La trisomie 13 et soi expression ophtalmologique.

H. SARAUX, J. LAFOURCADE, J. LEJEUNE, P. DHERMY, J. CRUVEILLER et R. TURPIN (paris).

Arch. Opht. (Paris), 1964, T. 24, N° 7 (pp. 581-602).


Résumé :

A propos d'une observation de Trisomie 13-15, les Auteurs exposent les principaux caractères cliniques et génétiques de l'affection. Ils étudient les diverses anomalies oculaires rencontrées, et notamment la dysplasie rétinienne dont ils discutent les rapports possibles avec les aberrations chromosomiques.

Sommaire

La découverte de la première maladie humaine par aberration chromosomique, le mongolisme par R. Turpin, J. Lejeune et M. Gantier en 1959, a ouvert un des chapitres les plus originaux de la recherche médicale contemporaine.

L'ophtalmologie habituellement " enfant chérie " de la génétique n'a, à première vue, bénéficié qu'assez peu de la description successive des différents syndromes liés aux aberrations chromosomiques car ceux-ci réalisent tous des syndromes polymalformatifs majeurs où l'atteinte oculaire n'est souvent qu'un élément accessoire d'un tableau complexe.

La description de la trisomie 13 par Patau en 1960 est donc d'un intérêt tout particulier pour l'ophtalmologiste car les anomalies oculaires majeures y sont la règle.

Il faut insister d'emblée d'ailleurs, sur le fait que, si seules les recherches modernes ont, permis d'identifier la trisomie en la rattachant à une étiologie précise, les faits cliniques qu'elle englobe semblent connus depuis longtemps. L'association microphtalmie bilatérale, bec-de-lièvre a déjà été signalée par Bartholin [5] (Warburg et Mikkelsen) [62]. Et, plus près de nous certaines observations telles celles de Reese [43-44] et celle de Dejean [12], semblent correspondre également à des trisomies 13.

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Signification de la trisomie 13.

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Les chromosomes

L'on sait depuis JH. Tijo et A. Levan que la garniture chromosomique humaine comporte 46 chromosomes.

Ces chromosomes peuvent s'étudier sur des cultures de tissu obtenues à partir de fibroblastes (fascia lata) ou de cellules sanguines. L'étude se fait ainsi sur des cellules en voie de division (surtout au début de la métaphase) qu'on fait éclater par choc hypotonique ce qui permet la dispension des chromosomes.

Les chromosomes sont groupés par paires. Sur les 46 chromosomes 44 soit 22 paires, sont des chromosomes somatiques ou autosomes et deux sont des chromosomes sexuels ou gonosomes. Ces derniers sont désignés par les lettres X et Y. La formule de la femme est donc 44 A + XX et celle de l'homme 44 A + XY.

Chaque chromosome se définit par sa longueur et le siège de son rétrécissement principal. Sur ce rétrécissement siège un bloc d'hétéro-chromatine : le centromère qui dirige le chromosome vers les pôles de la cellule lors de sa division. Le centromère peut être terminal (chromosome acrocentrique), médian distal, submédian.

D'après ces critères la commission de Denver distingue 7 groupes de chromosomes constituant le " caryotype " :

1er groupe, paires 1 à 3 : 3 grands chromosomes à centromère presque médian.

2e groupe, paires 4 et 5 : 2 grands chromosomes à centromère distal.

3e groupe, paires 6 à 12 : 6 chromosomes de taille moyenne à centromère submédian.

4e groupe, paires 13 à 15 : 3 chromosomes moyens à centromère presque terminal (acrocentrique).

5e groupe, paires 16 à 18 : 3 petits chromosomes à centromère presque médian (16) ou submédian ( 17-18).

6e groupe, 19 et 20 : 2 petits chromosomes à centromère quasi-médian.

7e groupe, paires 21 et 22 : Très petits chromosomes acrocentriques.

Le chromosome X ressemble aux plus longs chromosomes du groupe (6-12) spécialement au chromosome 6 dont il se distingue difficilement, le chromosome Y à un élément du groupe 7.

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Les aberrations chromosomiques

Ce sont des accidents qui aboutissent à une anomalie du nombre ou de la structure de certains chromosomes.

1° Anomalies de nombre : Ce sont les anomalies par excès ou, plus rarement, par défaut d'un chromosome.

Elles sont liées à la non disjonction d'une paire chromosomique lors de la méiose (mitose réductrice donnant naissance aux gamètes). Ainsi donc si un gamète possédant un chromosome supplémentaire s'unit à un gamète normal, cela donnera un individu dont les cellules posséderont toutes, un chromosome supplémentaire. Il y aura au niveau d'une paire chromosomique donnée, 3 chromosomes au lieu de 2, d'où le nom de trisomie.

2° Anomalies de structure : Les anomalies structurales apparaissent comme la conséquence de la cassure d'un chromosome.

Une partie de ce chromosome peut être perdue (délétion) ou réinsésée mais en position inverse à sa face primitive (inversion) ou encore soudée à un chromosome différent avec ou sans perte de substance (translocation).

Ces aberrations chromosomiques peuvent déterminer des anomalies oculaires (épicanthus, hyper ou hypotélorisme, strabisme, colobomes, etc.), dont l'étude n'est qu'ébauchée.

Les anomalies numériques peuvent intéresser les chromosomes sexuels créant les syndromes, maintenant bien connus, de Turner (XO), Klinefelter (XX 5), Triplo X. Elles sont de peu d'intérêt pour les ophtalmologistes, hormis les modes anormaux de transmission de la vision colorée qu'elles peuvent conditionner.

Les anomalies numériques des autosomes sont presque toujours des trisomies. On ne connaît pas d'haplosomies autosomiques sans doute léthales.

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Les trisomies

Celles qui nous intéressent, par leurs manifestations oculaires, portent sur les autosomes.

Parmi les très nombreuses combinaisons théoriques qui peuvent être réalisées, toute une partie sont probablement léthales. Ceci explique qu'on ne connaisse actuellement que :

- la trisomie 17-18 comportant un retard intellectuel, une anomalie du 1er orteil, une implantation basse des oreilles, une communication interventriculaire;

- la trisomie 13 avec : bec-de-lièvre, microphtalmie, hexadactylie arhinencéphalie;

- la trisomie 21 qui correspond au mongolisme.

On ne connaît pas actuellement de syndromes cliniques pouvant être rapportés certainement à l'état trisomique d'autres autosomes. Nous signalerons cependant que les anomalies chromosomiques décrites par certains dans l'angiomatose encéphalotrigéminée, la maladie de Marfan, la maladie de Bourneville, le syndrome de Bardet et Biedl, n'ont pas été confirmés.

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La trisomie 13

Elle a été décrite par Kurt Patau, D. W. Smith, E. Therman, S. Inhorn et H. P. Wagner en 1960 [41].

Du point de vue chromosomique elle consiste en la présence de 3 chromosomes dans une des paires d'acrocentriques du groupe 13 à 15. Les difficultés d'identification de chacune des trois paires au sein de ce groupe font qu'on ne peut rattacher avec certitude le chromosome supplémentaire à l'une quelconque des trois paires du groupe. C'est pour cette raison qu'on parle indifféremment de trisomie 13, de trisomie 13-15, de trisomie D I.

Du point de vue clinique, la trisomie 13 est actuellement connue (mai 64) à partir de 28 observations (41, 52, 42, 51, 17, 2, 49, 15, 30, 53, 34, 35, 11, 19, 36, 9, 47, 46, 45, 48, 1, 22, 62, 63) notre observation étant la 28e publiée (a).

L'expression phénotypique en est variable d'un sujet à l'autre mais l'ensemble des anomalies constatées est suffisamment spécifique pour que le tableau clinique puisse être précisé.

Né au terme d'une grossesse normale, l'enfant atteint de trisomie 13 attire d'emblée l'attention par d'importantes malformations. Il s'agit en régle, d'un enfant de faible poids (2.300 g en moyenne). Un certain nombre d'anomalies sont quasi constantes :

- la microcéphalie : avec crâne petit, sphérique, parfois ulcérations cutanées, lacunes osseuses à la radio;

- le bec-de-lièvre : il est le plus souvent bilatéral avec fissure palatine complète. Parfois, il y a une aplasie totale du massif nasal;

- les anomalies des extrémités : polydactylie, hyperflexion de la main, convexité de la sole plantaire avec saillie anormale du talon réalisant le " pied en piolet ";

- la débilité mentale avec convulsion, hypertonie, absence de réflexes archaïques ;

- les anomalies oculaires : elles sont nombreuses, nous y reviendrons en détail. Notons simplement, dés à présent, l'importance de la microphtalmie, parfois si marquée qu'elle peut simuler une anophtalmie.

On a signalé par ailleurs, des hémangiomes siégeant souvent sur le front, une surdité, des anomalies du pavillon de l'oreille.

Les malformations viscérales sont des découvertes d'autopsies en général. Elles sont cependant importantes à connaître car elles manquent rarement. Ce sont :

- des cardiopathies (communication interventriculaire, interauriculaire, canal artériel, sténose, transposition);

- des malformations rénales : hydronéphrose, hypoplasie rénale, kystes;

- des malformations digestives portant surtout sur le côlon;

- des malformations génitales avec aspect ambigu des organes génitaux externes;

- des malformations cérébrales enfin, dont la plus constante est l'hypoplasie des bulbes olfactifs.

- Signalons enfin, l'existence quasi-constante d'anomalies dermatoglyphiques pli palmaire transverse et triradius axial élevé. Ces anomalies ne sont d'ailleurs pas pathognomoniques et sont entre autres, fréquentes dans le mongolisme.

Nous avons rassemblé dans le tableau ci-dessous les différentes manifestations de la trisomie 13 et leur fréquence.

Tableau résumant les principaux symptômes de la trisomie 13 (d'après les 28 observations publiées jusqu'alors.)
+0?Total
Hémangiome facial 168428
Tempes rétractées 173828
Anophtalmie220628
Microphtalmie188228
Colobome136928
Opacités cornée/crist 155828
Oreilles malformées 241328
Micrognathisme 915428
Bec-de-lièvre 216128
Fissure palatine 197228
Hernies981128
Flexion doigts et main 138728
Clinodactylie du Ve
Pli malmaire transverse164828
Triradius " t "1001828
Polydactylie206228
Rétroflexion du I 481628
Syndactylie516728
Pied en piolet 961328
Cardiopathie205328
Communication inter-ventriculaire 119828
Communication interauculaire 5121128
Canal artériel 6111128
Autres cardiopathies 3121328
Malformation rénale 910928
Malposition colique 4101428
Débilité mentale 1801028
Surdité1231328
Convulsions791228
Hypertonie461828
Utérus bifide 511117 fille)28
Cryptorchidie72211 garçons)
Ongles étroits, bombés941528
Arhinencéphalie9?1728
+ = le symptôme existe; 0 = le symptôme est certainement absent; ? = le symptôme n'a pas été recherché

La multiplicité de ces malformations explique que l'affection soit subléthale, le décès survenant au cours des premiers mois.

L'observation suivante illustre parfaitement cette symptomatologie et son exposé nous permettra en outre, une étude approfondie des anomalies oculaires, ce qui est le but principal de ce travail.

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Observation clinique.

Enfant de sexe masculin, né le 30 avril 1963. La grossesse s'est déroulée sans incidents, sans maladies infectieuses ni administration de médicaments réputés tératogènes ni application de rayons X. L'accouchement a eu lieu à terme. L'enfant pesait 2 kgs, a crié immédiatement et aucune réanimation n'a été nécessaire.

Il nous est adressé par le Docteur Y. HUET DE BAROCHEZ, à l'âge de trois jours pour des malformations multiples.

Les antécédents familiaux sont très pauvres. Le père âgé de 27 ans est bien portant ; son père (57 ans), sa mère (48 ans) et lui-même ne présentent aucune malformation apparente. La mère de l'enfant est âgée de 23 ans, non apparentée aveu son mari, ne présente aucune tare décelable. Mlle ne connaît pas sa famille. La fratrie se compose de trois enfants : une fille de 3 ans, un garçon de 2 ans, bien portants et le proposant. Il n'y a pas eu d'avortements.

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Examen (le 2 mai 1963).

Le nouveau-né pèse 2 kg et est affecté de malformations multiples (fig. 1). Elles prédominent à l'extrémité céphalique. Les fentes palpébrales sont étroites et les orbites paraissent vides. En écartant les paupières, on aperçoit les globes oculaires dont les dimensions sont très réduites. La cornée est opaque et le globe non explorable. L'examen des milieux oculaires est impossible. Le rebord orbitaire est aplati et le front fuyant en arrière. La forme du crâne est normale mais son périmètre n'est que de 29,5 cm. Les sutures et les fontanelles sont de taille normale et on ne perçoit pas de perte de substance osseuse. Il n'existe pas non plus de défaut du revêtement cutané.

La racine du nez est écrasée et aplatie.

Il existe un bec-de-lièvre bilatéral complet avec fente palatine totale; colobome de la commissure labiale gauche oblique en dehors et en haut sur 1 cm.

Les oreilles sont normalement ourlées, mais implantées bas.

Angiome plan, triangulaire à sommet nasal, affectant la partie médiane du front.

Le cou est normal, sans ptérygium colli.

L'enfant semble réagir normalement aux bruits.

Les doigts sont fléchis en permanence, l'auriculaire recouvrant l'annulaire mais la flexion est réductible et l'amplitude des mouvements normale. Il n'existe pas de " pouce à ressort " ni d'hexadactylie. Les ongles sont normaux.

Les dermatoglyphes examinés à la loupe sont par contre anormaux. Dans chaque main, il existe un pli palmaire médian et le triradius axial est en position t.

L'aspect des organes génitaux est ambigu. Les bourses sont discrètement atrophiques, leur attache supérieure remonte au-dessus de la verge dont les dimensions sont très réduites mais qui est recouverte d'un capuchon cutané complet. Il n'existe pas d'hypospadias. On ne perçoit pas de gonades, ni dans le scrotum ni à l'orifice externe du canal inguinal.

L'examen viscéral est pauvre. L'enfant est hypotonique et réagit mal aux sollicitations externes; les réflexes archaïques sont difficiles à obtenir. Les réflexes rotuliens sont normaux, les cutanés plantaires indifférents, la succion est normale.

L'auscultation pulmonaire et cardiaque ne montre pas d'anomalies. Les pouls artériels sont normalement perdus. E.C.G. : rythme sinusal (120), axe Q.R.S. dévié à droite (+160°); S.Q. 3 dans les dérivations périphériques; dans les dérivations précordiales, le ventricule gauche n'apparaît pas et il existe une onde Q.S. en V6.

La palpation abdominale ne décèle aucune masse anormale.

Les urines et le méconium sont émis normalement.

'enfant décède cinq heures après son admission sans avoir présenté de crise convulsive ni de manifestations apnéiques.

En résumé, il s'agit d'un état multimalformatif caractérisé par :

- microcéphalie;

- microphtalmie bilatérale;

- bec-de-lièvre bilatéral, fente palatine totale, colobome labial;

- aplatissement de la racine du nez;

- angiome frontal;

- flexion réductible des doigts;

- cryptorchidie, ambiguïté sexuelle;

- malformation cardiaque;

- anomalies dermatoglyphiques.


Fig. 1. - Aspect général de l'enfant.

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Étude chromosomique.

I.P. n° 789. Un fragment de la gaine aponévrotique du grand droit est prélevé dix-sept heures après la mort et mis en culture selon la technique habituelle.

10 cellules ont été examinées, toutes comportent un chromosome supplémentaire acrocentrique moyen, ressemblant à un élément de la paire 15 (fig. 2). Une cellule tétraploïde présente la même anomalie.

Il n'a pas été possible d'établir les caryotypes des parents.

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Observation anatomique.

- Cavité abdominale: estomac normal; l'intestin grêle est régulièrement disposé; la dernière anse iléale a conservé ses attaches ombilicales. A ce niveau il existe une duplication intestinale qui s'étend depuis l'insertion ombilicale de l'intestin (réalisant ainsi un volumineux diverticule de Meckel) vers le cæcum sur une longueur de 2 cm.

- Le foie est normal;

- la rate est normale mais il existe deux rates accessoires dont l'une enchâssée dans le pancréas;

- le rein gauche est normal; à droite existe une dilatation pyélo-calicielle;

- les organes génitaux externes sont de type masculin mais avec une cryptorchidie majeure et une disposition très particulière des gonades dont la topographie évoque celle du ligament large.

- Cavité thoracique : seul, le coeur est anormal; si les cavités droites sont normales ainsi que l'orifice tricuspidien, à gauche les cavités sont anormalement petites.

- Système nerveux : le cerveau pèse 265 g. Il existe à son niveau une anomalie majeure, l'absence totale de bulbe olfactif.

Enfin, il existe une microphtalmie très importante, le diamètre antéro-postérieur de chacun des globes étant de 8 mm.

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Du point de vue microscopique

Nous n'insisterons que sur l'appareil génital où l'examen histologique confirme le type masculin de la gonade avec une absence de jonction entre le reste testis et l'épididyme.

En conclusion, il s'agit bien de malformations multiples :

- génitales : cryptorchidie majeure, disjonction entre la partie gonadique et la partie excrétrice de l'appareil génital;

- cardiaques : aplasie du coeur gauche;

- rénales : dilatation pyélocalicielle droite;

- digestives : duplication intestinale, rates accessoires;

- cérébrales : absence de bulbe olfactif.

A ces diverses malformations somatiques, il faut ajouter les malformations oculaires que nous allons maintenant décrire en détail.

Pour des raisons de difficulté de prélèvement, seul l'examen histologique de l'oeil droit a pu être pratiqué.


Fig. 2. - Le caryotype (le chromosome supplémentaire est annexé à la paire 15).

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Étude histologique de l'oeil.

Il s'agit d'un oeil manifestement microphtalme dont le diamètre autéro-postérieur est de 8 mm.

Cet oeil microphtalme présente de multiples anomalies qui vont être décrites successivement (fig. 3).

La plus importante et la plus évidente est l'existence d'une dysplasie rétinienne avec persistance de vitré primitif.

En arrière d'un cristallin globuleux et légèrement déplacé en arrière, se trouve une masse proliférante de tissu rétinien dans laquelle abondent les images caractéristiques de pseudo-rosettes (fig. 4). Ces pseudo-rosettes arrondies ou ovalaires sont constituées par le groupement autour d'une lumière centrale des couches les plus externes de la rétine visuelle. Certaines incidences de coupe montrent d'ailleurs qu'elles répondent à la section de plis rétiniens sous des angles différents.

On a l'impression que cette masse rétinienne dysplasique correspond à la prolifération sous la forme de plis multiples du feuillet interne de la cupule optique, ce feuillet interne étant attiré en avant et appliqué à la face postérieure du cristallin par le vitré primitif persistant.


Fig. 3. - Aspect général du globe microphtalmie avec la dysplasie rétinienne retrocristallinienne, le colobome irien et le colobome choroïdien.


Fig. 4. - La rétine dysplasique à la face postérieure du cristallin séparée de lui par une lame de tissu conjonctivo-vasculaire, persistance du vitré primitif.


Fig. 5. - L'artère hyaloïde séparant deux masses de rétine dysplasique.


Fig. 6. - Pseudo-rosette.


Fig. 7. - Le vitré primitif à la face postérieure du cristallin. Le pseudo-épithélium postérieur est net ainsi que les cellules de Wedl.


Fig. 8. - Iris rudimentaire. Pseudo dédoublement de l'épithélium pigmenté dont le feuillet interne forme un repli rejoignant le cristallin.


Fig. 9. - Colobome irien. Le mésoderme primitif rétro cristallinien se continue directement avec le mésoderme péricupulaire.


Fig. 10. - Lame conjonctivo-vasculaire s'attachant à la face postérieure de la cornée.


Fig. 11. - Colobome au voisinage du nerf optique.

En effet, au contact de la face postérieure du cristallin, et séparant ce dernier de la rétine dysplasique, existe un tissu mésodermique très vasculaire, coloré en rouge par le Van Gieson et qui représente la persistance du vitré primitif (fig. 7). Sur certaines coupes on voit d'ailleurs l'artère hyaloïde contenant du sang cheminer entre les masses de rétine dysplasique et venir participer à la vascularisation de ce vitré primitif (fig. 5). Ses rameaux terminaux constituent la partie postérieure de la tunique vasculaire du cristallin.

Celle-ci, est, en effet, bien reconnaissable tout autour de la lentille, notamment à l'équateur où chemine le vaisseau annulaire et à la face antérieure où de fins vaisseaux sont appliqués contre la capsule.

Ces vaisseaux de la tunique vasculaire du cristallin gardent d'ailleurs leurs attaches embryologiques avec le mésoderme entourant la cupule optique, ce qui fait que l'on constate la présence de véritables brides conjonctivo-vasculaires allant de l'équateur cristallinien à l'angle de la chambre antérieure.

Ce tissu conjonctivo-vasculaire s'oppose à la progression en avant de la rétine dysplasique qui reste groupée en arrière du cristallin et n'en dépasse pas l'équateur. Elle est d'ailleurs presque à son contact et la rétine tend alors à se différencier en cellules cubiques qui vont se continuer avec des cellules pigmentées ébauchant ainsi, par leurs replis, la formation d'un épithélium ciliaire.

Sur les coupes passant par le centre du globe (cristallin et nerf optique) on constate que la rétine dysplasique occupe environ la moitié inférieure de l'espace rétrocristallinien, la moitié supérieure n'étant occupée que par des formations pseudo-kystiques limitées par un épithélium pigmenté (fig. 3).

L'épithélium pigmenté qui forme la paroi de ces kystes vient au contact de celui qui recouvre la choroïde et ainsi on a en certains endroits, l'apparence d'une duplication du feuillet externe pigmenté. Il n'existe pas de procès ciliaire réellement formé. Sur certaines coupes on constate simplement un repli très allongé de la couche pigmentée la plus interne qui va rejoindre l'équateur cristallinien (fig. 8).

De plus, et surtout, la persistance de la portion latéro-capsulaire de la tunique vasculaire du cristallin, a entravé le développement de l'iris d'une façon plus ou moins complète suivant les régions considérées.

Dans certains endroits, on trouve un iris rudimentaire mais reconnaissable, dirigé d'avant en arrière comme attiré par les brides de la tunique vasculaire (fig. 8). Ailleurs, l'iris est réduit à un simple moignon mésodermique tapissé en arrière d'un épithélium pigmenté.

Ailleurs, enfin, on ne peut reconnaître véritablement de formations iriennes, le mésoderme du vitré primitif se continuant largement et directement avec celui de l'uvée (fig. 9).

Ainsi est réalisée anatomiquement, dans la partie inférieure du globe, l'image classique du colobome irien. Ce colobome irien est d'ailleurs sur le même plan qu'un vaste colobome chroïdien s'étendant jusqu'au nerf optique (fig. 3).

De l'équateur au nerf optique l'épithélium pigmenté et le tissu uvéal sont totalement absents et la sclère est directement tapissée par une rétine dysplasique avec pseudo-rosettes.

En certains points cependant, on retrouve facilement la disposition inversée classique de la rétine au niveau des colobomes choroïdiens, c'est-à -dire que les cellules visuelles sont tournées vers la cavité oculaire, les couches dites internes étant alors au contact de la sclère.

Au voisinage immédiat du nerf optique existe même un colobome scléral comblé de tissu rétinien dysplasique (fig. 11.). On reconnaît cependant dans la partie antérieure de ce mésoderme uvéal la différenciation d'un muscle ciliaire.

Outre les malformations iriennes, la chambre antérieure présente d'autres anomalies.

L'angle de la chambre antérieure est du type foetal entièrement mésodermique.

D'autre part, à la face antérieure de ce mésoderme irien on voit se détacher une lame conjonctivo-vasculaire qui va rejoindre la face postérieure de la cornée où elle s'attache sur une petite surface à proximité du centre. A ce niveau la Descemet est absente (fig. 10).

La cornée elle-même est épaisse, irrégulière.

On ne peut individualiser nettement une membrane de Bowmann mais la membrane de Descemet tapissée de son endothélium existe sauf aux endroits déjà signalés où vient adhérer la lame vasculaire venue de la face antérieure de l'iris.

Dans ses parties périphériques, la cornée est vascularisée quelques vaisseaux étant retrouvés entre les lamelles les plus superficielles.

Le cristallin globuleux, présente également d'importantes modifications.

On note l'existence d'un pseudo-épithélium postérieur et de cellules vésiculeuses de Weld qui représenteraient des essais avortés de construction de fibres cristalliniennes (Cogan) (fig. 7).

En arrière, le cristallin présente une saillie qui a l'apparence d'un lenticône postérieur (Fig. 3) mais il n'y a, à ce niveau, aucune solution de continuité de la capsule cristallinienne.

Enfin, la lentille est entourée nettement à sa face postérieure aussi bien qu'à sa face antérieure, par les fins rameaux de sa tunique vasculaire et sur certaines coupes on retrouve, près de l'équateur, le vaisseau annulaire.

En conclusion, cet examen anatomo-pathologique a montré que la microphtalmie s'accompagnait de multiples malformations oculaires dont les principales sont :

- dysplasie rétinienne avec persistance du vitré primitif et de la tunique vasculaire du cristallin;

- colobome irien et choroïdien;

- cataracte congénitale.

Elles permettent de localiser le trouble du développement aux environs de la 5e, 6e semaine de la vie intra-utérine.

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Discussion des malformations oculaires.

L'étude histologique de ce globe démontre que les altérations oculaires que peut déterminer une trisomie 13-15, sont très diverses, nombreuses et importantes. Parmi elles, la dysplasie rétinienne attire tout spécialement l'attention.

Cette malformation rétinienne que Reese a isolée du cadre, jusqu'à lui disparate, des leucocories congénitales, a une individualité clinique et surtout histologique incontestable.

L'aspect très particulier de cette malformation avait déjà frappé de nombreux auteurs. Les publications déjà anciennes de Doetsch, Von Hippel, Fleischer (1908), et en France de Monthus et Opin [37] (1903), de Lafon [24] (1907), en sont une preuve.

Krause [23] en 1946 avait déjà esquissé un regroupement de plusieurs cas de dysplasie rétinienne dans un syndrome de dysplasie encéphale-ophtalmique où se trouvaient liées malformations oculaires et cérébrales. Mais les altérations oculaires étaient un peu disparates puisque dans les cas rapportés, s'il en existait effectivement 5 correspondant à des dysplasies rétiniennes vraies, d'autres concernaient par exemple, des fibroplasies rétrolentales.

C'est donc à partir du travail de Reese et Blodi [43] en 1950, que la dysplasie rétinienne devient une entité anatomoclinique.

Ces auteurs ont, dès cette époque, précisé ses principaux caractères qui sont :

- la bilatéralité;

- l'existence dès la naissance chez des enfants nés à terme;

- l'association fréquente à d'autres anomalies congénitales oculaires et somatiques.

Notons d'ailleurs dès maintenant que parmi les anomalies congénitales associées figurent souvent la polydactylie, le bec-de-lièvre, la fente palatine et les anomalies cardio-vasculaires (cas 1 et 3 de Reese et Blodi).

Histologiquement la rétine est détachée et plissée contre un tissu conjonctivo-vasculaire, persistance du vitré primitif.

L'abondance des pseudo-rosettes au sein de cette masse rétinienne est également un des traits distinctifs de la malformation.

Ces pseudo-rosettes sont formées par la disposition autour d'une lumière centrale des cellules visuelles avec leur limitante externe, leur couche granuleuse externe auxquelles peut même se surajouter une plexiforme externe (fig. 6). Ces pseudo-rosettes sont parfois rondes, souvent ovales, allongées voire tubulaires. Leur forme s'explique par leur mode de formation. Les coupes sériées montrent en effet qu'elles sont en réalité des sections de tubes constitués par les plissements des couches les plus externes du feuillet interne de la cupule optique (Ida Mann) [33].

Nous tenons au terme de " pseudo-rosettes " pour désigner ces formations car il évite toute confusion avec les vraies rosettes du rétinocytome lesquelles sont bien différentes : elles sont arrondies, formées d'une seule rangée de cellules cylindriques à noyau basal allongé, comparables aux cellules visuelles du 3e mois de la vie intra-utérine (J. Mawas).

Quoiqu'il en soit il s'agit d'une anomalie de développement intéressant la couche interne de la cupule optique qui déviant de sa différenciation normale aboutit à un plissement prolifératif, il s'agit presque autant d'une " hyperplasie " comme le suggérait déjà Lafon en 1907, que d'une dysplasie.

Quant au mode de production de cette dysplasie le rôle joué par le vitré primitif persistant, semble capital. C'est parce que le feuillet interne de la cupule est resté adhérent à ce tissu conjonctivo-vasculaire qu'il perd ses rapports normaux avec le feuillet externe, reste en arrière du cristallin et prolifère pour son propre compte.

Les autres malformations oculaires rencontrées dans notre observation sont également liées d'une façon plus au moins directe à la présence de reliquats de ce mésoderme primitif.

La persistance de la tunique vasculaire du cristallin et des fibres conjonctives qui l'accompagnent et l'unissent au mésenchyme uvéal péri-cupulaire, explique en effet les malformations rencontrées au niveau de l'iris et de l'épithélium pigmenté ciliaire.

On sait que la tunique vasculaire du cristallin qui entoure totalement la lentille durant les premiers mois de la vie embryonnaire, est constituée [12, 32] :

- à la face postérieure par des ramifications de l'artère hyaloïde;

- à l'équateur par des branches du vaisseau annulaire allant rejoindre en arrière les branches de l'hyaloïde;

- à la face antérieure, par des branches du vaisseau annulaire qui vont s'anastomoser devant la lentille.

Ainsi donc au niveau de l'équateur, le réseau vasculaire hyaloïdien situé à l'intérieur de la cupule va communiquer avec le réseau vasculaire situé à la face externe par l'intermédiaire du vaisseau annulaire au bord antérieur de cette même cupule optique.

Il y a donc là dans l'isthme, entre neuro-ectoderme et cristallin, des vaisseaux qui constituent les portions latérales et postéro-latérales de la tunique vasculaire du cristallin. C'est la persistance de cette tunique vasculaire, et tout particulièrement de ses partions latérales (qui normalement disparaissent vers le 5e mois) qui a fermé obstacle au développement de l'iris.

Sur certaines coupes on suit très bien le trajet de ces vaisseaux qui cheminant d'arrière en avant, maintiennent l'iris dans le même plan. Dans le secteur inférieur, notamment les vaisseaux latéraux de la tunique vasculaire du cristallin, sont accompagnés par ce mésoderme constituant le vitré primitif rétro-cristallinien. De cette façon, le mésoderme uvéal et le mésoderme rétro-cristallinien se continuent largement l'un avec l'autre (fig. 9).

Ainsi, la persistance anormale de ce mésoderme primitif intra-oculaire a déterminé :

- d'une part, un défaut de fermeture de la fente foetale avec production d'un colobome de l'uvée;

- d'autre part, une absence de développement de l'iris avec colobome irien.

Colobome irien et colobome uvéal sont sur le même plan inférieur réalisant le type même du colobome " compliqué " (I. Mann) [33], adjectif qui semble plus exact que celui de colobome typique. En effet, la fente foetale se ferme normalement longtemps avant que le bord antérieur de la cupule ne progresse en avant pour former l'iris ectodermique et de ce fait, le colobome irien n'est pas toujours en rapport immédiat avec le défaut de fermeture de la cupule optique. On sait que deux théories s'affrontent pour expliquer la production des colobomes iriens : [33]

- la théorie ectodermique qui invoque le retard de progression d'un secteur de la marge de la cupule optique comblé de mésoderme;

- la théorie mésodermique qui fait porter la responsabilité de l'arrêt du développement du neuro-ectoderme à la non résorption des vaisseaux latéraux de la tunique vasculaire du cristallin (Hess, 1886) [13].

Dans notre cas, le rôle joué par la persistance exubérante du mésoderme, semble être de toute première importance à la fois dans la production de la dysplasie rétinienne, du colobome uvéal et du colobome irien. C'est véritablement le trait d'union, liant les principales malformations oculaires.

Le diaphragme à claire-voie que constituent les vaisseaux postéro-latéraux de la tunique vasculaire du cristallin, intervient également dans la genèse des images de duplication de l'épithélium pigmenté et dans la formation des pseudo-kystes rencontrés surtout dans la partie supérieure de notre globe.

La rétine dysplasique ne dépasse pas en effet, l'équateur cristallinien. A ce niveau, elle prend les caractères d'un épithélium ciliaire, et, après quelques replis, se continue avec un épithélium pigmenté. C'est en somme, ce qui se passe chez l'embryon où les procès ciliaires restent au contact de l'équateur cristallinien jusqu'au 5e mois. Cet épithélium pigmenté, prolongement de la rétine dysplasique, va rejoindre le feuillet externe de la cupule qui recouvre normalement l'uvée, et cheminer à son contact pour se continuer avec lui au niveau du bord cupulaire de l'iris. Ainsi est réalisé un pseudo-dédoublement de l'épithélium pigmenté (fig. 8). En fait, il semble bien qu'il ne s'agisse que d'un repli du feuillet externe qui, arrivé au bord pupillaire, revient pour ainsi dire " sur ses pas " pour retrouver le feuillet interne dysplasique au niveau de l'équateur cristallinien. Aux endroits où la lame vasculo-mésodermique, latéro-cristallinienne, est particulièrement nette, les formations pigmentées cheminent le long de celle-ci et se rejoignent constituant alors des pseudo-kystes. En d'autres endroits, la lame pigmentée la plus interne se plisse et s'étend du corps ciliaire à l'équateur cristallinien réalisant l'aspect d'élongation des procès ciliaires déjà décrit par Reese dans les dysplasies rétiniennes (fig. 8). Ce n'est pas en réalité une élongation des procès puisque seul l'épithélium est intéressé. Il n'y a pas en effet, de procès ciliaires réellement formés puisque la partie du feuillet interne de la cupule qui devrait donner l'épithélium clair du corps ciliaire, ne s'est pas développée dans toute la moitié antérieure du globe.

En somme, tout se passe comme si le feuillet externe de la cupule optique avait évolué à peu prés normalement, la malformation n'intéressant au niveau du neuro ectoderme que le feuillet interne. Ce dernier, dysplasique et bridé dans son développement par le mésoderme n'a pas pu progresser en avant pour suivre le feuillet pigmenté. De ce fait, ce feuillet pigmenté arrivé au niveau de l'iris s'est replié sur lui-même pour aller rejoindre son feuillet interne (la rétine dysplasique) au niveau de l'équateur cristallinien.

Enfin, la lame conjonctivo-vasculaire qui s'étend de la face antérieure de l'iris à la face postérieure de la cornée (fig. 10) est imputable également à une anomalie d'évolution du mésoderme. Elle prend part à la constitution de ce que Duke-Elder [13] appelle un " leucome congénital d'origine mésodermique ". En effet, elle est due à un défaut de formation de la chambre antérieure, à une persistance de la coalescence entre le mésoderme donnant naissance au stroma cornéen et celui qui doit former la membrane irido-pupillaire de Cosmettatos [12]. D'ailleurs l'endothélium et la Descemet font défaut au point d'union des deux formations.

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La place des malformations oculaire dans la symptomatologie de la trisomie 13.

Les altérations oculaires constatées dans notre cas de trisomie 13, sont donc très nombreuses et paraissent réunir dans un seul échantillon les diverses anomalies constatées jusqu'alors dans des cas voisins.

Les malformations oculaires sont en effet, nous l'avons vu, un des signes caractéristiques de la trisomie 13. Sur les 29 cas publiés jusqu'alors, nous en avons retrouvés 20 avec des défauts de développement du globe. Encore, faut-il souligner que dans certaines des observations où on signalait que les yeux étaient normaux, il n'y a pas eu semble-t-il de vérification anatomique, si bien que des lésions minimes auraient pu passer inaperçues.

D'autre part, au cours des premières publications seules les constatations cliniques ont été rapportées sans confrontation histologique et souvent, les descriptions sont assez vagues. Nous ne connaissons jusqu'alors dans la littérature que 5 cas véritablement examinés histologiquement de façon détaillée.

Outre ceux de Atkins et Rosenthal [2], J. Q. Miller et Coll., Northcutt [39], Gustavson et Coll. [20], sont surtout intéressants les cas de M. Miner et Coll. [36], et celui de Yanoff et Coll. [63] qui se rapprochent beaucoup du nôtre.

M. Miller note :

- dans l'oeil droit, un angle incomplètement différencié, une persistance de la membrane pupillaire et de la tunique vasculaire du cristallin, des kystes formés d'épithélium pigmenté, un cristallin cataracté avec calcifications et prolifération postérieure de l'épithélium, enfin et surtout, une persistance du vitré primitif avec dysplasie rétinienne;

- dans l'oeil gauche, un colobome irien, une membrane pupillaire, des altérations cristalliniennes; il n'y avait pas de dysplasie mais simplement un pli rétinien.

Yanoff a relevé la présence d'une dysplasie rétinienne dans l'oeil droit de son cas.

Malgré le petit nombre d'observations publiées, on s'aperçoit déjà que les malformations rencontrées sont très variables d'un cas à l'autre. Les caractères les plus constants paraissent être : la microphtalmie presque constamment rencontrée, parfois extrême au point que l'on a pu parier alors d'anophtalmie apparente; la cataracte; le colobome irien. La persistance du vitré primitif et la dysplasie rétinienne semblent également être des manifestations fréquentes au cours de la trisomie 13 puisque rencontrées de façon certaine dans 4 cas (M. Miller, Yanoff, Warburg et Mikkelsen [61] (1) et le nôtre).

Il semble donc que la constatation d'une dysplasie rétinienne avec persistance du vitré primitif, doit inciter a rechercher la possibilité d'une trisomie.

On peut remarquer que, par exemple, dans les cas 1 et 3 de dysplasie rétinienne rapportés dans le travail de Reese et Blodi [43] en 1950, la dysplasie s'accompagne d'autres malformations qui, cliniquement, sont très évocatrices d'une trisomie 13. De même, l'observation de persistance du vitré primitif rapportée par Dejean [12] dans le rapport de 1958 à la S. F. O., présente des malformations associées caractéristiques d'une trisomie.

Cependant, il faut savoir que l'on a pu rencontrer des tableaux où l'aspect et l'association des malformations, y compris les malformations oculaires, avaient fait porter le diagnostic de trisomie 13-15 et où le caryotype était normal (J. Babel) (2). De même on rencontre assez fréquemment, en clinique, l'association d'une microphtalmie unilatérale avec bec-de-lièvre sans anomalie chromosomique.

Quoiqu'il en soit on peut dire au stade actuel de nos connaissances que la trisomie 13-15 apparaît comme une des étiologies possibles de la dysplasie rétinienne, sans que celle-ci puisse par ailleurs être considérée comme pathognomonique d'une aberration chromosomique. La dysplasie rétinienne ne représente en effet qu'une atteinte diffuse de la rétine à un moment critique du développement quand va survenir une différenciation plus rapide des tissus. C'est un fait bien connu maintenant, en matière d'embryologie, que ce n'est pas l'agent tératogène en lui-même qui est directement responsable du type de la malformation, mais le moment où agit cet agent tératogène quel qu'il soit.

Nous avons vu que la persistance du mésoderme pouvait être à l'origine aussi bien du colobome irien que des opacités cornéennes au même de la dysplasie rétinienne. Il semblerait donc que l'action tératogène porterait en premier lieu sur le mésoderme primitif et que toutes les autres altérations y compris celles intéressant le neuro-ectoderme (par exemple) en découleraient.

Il n'en reste pas mains que la manière dont intervient le chromosome surnuméraire dans l'apparition de telles altérations, reste encore inconnue. Certaines hypothèses ont été invoquées notamment la possibilité de désordres enzymatiques avec manifestations multisystémiques mais sans preuves réelles à l'appui.

Cette ignorance où nous sommes encore du mode d'action du chromosome supplémentaire, n'est pas étonnante, car la connaissance de ces aberrations chromosomiques est encore toute récente. Leur étude est encore du domaine des recherches d'avenir. Leur mise en évidence et leur détection est déjà un grand progrès et la fréquence avec laquelle les yeux sont intéressés dans ces syndromes, doit inciter les ophtalmologistes à suivre de prés et à s'intéresser au développement de ces recherches qui ne peuvent manquer d'apporter des lumières sur bien des embryopathies oculaires.


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Notes

(a) Une 29e observation a été récemment rapportée par NEIMANN N., PIERSON. M., GILGENKRANTZ ; OLIVE S. et KAHN Cl. : La Trisomie 13-15 Arch. Pédiat. 1964, 21, 661-686.

(1) Le compte rendu histologique détaillé de ce cas a été exposé par Ry ANDERSEN à la 3e réunion de la Société Européenne de Pathologie oculaire (Vienne, 1964).

(2) Communication personnelle.

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