Nos connaissances sur la pathologie liée aux aberrations autosomiques

J. LEJEUNE1

Genève Vingt-troisième année N° 674, 10 février 1965, Médecine et Hygiène, Journal suisse d'informations médicales 22, rue Micheli-du-Crest (Genève).


Sommaire

Deux dates marquent le début de l'étude des chromosomes humains. En 1956 (1) il fut définitivement établi que l'homme possède 46 chromosomes dont 22 paires autosomiques et deux chromosomes sexuels, deux X chez la femme, et un X et un Y chez l'homme.

En 1959, la première anomalie chromosomique humaine est découverte : la trisomie-21 (2). Depuis cette date les descriptions de maladies liées à une anomalie chromosomique se sont succédé rapidement, aboutissant actuellement à plus d'une douzaine de maladies chromosomiques définitivement établies.

En raison des limites de cette brève revue des connaissances actuelles, nous n'envisagerons que les anomalies autosomiques. Les anomalies sexuelles représentent en effet à elles seules un chapitre très important de la cytogénétique et leur discussion nécessiterait de beaucoup plus longs développements qu'il n'est possible de le faire ici.

Les aberrations intéressant les chromosomes non sexuels, les autosomes, déterminent divers états malformatifs dont la plupart sont fort graves. La démonstration de leur cause génétique a permis d'isoler ces entités morbides sur le plan clinique.

Ceci est tellement vrai qu'un pédiatre averti peut maintenant porter par simple examen du malade, le diagnostic de trisomie-13 ou celui de trisomie-18 ou encore celui de " maladie du cri du chat " avec une précision aussi grande que celui de mongolisme (trisomie-21).

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Les trisomies

Trois maladies cliniquement bien individualisées sont connues pour être déterminées par la présence d'un chromosome en excès. Ce sont la trisomie-21, la trisomie-18 et la trisomie-13.

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La trisomie-21

La plus connue et la plus fréquente des anomalies chromosomiques est la trisomie-21. Les enfants qui en sont affectés ont un faciès large, des yeux bridés à leur angle interne par un repli cutané appelé épicanthus et présentent de ce fait une certaine ressemblance avec les sujets de race jaune, d'où le nom de mongolisme souvent donné (à tort) à cette affection. La trisomie-21 existe en effet dans toutes les races, blanche, jaune au noire, et apparaît avec une égale fréquence semble-t-il chez toutes. On compte qu'à la naissance, un enfant sur 600 ou sur 700 environ serait porteur d'une trisomie-21.

Tous les trisomiques 21 sont de profonds débiles mentaux et cette maladie rend compte à elle seule d'un sur dix environ des cas de débilité mentale grave.

Tous les malades sont porteurs d'un chromosome en excès. Il s'agit d'un petit acrocentrique, morphologiquement identique au chromosome N°21, on dit alors que ces malades sont trisomiques 21 parce qu'ils possèdent trois exemplaires, au lieu de deux normalement, de ce chromosome N°21.

En dehors de leur habitus extérieur si caractéristique, les trisomiques 21 sont souvent atteints de malformations internes ; essentiellement des malformations congénitales du coeur. De plus ils sont vingt fois plus sensibles au processus leucémique que les enfants normaux.

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La trisomie-18

Ici c'est le chromosome18 qui est en excès (3). Il s'agit d'un petit chromosome, plus grand cependant que le 21, très reconnaissable par la brièveté de ses bras courts. Les enfants atteints de trisomie-18 sont très petits, se développent très mal et meurent le plus souvent au cours des premiers mois de la vie. Leur aspect est lui aussi très typique : leur crâne est allongé dans le sens antéropostérieur, les oreilles sont implantées bas et souvent malformées, le thorax est court, le bassin étroit. Les mains présentent une forme très caractéristique : les doigts sont continuellement fléchis et l'index et l'auriculaire, inclinés vers l'axe de la main, recouvrent le médium et l'auriculaire.

L'aspect de ces enfants permet un diagnostic avant tout examen chromosomique. Diverses malformations (cardiaques, rénales et digestives) sont fréquemment rencontrées.

Chose curieuse et totalement inexpliquée, il existe beaucoup plus de filles trisomiques 18 que de garçons (environ 4 filles trisomiques 18 pour 1 garçon).

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La trisomie-13

Cette malformation congénitale est encore plus grave que les deux précédentes. L'un des chromosomes du groupe 13-15 se trouve en excès (4) et cette trisomie détermine de très sévères anomalies du développement.

On observe en effet une fissure du palais avec bec-de-lièvre et une aplasie de la portion antérieure du cerveau correspondant à la région olfactive. Les mains et les pieds sont malformés et présentent le plus souvent six doigts au lieu de 5. Ces enfants se développent très difficilement, souffrent de cardiopathie congénitale et meurent le plus souvent en bas âge.

Bien qu'il existe d'autres types d'anomalies de nombre nous limiterons cet exposé à ces trois catégories qui sont les mieux connues. Un premier enseignement découle de ces données : un excès de matériel héréditaire, par ailleurs normal, est nuisible.

La raison de cette nocivité réside en ce que des gènes, situés sur les chromosomes, déterminent la fabrication d'enzymes qui, à leur tour, contrôlent les réactions biochimiques grâce auxquelles les cellules vivent et se multiplient. Un excès de chromosomes, et donc un excès de gênes, augmente l'activité des enzymes qui sont contrôlés par ces gènes et partant, dérèglent le métabolisme cellulaire.

Une seconde remarque, très générale elle aussi, découle de l'observation de ces trois maladies. Dans ces trois affections, le déficit le plus grave, le plus dramatique, porte sur l'intelligence. Tous ces sujets sont des débiles mentaux profonds et certains d'entre eux ne dépassent pas le niveau d'une vie purement végétative.

Nous savons cependant, pour de nombreuses raisons qu'il est inutile d'exposer ici, que ces chro-mosomes : le 21, le 13 et le 18 portent des gènes très différents et qu'il serait parfaitement illusoire d'imaginer que dans ces trois cas c'est en quelque sorte le " gène de l'intelligence " qui est impliqué.

D'une façon beaucoup plus générale on doit considérer que l'intelligence humaine est la résul-tante harmonieuse de facteurs extrêmement com-plexes et que toute atteinte portée au mécanisme intime de la cellule retentit presque toujours sur elle.

Ce problème de la débilité mentale est l'un des plus importants de la médecine moderne, et sûre-ment, l'un des mérites de la cytogénétique est d'avoir ouvert une voie d'abord à son étude.

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Les anomalies de structure

En dehors des erreurs de la répartition qui con-duisent à des cellules porteuses d'un chromoso-me surnuméraire (celles auxquelles manque tout un chromosome ne peuvent très probablement pas se développer pour former un individu viable), les chromosomes peuvent subir d'autres accidents.

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Cassure et amputation

La plus simple est une cassure - un fragment chromosomique se détache du reste du chromo-some et comme il n'est plus guidé par le centro-mère auquel il n'est plus relié, le fragment se perd au cours de la division cellulaire. Il est ensuite résorbé par le cytoplasme.

Le chromosome amputé peut poursuivre une division normale et se transmettre comme tel au cours des divisions successives.

Le seul exemple de maladie constitutionnelle connu chez l'homme, correspondant à la perte d'un fragment de chromosome est désigné sous le nom de " maladie du cri du chat " (5).

Il s'agit ici de la perte d'une fraction du bras court du chromosome N°5. Les enfants atteints de cette maladie ont un faciès particulier avec des yeux très écartés et un repli cutané à leur angle interne. Une conformation particulière de leur larynx confère au cri du nourrisson un timbre aigu et une tonalité plaintive rappelant de façon surprenante le cri du chat, d'où le nom de la maladie.

Ici aussi il s'agit de débiles mentaux très profonds qui mènent une vie presque purement végétative.

Cette maladie, connue seulement depuis six mois, est probablement relativement fréquente et est très reconnaissable par le seul examen du malade. C'est un nouvel exemple des progrès du diagnostic purement médical, rendu possible par l'utilisation d'une technique qui permet de déceler la cause profonde de la maladie.

Un autre syndrome, par délétion du bras court du chromosome18 n'est pas encore complètement individualisé sur le plan morphologique et clinique (6).

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Cassure et translocation

Une autre anomalie de structure est réalisée lorsque les deux bouts rompus d'un chromosome se recollent, après cassure, mais de telle façon que les fragments se trouvent associés à un chromosome différent de celui dont ils proviennent. Ce changement de position d'un fragment de chromosome ou même de tout un chromosome est connu sous le nom de translocation.

Le plus fréquent de ces accidents intéresse des chromosomes acrocentriques, deux d'entre eux se collent l'un à l'autre pour former un nouveau chromosome, définitivement stable (7).

Ce remaniement a une importance toute particulière lorsqu'il intéresse le chromosome21. En effet, certains sujets portent cette translocation d'un chromosome21 sur un chromosome13 et sont apparemment tout à fait normaux bien qu'ils ne possèdent que 45 chromosomes au lieu de 46. L'absence d'anomalie physique et mentale chez ces sujets se comprend puisqu'en fait ils possèdent bien deux chromosomes-21, et deux chromosomes-13 (l'un libre et l'autre transloqué) et qu'ils ont donc un patrimoine génétique complet et équilibré.

Par contre, lors de la fabrication des cellules sexuelles, et de la séparation des lots chromosomiques, la translocation fait courir un risque important à leur descendance. En effet, le chromo some mixte 21-13 se retrouve dans la moitié des cellules sexuelles. Le chromosome-21 libre peut alors migrer à l'autre pôle de division et l'on est alors en présence de deux cellules reproductrices équilibrées, l'une à 22 chromosomes porteuse de la translocation, et l'autre à 23 chromosomes, tout à fait normale.

Mais, parfois, le chromosome21 libre migre au même pôle que le chromosome hybride 21-13. Il en résulte alors deux cellules reproductrices déséquilibrées : l'une ne contient pas de chromosome21 et ne peut conduire à un développement embryonnaire, l'autre cellule contient deux 21, l'un libre et l'autre transloqué. Après la fécondation (qui apportera normalement un chromosome-21 venant de l'autre parent) l'oeuf sera trisomique 21 et aboutira à la formation d'un enfant anormal, trisomique 21.

L'on voit qu'en théorie, si le 21 libre migre indépendamment du chromosome transloqué, on peut s'attendre à observer les 4 types de cellules sexuelles en nombre égal, et, partant, observer les quatre types d'enfants possibles avec une égale fréquence (normal, transloqué, balancé à 45 chromosomes, anormal à 45 chromosomes par manque d'un chromosome21 et trisomique 21 à 46 chromosomes du fait de la translocation).

Ainsi que nous l'avons déjà dit, l'absence d'un chromosome21 interdit peut-être un développement embryonnaire normal, et les statistiques concernant la descendance de mères porteuses d'une translocation 21-13 montrent seulement trois types d'enfants viables : normaux, transloqués et trisomiques 21, apparaissant avec une égale fréquence.

L'égalité de fréquence entre enfants porteurs de la translocation et enfants porteurs d'un caryotype normal est une illustration cytologique de la ségrégation mendélienne.

Au total, certaines femmes, bien qu'apparemment normales, ont une chance sur trois de donner naissance à un trisomique 21 si elles se trouvent porteuses d'une translocation 21-13.

On conçoit dès lors toute l'importance du dépistage de ces cas, relativement rares heureusement, puisque seulement 2 à 3 % de tous les trisomiques 21 sont nés de mères transloquées, les autres naissant de mères normales.

Ce dépistage est encore bien plus nécessaire dans le cas des très rares translocations entre deux chromosomes-21. Les sujets porteurs de deux 21 soudés, sont eux aussi tout à fait normaux apparemment mais leur descendance est définitivement condamnée à l'anomalie. En effet, lors de la fabrication des cellules reproductrices, les deux 21 soudés migrent par nécessité au même pôle et les deux cellules sexuelles résultantes sont toutes deux anormales ; l'une a deux 21 et donnera donc naissance à un trisomique 21, l'autre n'a pas de 21 du tout et ne pourra conduire au développement d'un embryon. La prévision théorique est donc que la descendance de tels sujets ne pourra comporter que des fausses couches au des trisomiques 21, à l'exclusion de tout enfant normal.

Ces précisions théoriques ont été, hélas ! confirmées par l'observation.

Il serait fastidieux d'envisager ici tous les types de translocation actuellement connus car ils sont fort nombreux. Cependant, il est possible de tirer quelques conclusions très générales de la masse d'observations accumulées depuis cinq ans.

Les remaniements de structure, bien tolérés chez l'individu qui les portent, à condition qu'ils n'aient pas entraîné de perte de matériel chromosomique, présentent un risque génétique grave qu'il est maintenant possible de prévoir. Ce risque n'est d'ailleurs pas limité aux homologues des chromosomes intéressés par le remaniement et s'étend à l'ensemble de la garniture chromosomique. En effet, un premier changement de structure introduit une instabilité dans la séparation de tous les chromosomes lors de la fabrication des cellules sexuelles et cet effet interchromosomique (8) explique l'observation de certaines familles dans lesquelles on trouve une accumulation de maladies chromosomiques, bien supérieure à la proportion attendue si ces accidents étaient indépendants les uns des autres.

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Les anomalies chromosomiques tardives

Jusqu'ici nous n'avons envisagé que les anomalies ultra-précoces, déjà inscrites dans l'oeuf et qui, par conséquent, se retrouvent dans toutes les cellules de l'individu.

Il arrive qu'une anomalie chromosomique se produise dans une cellule de l'individu adulte. Si l'anomalie est trop grave, incompatible avec la survie cellulaire, la cellule meurt et est rempla cée par les cellules voisines. Parfois, l'anomalie chromosomique est viable, la cellule se multiplie et toutes ses descendantes reçoivent la combinaison chromosomique anormale. L'ensemble de ces cellules constitue un " clone ", c'est-à -dire une population homogène de cellules provenant toutes d'un ancêtre commun et possédant un patrimoine génétique différent de celui de l'individu.

Si le changement chromosomique confère aux cellules qui le portent un certain avantage sélectif par rapport aux cellules normales de l'individus le clone se développe, devient envahissant, et se transforme en une " néoplasie ", un cancer.

Ce processus est dés maintenant établi dans le cas de la leucémie myéloïde chronique. On sait en effet (9) qu'au début de cette maladie certaines cellules de la moelle osseuse ont perdu un fragment du chromosome21. Le petit chromosome qui résulte de cette perte est connu sous le nom de chromosome Philadelphie ou Ph 1, du nom de la ville où il a été observé pour la première fois.

Toutes les cellules " leucémiques " portent ce chromosome Philadelphie, et l'on ne le rencontre jamais dans les cellules normales. Lorsque la maladie évolue vers la phase aiguë terminale, après un temps plus ou moins long de chronicité, on voit apparaître de nouvelles anomalies chromosomiques qui viennent s'accumuler dans les cellules envahissantes.

Dans les autres cancers, les tumeurs solides en particulier, le tableau est actuellement beaucoup moins clair. Il est dés maintenant établi cependant dans certains cas que l'accumulation progressive d'anomalies chromosomiques préexiste à la phase d'envahissement, mais les lois et les modalités de cette évolution chromosomique des clones restent à découvrir.

Ce champ nouveau de la cytogénétique est en plein essor et l'on peut raisonnablement s'attendre à ce que les progrès apportés à la cancérologie par l'étude des chromosomes soient au moins aussi importants que ceux apportés à l'étude des malformations congénitales par la découverte des aberrations chromosomiques innées.

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Les buts de la cytogénétique

L'analyse des chromosomes humains et de leurs aberrations, n'est pas d'un intérêt purement académique. Certes la connaissance de la cause des maladies et du mécanisme de leur apparition est d'un grand intérêt, mais ne représente pas une fin en soi.

Les recherches actuelles de la cytogénétique visent déjà plus loin. Au-delà de la cause primaire, déjà bien établie dans le cas des trisomies par exemple, les investigations en cours tendent à déceler quels mécanismes biochimiques sont accélérés ou freinés par telle anomalie chromosomique (10).

Le jour où nous saurons, par exemple, quelles réactions biochimiques sont contrôlées par le chromosome21, et accélérées par la présence de trois chromosomes-21 (au lieu de deux) il sera possible d'envisager de bloquer partiellement l'activité de ces réactions pour les ramener à un équilibre normal.

Certes, nous sommes encore éloignés d'une telle réalisation et les quelques données disponibles sont encore trop fragmentaires pour qu'il soit possible d'en faire état, en dehors d'une discussion strictement technique.

Pour incertaines que soient ces hypothèses, elles ont cependant l'avantage de guider la recherche vers une tâche qui portera en elle-même la plus grande récompense possible, si elle peut aboutir ; le premier espoir raisonnable de modifier enfin le destin de ces enfants déshérités qu'une erreur de la mécanique chromosomique condamne inexorablement à l'imbécillité et à la difformité.


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Bibliographie

1. Tjio J. H. et Levan A. : The chromosome number of man, Hereditas, 42, 1-6, 1956.

2. Lejeune J., Gautier M. et Turpin R.: Les chromosomes humains en culture de tissus, C.R. Acad. Sci. Paris, 248, 602-603.

3. Edwards J. FL, Harnden D. G.. Camaron A. H., Crosse Y. M. et Wolff O. H. A new trisomie syndrome, Lancet i, 787-789, 1960.

4. Patau K., Smith D. W., Therman E., Inhorn S. L. et Wagner H. P.: Multiple congenital anomaly caused by an extra autosome, Lancet i, 790-793, 1960.

5. Lejeune J., Lafourcade J., Berger R., Vialatte J., Boejwillwald M., Seringe P., Turpin R.. Trois cas de délétion partielle du bras court d'un chromosome 5, C. R. Acad. Sci. Paris, 257, 3098-3102, 1963.

6. Grouchy J. de, Lamy M., Thieffry S., Arthuis M, et Salmon Ch.: Dysmorphie complexe avec oligophrénie: délétion des bras courts d'un chromosome 17-18, C. R. Acad. Sci. Paris, 256, 1028-1029, 1963.

7. Turin R., Lejeune J., Lafourcade J. et Gautier M.: Aberrations chromosomiques et maladies humaines. La polydysspondylie à 45 chromosomes, C. R, Acad. Sci. Paris, 248, 3636-3638, 1959.

8. Lejeune J.: Autosomal disorders, Pediatrics 1963, 32, 326-337, 1962.

9, Nowell P. C, et Hungerford D. A.: A minute chromosome in human chronic granulocytic leukaemia, Science, 132, 1497, 1960.

10. Jerome H,, Lejeune J. et Turpin R.: Etude de l'excrétion urinaire de certains métabolites du tryptophane chez les enfants mongoliens, C. R. Acad. Sci. Paris, 251, 474-476, 1960.