Génétique humaine. - Le mosaïcisme des jumeaux monozygotes hétérocaryotes.

MM. RAYMOND TURPIN, Membre de l'Académie, CHARLES SALMON, JERÔME LEJEUNE et CHARLES ROUX.

C. R. Acad. Sc. Paris, t. 260 p. 4121-4126 (5 avril 1965). Groupe 14.


Sommaire

Le monozygotisme hétérocaryote s'accompagne, d'après quatre observations, d'un échange de cellules entre les partenaires. Il en résulte chez le XO d'un couple s. de Turner-garçon normal des cellules XY et chez le XY des cellules XO. Il en résulte de même chez le XO d'un couple s. de Turner-fille normale des cellules XX et chez le XX des cellules XO. En dépit de ce mosaïcisme les phénotypes restent caractéristiques du clone majoritaire : s. de Turner et sujet normal (garçon ou fille). Ces particularités sont communes aux observations publiées. Le monozygotisme en donne une interprétation très valable.

La description d'un couple gémellaire XO-XY qui, pour la première fois, attira l'attention sur la possibilité d'une discordance caryotypique entre monozygotes (1) s'est enrichie d'un fait nouveau. La culture de cellules sanguines venant compléter la culture précédente de cellules cutanées révéla dans le sang de XO la présence apparemment exclusive de cellules XY, et dans le sang de XY, de cellules X0 (2 X0 pour 18 XY). Cette constatation conduit à reconsidérer la valeur des critères de monozygotisme invoqués auparavant (2) et à discuter l'origine de ce mosaïcisme.

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Critères de monozygotisme

A. La thèse de monozygotisme ne peut plus faire état de l'identité des phénotypes érythrocytaires ni du comportement " autoplastique " des greffes cutanées réciproques. Elle s'appuie néanmoins sur de nombreuses preuves :

1. Le type gémellaire : selon une information recueillie après nos précédentes publications, l'unité macroscopique du placenta peut être affirmée ;

2. Les critères dermatoglyphiques sont, dans l'ensemble, concordants. Quelques détails, en outre, sont discordants, détails dont les rapports possibles avec l'antagonisme phénotypique XY-XO ne peuvent encore être précisés.

Concordance

Figures des pulpes digitales des deux mains, doigt pour doigt, des 2e, 8e, 4e ; figures des phalanges et phalangines, doigt pour doigt, des deux mains ;

b. Disposition des trois plis de flexion; triradius axial en position t ; absence de pelote dans l'espace 11 ; crêtes issues des triradius a et b des deux mains ; orientation des crêtes de l'éminence thénar.

Discordance

a. Boucle radiale hypothénarienne gauche de XO ; figure complexe ou vestige thénarien gauche chez XY ;

b. Pelote de l'espace 7 des deux mains de XO ; pelote de l'espace 9 des deux mains de XY si l'on estime que la surface délimitée par une génératrice, crête simple issue d'un triradius, est une pelote ;

c. Chez XO : à droite, boucle cubitale du pouce et boucle cubitale de l'auriculaire. Chez XY : à droite, tourbillon double boucle du pouce et tourbillon raquette de l'auriculaire ; à gauche, boucle cubitale du pouce et de l'auriculaire.

3. La concordance de l'indice de segmentation nucléaire des granulocytes (ISN) ; la corrélation de la formule d'Arneth entre monozygotes (r = 0,802) est en effet beaucoup plus grande qu'entre dizygotes (r = 0,419).

4. La recherche d'une double population sanguine chez ces jumeaux a été effectuée.

a. Dans un premier temps cette recherche a été faite à l'aide de cinq sérums (tableau I) en utilisant des suspensions de faible concentration et des témoins artificiels comportant 10 % d'hématies non agglutinables :

Tableau 1 : Recherche de double population chez les jumeaux ?normal- ?s. de Turner.
1. Sérum anti-A de série :
Témoin A1 : +++témoins 90% A1, 10% O : +±+
? : +++? :+++
2. Sérum anti-M :
Témoin MN : +++ Témoin 90% MN, 10%N : +±+
? : ++? : +++
3. Sérum anti-N :
Témoin MN : +++Témoin 90% MN, 10%M : +±+
?: +++? : +++
4. Sérum anti-D :
Témoin D+ : +++Témoin 90% D+, 10% D- : +±+
? : +++? : +++
5. Sérum anti-s :
Témoin Ss : ++Témoin 90% Ss, 10% SS : ±+
? :++? : ++

Les signes ++ et +++ indiquent l'intensité de l'agglutination. Les signes +±+ indiquent l'exitence d'une double polulation.

Cette technique n'a mis en valeur de double population évidente ni chez le garçon ni chez le s. de Turner.

b. Cependant l'agglutinabilité par le sérum anti-M des hématies du s. de Turner ne paraissant pas totale, un contrôle supplémentaire a été effectué par méthode quantitative. Cette mesure a montré que l'agglutinabilité des hématies du s. de Turner était de 90%. Mais cette constatation, d'après les résultats obtenus chez les témoins (tableau II) n'a pas de valeur statistique. Cette épreuve n'a donc pas permis de prouver la présence d'une double population chez le garçon ni chez le s. de Turner. Elle ne modifie pas la conclusion initiale de gémellité monozygote.

Tableau II : Recherche de double population par anti-M.
Témoin MN91 % d'hématies agglutinées
Témoin N0 % d'hématies agglutinées
Témoin 90% MN + 10% N84 % d'hématies agglutinées
Père MN98 % d'hématies agglutinées
Mère MN96 % d'hématies agglutinées
? 95 % d'hématies agglutinées
?90 % d'hématies agglutinées

Pourcentage d'agglutinabilité de 300 000 hématies/mm3, à 22°C, dans les conditions techniques de la mesure du N4, de Filitti-Wurmser et coll. (12).

B. La thèse de monozygotisme peut aussi tirer argument des difficultés de la thèse de dizygotisme. Celle-ci devrait non seulement s'accommoder des faits ci-dessus mais encore expliquer l'apparition chez deux faux jumeaux du mosaïcisme XO/XY, c'est-à -dire invoquer :

1. Dans le cas de mosaïcisme sanguin seul, le développement d'une circulation croisée assez précoce pour permettre au niveau des centres hémopoïétiques la greffe réciproque d'hémocytoblastes XO chez XY et XY chez XO, et au niveau des centres lymphopoïétiques la greffe réciproque de lymphocytes. Puis une tolérance qui permette à ces greffes de réaliser chez l'un et l'autre dizygotes une chimère encore active 20 ans plus tard.

Or les anastomoses interplacentaires trouvées parfois entre dizygotes humains sont tardives (5e ou 6e mois). Ces conditions expliquent la rareté des chimères sanguines, durables ou temporaires (3) entre faux jumeaux.

2. Dans le cas de mosaïcisme cutané et sanguin, décelé par de nouvelles observations (cf. paragraphe suivant, la coïncidence chez l'un et l'autre d'un trouble de ségrégation réalisant une même anomalie caryotypique.

C. Une preuve complémentaire du monozygotisme hétérocaryote est la publication depuis notre première communication de quatre observations nouvelles : garçon trisomique 21-garçon normal (obs. II) (4); s. de Turner-garçon normal (obs. III) (6); s. de Turner-fille normale (obs. IV) (7); s. de Turner-fille normale (obs. V) (8). Les observations II et IV concernent des grossesses monochoriales et diamniotiques. Or un mosaïcisme partagé XO/XY fut trouvé dans l'observation III et XO/XX dans les observations IV et V. L'observation II a pu être étudiée par caryotype cutané seul. Celui-ci ne révéla pas de mosaïcisme. L'état du trisomique 21 aujourd'hui décédé ne permit pas son contrôle sanguin.

Une seconde observation préliminaire garçon trisonomique 21-garçon normal (9) apparut, après étude complémentaire, concerner un couple dizygote (10).

Les observations III, IV et V, à l'image de l'observation 1, se distinguent par l'opposition phénotypique des jumeaux appariés en dépit de leur mosaïcisme de même type.

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Monozygotisme et mosaïcisme

A. Le monozygotisme hétérocaryote a été expliqué [(1), (2)] par un trouble de ségrégation chromosomique blastomérique. L'une des hypothèses est celle de la perte d'un chromosome " traînard ".

Elle explique la réalisation à partir d'un zygote XY, d'un blastomère XY et d'un autre XO par perte d'un Y; à partir d'un zygote XX d'un blastomère XX et d'un XO; à partir d'un zygote triploïde 21 d'un blastomère triploïde 21 et d'un diploïde 21.

Une autre hypothèse est celle de l'élimination d'une cellule présumée défavorisée : zygote diploïde 21 donnant deux blastomères diploïdes 21 dont l'un sera l'origine d'une cellule triploïde 21 viable et d'une haploïde 21, éliminée.

1. Ces origines d'hétérocaryotes sont compatibles avec la réalisation de deux types de mosaïcisme gémellaire. L'un contemporain de la séparation des ébauches gémellaires; l'autre postérieur à cette séparation.

1. Antérieur : Les trois observations qui mentionnent les caractères placentaires signalent toutes qu'il s'agit de gémellité monochoriale. Plutôt qu'une séparation blastomérique très précoce qui pourrait conduire à la formation de placentas distincts, l'unité placentaire suppose une scission du bouton embryonnaire ou, plus exceptionnelle, de la plaque embryonnaire. Théoriquement, le mosaïcisme gémellaire consécutif à la scission d'un bouton embryonnaire formé de deux clones différents est soumis à de nombreux facteurs de variabilité.

Les uns tiennent au développement du bouton embryonnaire; aux mouvements cellulaires qui modifient les rapports initiaux des blastomères de caryotype différent ; qui déplacent les diverses régions de l'embryon les unes par rapport aux autres ; à la sélection préférentielle qui peut favoriser un clone au détriment de l'autre. Ion tel processus sélectif peut, en effet, apparaître in vitro (11).

Les autres tiennent à l'orientation du plan de scission. Théoriquement, cette scission pourrait séparer deux clones encore quasi distincts, car formés chacun de cellules homocaryotes réunies par une affinité réciproque ou adjoindre à l'un des clones plus ou moins des cellules de l'autre.

2. Postérieur : Ce mosaïcisme postérieur à l'individualisation gémellaire n'est autre que la conséquence de la circulation sanguine chorale commune aux deux monozygotes dés le début de la 4e semaine qui suit la fécondation.

Cette circulation croisée rend possible un échange de cellules souches sanguines et leur greffe au niveau des centres hémopoïétiques et lympho poétiques. Cet échange risque de ne pas être équivalent puisque l'un des jumeaux, défavorisé, peut transfuser son partenaire.

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Commentaires

A. Le mosaïcisme surajouté au monozygotisme hétérocaryote nous semble donc relever de deux mécanismes. Le premier est le moment et l'orientation du clivage du bouton embryonnaire. Le second est l'échange cellulaire qui débute avec la circulation commune aux deux embryons.

Nous retenons ce double mécanisme, car il permet d'expliquer les particularités essentielles des observations de gémellité hétérocaryote par la précocité, la localisation, l'étendue du clone secondaire.

1. Le clivage du bouton embryonnaire de l'observation I, garçon normal-s. de Turner (1), aurait séparé de façon quasi totale le clone XO de XY. Le mosaïcisme gémellaire résulterait des seules greffes consécutives à la circulation croisée. Tout s'est passé en effet comme si l'avenir de l'un et L'autre jumeaux déterminé par le clone principal n'avait pas été influencé par le clone secondaire, en raison de la topographie et de l'intervention tardive de celui-ci.

2. Le clivage aurait attribué au sujet XY de l'observation III, garçon normal-s. de Turner (6), les cellules XO trouvées par culture de peau ; la greffe par voie sanguine, les cellules XO trouvées par culture de sang. Cette greffe réciproque aurait attribué à XO des cellules XY décelées par culture de sang (9 XY pour 81 XO).

3. La constitution et le clivage du bouton embryonnaire de l'observation IV, fille normale-s. de Turner avec souffrance cérébrale (7), auraient attribué au s. de Turner une formule XO ectoblastique majoritaire (24 cellules cutanées à 45 chromosomes pour 4 à 46) et une formule XX gonadique majoritaire. Le contrôle post mortem de cette enfant à 3 ans 10/12 montra, en effet, qu'ovaires avec follicules primordiaux, utérus et trompes coïncidaient avec les organes génitaux externes normaux. Chez la jumelle normale, la proportion des cellules cutanées était à l'avantage des XX : 25 à 46 chromosomes pour 21 à 45. Par contre, la culture de sang révéla, chez le s. de Turner et chez sa soeur normale, un mosaïcisme équivalent : 15 à 45 chromosomes et 33 à 46 chez la première ; 17 à 45 et 31 à 46 chez la seconde.

B. Ces mosaïcismes gémellaires révélés par l'étude du monozygotisme hétérocaryote ont un intérêt indéniable. Ils apportent de nouvelles preuves des rapports qui existent entre les caractéristiques chronologiques et spatiales des mosaïcismes et leurs conséquences phénotypiques.

Ils s'accompagnent d'une opposition phénotypique gémellaire constante qui se distingue de la variabilité phénotypique des exemples individuels de ces mêmes mosaïcismes (13).

Ils suggèrent l'existence, indiscernable chez des monozygotes normaux, d'échanges par voie sanguine de cellules souches. Ces échanges suivis de greffes peuvent avantager l'un des partenaires aux dépens de l'autre.

Ils ne provoquent pas de signes de free-martinisme. Ceux-ci font défaut chez le s. de Turner en " parabiose " avec un frère normal [(1), (6)]. L'observation I rapporte en effet que l'appareil génital est celui d'un s. de Turner anovarien typique sans signes de masculinisation : périnée féminin, utérus, trompes. Cette indifférence à l'égard de substances inductrices de stimulation wolfienne et d'inhibition mullérienne sécrétées par le foetus XY, tient peut-être à la constitution caryotypique anormale XO des tissus " compétents ". Une indifférence analogue de territoires XO pourrait expliquer l' " habitus turnérien " de l'une des jumelles de la première observation XO/XX (7) en dépit d'ovaires avec follicules primordiaux dans un stroma normal.

Le monozygotisme hétérocaryote enrichit la gémellité humaine d'un nouveau type jusqu'alors totalement inconnu. Il s'accompagne d'un mosaïcisme partagé entre les partenaires monozygotes. Ceux-ci malgré cette homologie caryotypique gardent un phénotype caractéristique du clone majoritaire. Ces particularités explicables par le monozygotisme sont, en retour, une preuve complémentaire de celui-ci (14).


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Bibliographie

(1) R. TURPIN, J. LEJEUNE, J. LAFOURCADE, P.-L. CHIGOT et CH. SALMON, Comptes rendus, 252, 1961, p. 2945.

(2) R. TURPIN, J. LEJEUNE, J. LAFOURCADE et CH. SALMON, Comptes rendus, 256, 1963, p. 4786.

(3) R. TURPIN, CH. SALMON et J. CRUVEILLER, Rev. franç. clin. et biol., 8, 1959, p. 809-811.

(4) J. LEJEUNE, J. LAFOURCADE, K. SCHÄRER, E. DE WOLFF, CH. SALMON, M. HAINES et R. TURPIN, Comptes rendus, 254, 1962, p. 4404.

(5) E. DE WOLFF, K. SCHÄRER et J. LEJEUNE, Helv. paediat. Acta, 17, 1963, p. 30.

(6) T. DENT et J. H. EDWARDS, Proceedings of the XIe int. Congress of genetics, La Haye Hollande, septembre 1963.

(7) M. MIKKELSEN, A. FROLAND et J. ELLEBJERG, Cytogenetics, 2, 1963, p. 86-98.

(8) J. H. EDWARDS, Communication personnelle, 1965.

(9) J. W. BRUINS, J. B. VAN BIJLSMA et L. E. NIJENHUIS, XIe Int. Congress of genetics, La Haye Hollande, septembre 1963.

(10) L. E. NIJENHUIS, Communication personnelle, 1965.

(11) J. LEJEUNE et R. TURPIN, Comptes rendus, 252, 1961, p. 3148.

(12) S. LILITTI-WURMER, Y. JACQUOT-ARMAND et E. WURMSER, J. Chim. Phys., 47, 1950, p. 419.

(13) R. TURPIN, chap. IX et X in R. TURPIN et J. LEJEUNE, Les chromosomes humains (caryotype normal et variations pathologiques), Gauthier-Villars, Paris, 1965, 536 pages.

(14) Ce travail a été réalisé avec l'aide financière du Commissariat à l'Énergie atomique (contrat n° 6885 r) et du National Institute of Health (contrat n° B 4322).