromosome doit se rencontrer en double exemplaire, l'un venant du père et l'autre de la mère.

Si deux chromosomes correspondent à la même paire, ils doivent être de taille identique et posséder un centromère placé au même endroit. On conçoit que les 46 chromosomes puissent être appariés deux à deux en 22 paires autosomiques, les chromosomes sexuels X et Y étant mis à part.

Une convention internationale établie à Denver en 1961, assigne à chacune de ces paires un numéro de 1 à 22, la paire I étant la plus grande et la paire 22, la plus petite.

Deux groupes de chromosomes les 13, 14 et 15, ainsi que les 21 et 22 et l'Y ont un centromère situé presque à l'extrémité du bâtonnet et prennent de ce fait alors de division cellulaire la forme d'un V majuscule pour les premiers qui sont d'une taille moyenne et d'un v minuscule pour les seconds qui sont notablement plus petits. Ces chromosomes sont appelés acrocentriques. Les autres chromosomes ont un centromère placé entre le 1/4 et la moitié de leur longueur.

L'aspect général du caryotype humain est schématisé dans le dessin (fig. 1).

Les techniques d'études visent donc toutes à obtenir des cellules humaines en division et à rendre les chromosomes bien visibles et bien reconnaissables.

Les modalités de chaque culture dépendent du tissu prélevé, mais toutes font appel à des principes communs simples.

Les cellules vivantes, sont prélevées stérilement et mises à incuber à 37° dans un liquide nourricier approprié. Lorsque les cellules commencent à se diviser, on applique pendant un temps bref, une solution hypotonique dont l'effet est de faire gonfler le noyau et, par conséquent, d'écarter les chromosomes les uns des autres. On fixe alors les cellules et on laisse les préparations sécher à l'air libre. Les chromosomes sont alors tous écrasés sur un même plan (celui de la lamelle microscopique) du fait de la pression superficielle résultant de l'évaporation du liquide de fixation.

On colore ensuite la préparation de telle façon que les chromosomes se détachent nettement, en pourpre le plus souvent, sur un fond incolore.

L'examen microscopique peut alors commencer. Cependant la seule inspection n'est en général pas suffisante et l'on doit photographier la préparation afin d'obtenir une image permanente des chromosomes. Secondairement chaque chromosome est découpé sur la photographie, et, les deux homologues de chaque paire sont identifiés en tenant compte de leur taille et de la position de leur centromère.


Fig.1. - Les 46 chromosomes humain. Dessin schématique réalisé d'après la convention de Denver. D'après Péruvié, 1963.

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I - Les anomalies de nombre

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La trisomie 21

La plus connue et la plus fréquente des anomalies chromosomiques est la trisomie 21. Les enfants qui en sont affectés ont un faciès large, des yeux bridés à leur angle interne par un repli cutané appelé épicanthus et présentent de ce fait une certaine ressemblance avec les sujets de race jaune ; d'où le nom de Mongolisme souvent donné (à tort) à cette affection. La trisomie 21 existe en effet dans toutes les races, blanche, jaune ou noire, et y apparaît avec une égale fréquence semble-t-il. On compte qu'un enfant sur 600 ou sur 700 environ naît porteur d'une trisomie 21.

Tous les trisomiques 21 sont de profonds débiles mentaux et cette maladie rend compte à elle seule d'un sur dix environ des cas de débilité mentale grave.

Tous ces malades, plus d'un millier d'entre eux ont été examinés dans les différents laboratoires, sont porteurs d'un chromosome en excès. Il s'agit d'un petit acrocentrique, morphologiquement identique au chromosome N° 21, on dit alors que ces malades sont trisomiques 21 parce qu'ils possèdent trois exemplaires, au lieu de deux normalement, de ce chromosome N° 21.

En dehors de leur habitus extérieur si caractéristique, les trisomiques 21 sont souvent atteints de malformations internes, essentiellement des malformations congénitales du coeur.

A côté de la trisomie 21, deux autres trisomies sont actuellement bien connues, chacune d'elles ayant été observée sur une cinquantaine de sujets au moins.

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La trisomie 18

Ici c'est le chromosome 18 qui est en excès ainsi que le découvrit Edwards en 1960. Il s'agit d'un petit chromosome, plus grand cependant que le 21, très reconnaissable par la brièveté de ses bras courts. Les enfants atteints de trisomie 18 sont très petits, se développent très mal et meurent le plus souvent au cours des premiers mois de la vie. Leur aspect est lui aussi très typique : leur crâne est allongé dans le sens antéro-postérieur, les oreilles sont implantées bas et souvent malformées, le thorax est court, le bassin étroit. Les mains présentent une forme très caractéristique : les doits sont continuellement fléchis et l'index et l'auriculaire, inclinés vers l'axe de la main recouvrent le médium et l'auriculaire.

L'aspect de ces enfants permet un diagnostic avant tout examen chromosomique. Diverses malformations (cardiaques, rénales et digestives) sont fréquemment rencontrées.

Chose curieuse et totalement inexpliquée, il existe beaucoup plus de filles trisomiques 18 que de garçons (environ 4 filles pour 1 garçon).

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La trisomie 13

Découverte par Patau et coll. 1960, cette malformation congénitale est encore plus grave que les deux précédentes. L'un des chromosomes du groupe 13-15 se trouve en excès et cette trisomie détermine de très sévères anomalies du développement.

On observe en effet une fissure du palais avec bec de lièvre et une aplasie de la portion antérieure du cerveau correspondant à la région olfactive. Les mains et les pieds sont malformés et présentent le plus souvent six doits au lieu de 5. Ces enfants se développent très difficilement et meurent le plus souvent en bas âge.

Bien qu'il existe d'autres types d'anomalies de nombre nous limiterons cet exposé à ces trois catégories qui sont les mieux connues. Un premier enseignement découle de ces données : un excès de matériel héréditaire, par ailleurs normal, est nuisible.

La raison de cette nocivité réside en ce que les gènes, situés sur les chromosomes, déterminent la fabrication d'enzymes qui, à leur tour, contrôlent les réactions biochimiques grâce auxquelles les cellules vivent et se multiplient. Un excès de chromosomes, et donc un excès de gènes, augmente l'activité des enzymes qui sont contrôlés par ces gènes et partant, dérèglent le métabolisme cellulaire.

S'il est possible de proposer une image simpliste on peut prendre l'exemple d'un moteur d'automobile à 4 cylindres par exemple. L'adjonction d'une cinquième bougie, même totalement normale et fonctionnant parfaitement, ne peut nullement améliorer le moteur.

Bien au contraire, il y a toutes chances pour que les explosions qu'elle induira se produisent à contretemps et donc diminuent le rendement de la machine.

Une seconde remarque, très générale elle aussi, découle de l'obser-vation de ces trois maladies. Dans ces trois affections, le déficit le plus grave, le plus dramatique, parte sur l'intelligence. Tous ces sujets sont des débiles mentaux profonds et certains d'entre eux ne dépassent pas le niveau d'une vie purement végétative.

Nous savons cependant, pour de nombreuses raisons qu'il est inu-tile d'exposer ici, que ces chromosomes, le 21, le 13 et le 18 portent des gènes très différents et qu'il serait parfaitement illusoire d'ima-giner que dans ces trois cas c'est en quelque sorte le " gène de l'intel-ligence " qui est impliqué dans ces anomalies.

Ici aussi une image grossière empruntée à la mécanique nous permettra d'abréger une difficile discussion.

Lorsqu'un véhicule automobile est correctement construit et correc-tement utilisé l'on sait qu'il doit atteindre une certaine " vitesse de pointe " parfaitement définie d'après sa construction. Or, quelque soit la modification que l'on apporte au prototype, que les fenêtres soient ouvertes, que les pneus soient insuffisamment gonflés, que le carburant soit de qualité inférieure, ou même que le confort de la position du pilote soit altéré, dans tous les cas, la " vitesse de pointe " sera la première caractéristique à souffrir de l'anomalie.

A tout prendre l'intelligence humaine représente en quelque sorte la " vitesse de pointe " de l'évolution, et l'on s'explique dès lors que toute atteinte portée au mécanisme intime de la cellule retentisse presque toujours sur elle.

Ce problème de la débilité mentale est l'un des plus importants de la médecine moderne, et sûrement, l'un des plus grands mérites de la cytogénétique est d'avoir ouvert une voie d'abord à son étude.

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II - Les anomalies de structure

En dehors des erreurs de la répartition qui conduisent à des cellules porteuses d'un chromosome surnuméraire (celles auxquelles manque tout un chromosome ne peuvent très probablement pas se développer pour former un individu viable), les chromosomes peuvent subir d'autres accidents.

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Cassure et amputation.

La plus simple est une cassure. - Un fragment chromosomique se détache alors du reste du chromosome et comme il n'est plus guidé par le centromère auquel il n'est plus relié, le fragment se perd au cours de la division cellulaire. Il est ensuite résorbé par le cytoplasme cellulaire.

Le chromosome amputé peut poursuivre une division normale et se transmettre comme tel au cours des divisions successives.

Le seul exemple de maladie constitutionnelle connu chez l'homme, correspondant à la perte d'un fragment de chromosome est désigné sous le nom de " maladie du cri du chat ".

Il s'agit ici de la perte d'une fraction du bras court du chromosome N°5. Les enfants atteints de cette maladie ont un faciès particulier avec des yeux très écartés et un repli cutané à leur angle interne. Une conformation particulière du larynx confère au cri du nourrisson un timbre aigu et une tonalité plaintive rappelant d'une façon extraordinaire le cri du chat, d'où le nom de la maladie.

Ici aussi il s'agit de débiles mentaux très profonds qui mènent une vie presque purement végétative.

Cette maladie, connue seulement depuis six mois, est probablement relativement fréquente et est très reconnaissable par le seul examen du malade. C'est un nouvel exemple des progrès du diagnostic purement médical, rendu possible par l'utilisation d'une technique qui permet de déceler la cause profonde de la maladie.

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Cassure et translocation.

Une autre anomalie de structure est réalisée lorsque les deux bouts rompus d'un chromosome se recollent, après cassure, mais de telle façon que les fragments se trouvent associés à un chromosome différent de celui dont ils proviennent. Ce changement de position d'un fragment de chromosome ou même de tout un chromosome est connu sous le nom de translocation.

Le plus fréquent de ces accidents intéresse des chromosomes acrocentriques, deus d'entre eux se collent l'un à l'autre pour former un nouveau chromosome, définitivement stable.

Ce remaniement a une importance toute particulière lorsqu'il intéresse le chromosome 21. En effet certains sujets portent cette translocation d'un chromosome 21 sur un chromosome 13 et sont apparemment tout à fait normaux bien qu'ils ne possèdent que 45 chromosomes au lieu de 46. L'absence d'anomalie physique et mentale chez ces sujets se comprend puisqu'en fait ils possèdent bien deux chromosomes 21, et deux chromosomes 13 (l'un libre et l'autre transloqué) et qu'ils ont donc un patrimoine génétique complet et équilibré.

Par contre, lors de la fabrication des cellules sexuelles, et de la séparation des lots chromosomiques, la translocation fait courir un risque important à leur descendance. En effet, le chromosome mixte 21-13 se retrouve dans la moitié des cellules sexuelles. De son coté, le chromosome 21 libre peut migrer à l'autre pôle de division et l'on est alors en présence de deux cellules reproductrices équilibrées, l'une à 22 chromosomes, porteuse de la translocation, et l'autre à 23 chromosomes, tout à fait normale.

Mais, parfois, le chromosome 21 libre migre au même pôle que le chromosome hybride 21-13. Il en résulte alors deux cellules reproductrices déséquilibrées : l'une ne contient pas de chromosome 21 et ne peut conduire à un développement embryonnaire, l'autre cellule contient deux 21, l'un libre et l'autre transloqué. Après la fécondation (qui apportera normalement un chromosome 21 venant de l'autre parent) l'oeuf sera trisomique 21 et aboutira à la formation d'un enfant anormal, trisomique 21.

L'on voit qu'en théorie, si le 21 libre migre indépendamment du chromosome transloqué, on peut s'attendre à observer les 4 types de cellules sexuelles en nombre égal, et, partant, observer les quatre types d'enfants possibles avec une égale fréquence (normal, transloqué balancé à 45 chromosomes, anormal à 45 chromosomes par manque d'un chromosome 21 et trisomique 21 à 46 chromosomes du fait de la translocation).

Ainsi que nous l'avons déjà dit l'absence d'un chromosome 21 interdit un développement embryonnaire normal, et les statistiques concernant la descendance de mères porteuses d'une translocation 21-13 montrent que les trois types d'enfants viables : normaux, transloqués et trisomiques 21 apparaissent avec une égale fréquence.

Au total, certaines femmes, bien qu'apparemment, normales, ont une chance sur trois de donner naissance à un trisomique 21 si elles se trouvent porteuses d'une translocation 21-13.

On conçoit dès lors toute l'importance du dépistage de ces cas, relativement rares heureusement, puisque seulement 2 à 3% de tous les trisomiques 21 sont nés de mères transloquées, les autres naissant de mères normales.

Ce dépistage est encore bien plus nécessaire dans le cas des très rares translocations entre deux chromosomes 21. Les sujets porteurs de deux 21 soudés, sont eux. aussi tout à fait normaux apparemment mais leur descendance est définitivement condamnée à l'anomalie. En effet lors de la fabrication des cellules reproductrices les deux 21 soudés migrent par nécessité au même pôle et les deux cellules sexuelles résultantes sont toutes deux anormales ; l'une a deux 21 et donnera donc naissance à un trisomique 21, l'autre n'a pas de 21 du tout et ne pourra conduire au développement d'un embryon. La prévision théorique est donc que la descendance de tels sujets ne pourra comporter que des fausses-couches ou des trisomiques 21, à l'exclusion de tout enfant normal.

Ces précisions théoriques ont été, hélas, confirmées par l'observation.

Il serait fastidieux d'envisager ici tous les types de translocation actuellement connus car ils sont fort nombreux. Cependant, il est possible de tirer quelques conclusions très générales de la masse d'observations accumulées depuis 5 ans.

Les remaniements de structure, bien tolérés chez l'individu qui les porte, à condition qu'ils n'aient pas entraidé de perte de matériel chromosomique, présentent un risque génétique grave qu'il est maintenant possible de prévoir. Ce risque n'est d'ailleurs pas limité aux seuls homologues des chromosomes intéressés par le remaniement et s'étend à l'ensemble de la garniture chromosomique. En effet un premier changement de structure introduit une instabilité dans la séparation de tous les chromosomes lors de la fabrication des cellules sexuelles et cet " effet inter-chromosomique " explique l'observation de certaines familles dans lesquelles on trouve une accumulation de maladies chromosomiques, bien supérieure à la proportion attendue si ces accidents étaient indépendants les uns des autres.


Mécanisme d'une translocation entre deux chromosomes acrocentriques. D'après Lejeune, 1964.

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III. Les anomalies chromosomiques tardives

Jusqu'ici nous n'avons envisagé que les anomalies ultra précoces, déjà inscrites dans l'oeuf et qui, par conséquent, se retrouvent dans toutes les cellules de l'individu.

Il arrive qu'une anomalie chromosomique se produise dans une cellule de l'individu adulte. Si l'anomalie est trop grave, incompatible avec la survie cellulaire, la cellule meurt et est remplacée par les cellules voisines. Parfois, l'anomalie chromosomique est viable, la cellule se multiplie et toutes ses descendantes reçoivent la combinaison chromosomique anormale. L'ensemble de ces cellules constitue un " clone " c'est-à -dire une population de cellules homogènes, provenant toutes d'un ancêtre commun et possédant un patrimoine génétique différent de celui de l'individu.

Si le changement chromosomique confère aux cellules qui le portent un certain avantage sélectif par rapport aux cellules normales de l'individu, le clone se développe, devient envahissant, et se transforme en une " néoplasie ", un cancer.

Ce processus est dès maintenant établi dans le cas de la leucémie myéloïde chronique. Nowell et Hungerford ont en effet montré qu'au début de cette maladie on observe que certaines cellules de la moelle osseuse ont perdu un fragment du chromosome 21. Le petit chromosome qui résulte de cette perte est connu sous le nom de chromosome Philadelphie du nom de la ville où il a été observé pour la première fois.

Toutes les cellules " leucémiques " portent ce chromosome Philadelphie, et l'on ne le rencontre jamais dans les cellules normales. Lorsque la maladie évolue vers la phase aiguë terminale, après un temps plus ou moins long de chronicité, on voit apparaître de nouvelles anomalies chromosomiques qui viennent s'accumuler dans les cellules envahissantes.

Dans les autres cancers, les tumeurs solides en particulier, le tableau est actuellement beaucoup moins clair. Il est dès maintenant établi cependant dans certains cas que l'accumulation progressive d'anomalies chromosomiques préexiste à la phase d'envahissement, mais les lois et les modalités de cette évolution chromosomique des clones restent à découvrir.

Ce champ nouveau de la cytogénétique est en plein essor et l'on peut raisonnablement s'attendre à ce que les progrès apportés à la cancérologie par l'étude des chromosomes soient au moins aussi importants que ceux apportés à l'étude des malformations congénitales par la découverte des aberrations chromosomiques innées.

La question reste cependant entièrement ouverte de savoir si les anomalies chromosomiques observées dans les cancers sont la cause ou la conséquence de la maladie. Aucun argument formel ne permet de résoudre ce problème fondamental. Pourtant, l'on sait que pratiquement tous les facteurs cancérigènes connus (radiations atomiques, substances chimiques et infections virales) ont tous la propriété de casser les chromosomes.

Autrement dit, pour le cytologénéticien la réponse à cette question pourrait se formuler ainsi : les anomalies chromosomiques ne sont ni la cause ni la conséquence du cancer, elles sont le processus néoplasique même.

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Les buts de la cytogénétique

Le but de l'analyse des chromosomes et de leurs aberrations, n'est pas seulement académique. Certes la connaissance de la cause des maladies et du mécanisme de leur apparition est d'un grand intérêt, mais ne représente pas une fin en soi.

Les recherches actuelles de la cytogénétique visent déjà plus loin.

Au-delà de la cause primaire, déjà bien établie dans le cas des trisomies par exemples les investigations en cours tendent à déceler quels mécanismes biochimiques sont accélérés ou freinés par tel ou tel changement chromosomique.

Le jour où nous saurons par exemple quelles réactions biochimiques sont contrôlées par le chromosome 21, et accélérées par la présence de trois chromosomes 21 (au lieu de deux) il sera possible d'envisager de bloquer partiellement l'activité de ces réactions chimiques pour les ramener à un équilibre normal. Autrement dit et pour reprendre l'image grossière de tout à l'heure, il sera possible d'essayer se déconnecter la bougie surnuméraire qui induisait des explosions à contretemps.

Certes, nous sommes encore éloignés d'une telle réalisation et les quelques données disponibles sont encore trop fragmentaires pour qu'il soit possible d'en faire état, en dehors d'une discussion strictement technique.

Pour incertaines que soient ces hypothèses elles ont cependant l'avantage de guider la recherche vers une tâche qui portera en elle-même la plus grande récompense possible, si elle peut aboutir ; le premier espoir raisonnable de modifier enfin le destin de ces enfants déshérités qu'une erreur de la mécanique chromosomique condamne inexorablement à l'imbécillité et à la difformité.