Maladie du cri du chat et sa réciproque

J. LEJEUNE, J. LAFOURCADE, R. BERGER et Marie-Odile RETHORÉ.

Extrait des Annales de Génétique 1965, Volume 8, n° 1, pp. 11-15.

Résumé :

• Observations
• Première génération
• Deuxième génération
• Troisième génération


• Commentaire


• Resumen


• Zusammenfassung


• Annexes

L'étude, antérieurement rapportée de cinq cas personnels (6, 7) et l'analyse de six cas au total, nous a permis d'isoler un nouveau syndrome morbide constitutionnel déterminé par la perte d'une partie du bras court du chromosome 5.

De nouvelles observations de cette maladie du cri du chat ont été depuis rapportées par Punnett et coll. (11) ; Dumars Jr et coll. (2) ; Macintyre et coll. (10) ; Sidbury et coll. (12) ; Grouchy et Gabilan (4) auxquelles s'ajoutent deux cas personnels inédits (I.P. n° 1371 et I.P. n° 1406) . Le nombre d'observations publiées ou encore inédites (1) dont nous avons eu connaissance s'élève à plus de 25.

L'étude de la famille d'un de nos malades (cas n° 3, I.P. n° 869) (6, 7, 9) permet d'affirmer que cette affection est effectivement liée à la perte de ce matériel génétique ce qui en fait le premier exemple de monosomie autosomique démontrée dans l'espèce humaine. Dans cette même fratrie, en effet, deux autres enfants sont atteints d'un état morbide inconnu jusqu'à présent et déterminé par la présence en triple exemplaire de ce même fragment chromosomique.

Des données familiales complémentaires, portant sur trois générations, ont été obtenues depuis la publication première (9) et sont rapportées ci-dessous.

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Observations

La famille porteuse de la translocation 5 ~ 13 (I.P. n° 869) comprend trois générations (fig. 1). Le propositus est III,8 enfant atteint de maladie du cri du chat dont l'observation a déjà été rapportée ailleurs (7) (cas n° 3).

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Première génération

I, 1 (I.P. N° 1442) . Homme né en 1941, phénotypiquement normal. Marié trois fois, sa descendance est issue de son union avec sa première femme ; il n'a pas eu d'enfants des deux autres. Ses parents auraient été normaux. Son père est décédé à 54 ans (tétanos), sa mère à 91 ans. Il appartient à une fratrie de six ; trois de ses germains ont fait souche et leur descendance serait phénotypiquement normale.

Caryotype (sang) : double anomalie chromosomique constante dans toutes les cellules examinées (fig. 2). Un des chromosomes 5 est amputé de la moitié (environ) distale de son bras court ; un des grands acrocentriques (13-15) montre un excès de longueur du bras long, cet excès étant approximativement égal à la perte de substance du chromosome 5. En raison du caractère normal du phénotype, l'hypothèse la plus simple est celle d'une translocation partielle 5 ~ 13.

Dermatoglyphes :

Main droite : plis palmaires normaux ; triradius axial en t. ; triradius sous-digitaux a4, b5, c5, d7 ; pelote en 7 ; boucles cubitales sur tous les doigts, sauf l'index qui porte un tourbillon.

Main gauche : plis palmaires normaux ; triradius axial en t. ; triradius sous-digitaux a4, b3, c9, d7 et triradius accessoire d'9 ; pelotes en 7 et en 9 ; boucles cubitales sur les 1er, 2e et 5e doigts, tourbillons sur les 2e et 3e doigts.

I, 2. - Première femme du précédent, née en 1900, mère de la génération suivante. Elle semble, d'après les photographies, avoir eu un développement somatique normal. De 1927 à son décès, en 1941, elle a été internée dans un hôpital psychiatrique pour " démence précoce avec affaiblissement global des fonctions intellectuelles " (certificat d'internement).

Fig. 1. - Arbre généalogique de la famille : I.P. n° 869, montrant la ségrégation d'une translocation 5 ~ 13. Les signes barrés d'un trait oblique correspondent aux sujets non examinés.

Fig. 2. - Caryotypes des sujets II, 3 ; III, 7 ; III, 8 ; III, 9. Seules les paires 4-5 et 13-15 sont représentées.

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Deuxième génération

Du couple précédent ont résulté trois grossesses. Il n'y a pas eu d'avortements.

II, 1. - Enfant de sexe féminin née prématurément, en 1920, et décédée à l'âge de six semaines de cause inconnue.

II, 3. - (I.P. N° 1042). Femme somatiquement et psychiquement normale née en 1922. Elle présente la même anomalie chromosomique (sang) que son père : translocation 5 ~ 13. Son mari (II, 2), né en 1918, a un caryotype normal (sang, I.P. N° 1041) .

Dermatoglyphes (II, 3) :

Main droite : plis palmaires normaux ; triradius axial en t ; triradius sous-digitaux a4, b7, c9, d11 ; pelote en 9 ; boucles cubitales sur tous les doigts sauf le quatrième qui porte un tourbillon.

Main gauche : plis palmaires normaux ; triradius axial en t. ; triradius sous-digitaux a4, b7, c4, d11 ; pelote en 9 ; boucles cubitales sur tous les doigts sauf le pouce qui porte une arche.

II, 4. - (I.P. N° 1206). Soeur de la précédente ; elle est née en 1926. Son phénotype est normal, le caryotype (sang) est identique à ceux de son père et de sa soeur : translocation 5 ~ 13 sans traduction clinique. De son union avec II, 5 (non examiné) sont issus deux enfants : il n'y a pas eu d'avortements.

Dermatoglyphes (II, 4) :

Main droite : plis palmaires normaux ; triradius axial en t" ; boucle cubitale hypothénarienne ; triradius sous-digitaux a5, b7, c9, d11. Boucles cubitales sur les 2e, 3e et 5e doigts, arche sur le pouce, tourbillon sur l'annulaire.

Main gauche : Plis palmaires normaux ; triradius axial en t" ; triradius sous-digitaux a4, b7, c9, d11. Boucle, cubital sur les doigts médians, arche sur le pouce, tourbillon sur l'auriculaire.

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Troisième génération

De l'union II, 2 x II, 3 ont résulté neuf grossesses ; deux avortements spontanés au troisième mois ( III, 4 et III, 5 ) et sept enfants nés vivants :

III, 1. - Garçon né en 1845, décédé en 1947 de bronchopneumonie. Il souffrait d'arriération mentale profonde, sans convulsions. La dysmorphie faciale et le caractère du cri, selon le témoignage de la famille, auraient été identiques à ceux de sa soeur (III, 8, proposante). Il pourrait donc avoir été atteint de la même anomalie chromosomique (délétion partielle du bras court du chromosome 5).

III, 2. - Garçon né en 1946, décédé en 1947 de mastoïdite. Cet enfant, d'aspect normal, présentait une palmature bilatérale des 2e et 3-e orteils. D'après l'observation hospitalière, il souffrait d'arriération mentale avec convulsions. Le cri aurait été normal.

III, 3. - ( I.P. n° 1039 j . Mlle née en 1947, à terme, pesant 2,500 g. Arriération mentale profonde : à 17 ans, elle bredouille quelques mots intelligibles seulement pour son entourage, ne fait pas de phrases, ne sait pas lire, ne comprend que quelques ordres très simples. L'habitus extérieur offre peu de particularités : petite taille (144 cm), yeux petits sans épicanthus, hypertélorisme (écart interpupillaire : 65 mm environ), nez droit et long, pavillons des oreilles de forme et position normales (fig. 3). Les cinquièmes orteils sont implantés haut et recouvrent la base des quatrièmes. Menstruations et caractères sexuels secondaires normaux.

Fig. 3. - visage de III, 3, trisomique, à l'âge de 16 ans et demi.

Caryotype : sur toutes les cellules examinées (sang périphérique), les bras courts des chromosomes 5 sont de taille normale ; un des grands acrocentriques (13-15 ) présente un excès de longueur du bras long. Ce chromosome est semblable au grand 13 du grand'père, de la mère et de la tante. Cette enfant possède donc en triple exemplaire une portion du bras court du chromosome 5.

Dermatoglyphes :

Main droite : plis palmaires normaux ; triradius axial en t. ; triradius sous-digitaux a5, b5, c7, d9 ; pelote en 7 ; pelote et triradius accessoire en 9 ; boucles cubitales sur tous les doigts : I, 8 crêtes ; II, une crête ; III, 3 crêtes ; IV, 5 crêtes ; V, 2 crêtes.

Main gauche : plis palmaires normaux ; triradius axial en t. ; triradius sous-digitaux a4, b5, c7, d9 ; pelote en 7 ; boucle cubitale à chaque doigt : I, 4 crêtes ; II, 2 crêtes ; III, une crête ; IV, 6 crêtes ; V, 2 crêtes.

Pied droit : présence de 4 boucles et de 7 triradius.

Pied gauche : 8 boucles et 7 triradius.

III, 6. - Garçon né en 1959, décédé en 1961 de déshydratation par diarrhée. Son aspect et son développement intellectuel auraient été absolument normaux.

III, 7. - ( I.P. n° 1040 ) . Fille née en 1960 ; phénotype et caryotype normaux.

III, 8. - ( I.P. n° 869 ) . Fille née en 1962, maladie du cri du chat typique (cas n° 3) (1, 2) : dysmorphie faciale (fig. 4), arriération mentale profonde, hypotrophie corporelle considérable, " cri du chat ", anomalies dermatoglyphiques.

Fig. 4. - Visage de III, 8, monosomique, à l'âge de 2 ans, 8 mois.

Dermatoglyphes

Main droite :

Paume : Pli palmaire transverse formé par la coalescence des deux plis de flexion sur les 4/5 cubitaux de la paume. Triradius axial en position t'. Formule : a1, b5, c8, d9, P14.

Doigts : Crêtes papillaires disposés en boucles à ouverture cubitale sur tous les doigts. Les boucles du 4e et 5e doigts ne comportent que deux crêtes.

Main gauche :

Paume : Pli palmaire transverse unique. Triradius axial en position t'. Formule : a1, b5, c9, d9, P14.

Doigts : Crêtes papillaires disposées en arches sur les 5 doigts.

Caryotype

La délétion partielle du bras court du chromosome 5 réalise un élément identique au chromosome 5 anormal de sa mère (II, 8), de sa tante (II, 4) et de son grand-père maternel (I, 1).

III, 9. - (I.P. n° 1152). Fille née en avril 1964, à terme, pesant 3.000 g. A l'âge de un mois, l'habitus extérieur est celui d'un nouveau-né normal. Le tonus est correct, les réflexes archaïques présents. Le cri est fort, sans particularités. A 8 mois, le développement somatique est très satisfaisant (fig. 5) : elle pèse 7.970 g, sa taille est de 67 cm, son périmètre crânien : 46,5 cm, la distance interpupillaire : 44 mm. Il existe un important retard psycho-moteur (âge 3-4 mois). Il n'existe pas de dysmorphie faciale évidente.

Fig. 5. - Visage de III 9, trisomique, à l'âge de 7 mois.

L'enfant meurt à l'âge de 11 mois au cours d'une infection aiguë.

Caryotype : sur toutes les cellules examinées (sang périphérique) existe une aberration chromosomique identique à celle de sa soeur (III, 3). C'est-à -dire une trisomie pour la partie distale du bras court du chromosome 5.

Dermatoglyphes :

Main droite : plis palmaires normaux triradius axial en t' ; triradius sous-digitaux a4, b7, c7, d9 ; pelotes en 7 et 9 ; boucles cubitales à chaque doigt : I, 8 crêtes ; II, 6 crêtes ; III, 5 crêtes ; IV, 8 crêtes ; V, 12 crêtes.

Main gauche : plis palmaires normaux ; triradius axial en t' ; triradius sous-digitaux a4, b5, c9, d8 ; deux pelotes et un triradius accessoire en 9, une pelote en 7 ; boucles cubitales à chaque doigt : I, 3 arêtes ; II, 7 crêtes ; III, 5 crêtes ; IV, 7 crêtes ; V, 6 crêtes.

Pied droit (non examiné).

Pied gauche : 1 boucle ; 5 triradius.

De l'union de II, 4, et de II, 5 ont résulté deux enfants III, 10, garçon né en 1949 et III, 11, fille nés en 1963. Leurs phénotypes et caryotypes (sang) sont normaux.

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Commentaire

La ségrégation de cette translocation familiale, étudiée sur trois générations, apporte la preuve de la monosomie dans la maladie du " cri du chat ".

Elle permet d'établir la responsabilité de l'extrémité discale du bras court du chromosome 5, tant à l'état monosomique que trisomique, dans le déterminisme des anomalies phénotypiques constatées dans la maladie du cri du chat et dans son syndrome réciproque.

En effet, un sujet hétérozygote pour une translocation réciproque 5 ~ 13 peut théoriquement (fig. 6) produire quatre variétés de gamètes :

1) gamète porteur d'un 5 amputé de la moitié de son bras court et d'un 13 normal ;

2) gamète normal ;

3) gamète comportant un 5 normal et un grand 13 ;

4) gamète porteur d'un 5 amputé de la moitié de son bras court, le fragment amputé étant transloqué sur le bras long du 13 (grand 13) .

L'observation cytologique a permis de retrouver, dans la descendance de I,1, les individus correspondant à la fécondation chacune des quatre variétés par un gamète normal :

1) monosomique, délétion du bras court du 5, maladie du cri du chat (III, 8) ;

2 ) diploïde, normal (III, 7 ; III, 10 ; III, 11) ;

3) trisomique, fragment transloqué sur le 13 avec 5 normal, syndrome réciproque (III, 3 et III, 9) ;

4) translocation balancée 5 ~ 13, phénotype normal (II, 3 ; II, 4).

Les similitudes dermatoglyphiques et mentales des deux sujets trisomiques suggèrent l'existence d'un syndrome réciproque.

Ce syndrome réciproque pourrait être analogue à celui observé par Gustavson et coll. (5) chez une enfant probablement trisomique pour le bras court du chromosome 4 ou 5, la preuve de la trisomie étant fournie par l'existence d'une translocation maternelle 4-5/21-22. Chez ce nouveau-né, les anomalies phénotypiques sont très différentes (hydrocéphalie importante, omphalocèle, atrésie anale, absence d'une artère ombilicale, mort à 3 mois 1/2) de celles constatées dans les deux cas rapportés. En outre, le fragment chromosomique intéressé semble formé par la totalité du bras court du chromosome 4-5. Il est possible aussi que le chromosome en cause ne soit pas le 5 mais le 4.

Les limites de ce nouveau syndrome ne peuvent être dès maintenant précisées, et l'accumulation d'autres observations permettra seule de décider si cet état malformatif peut être considéré comme une entité morbide autonome, cliniquement reconnaissable.

L'intérêt théorique de cette famille est de montrer due des maladies " en contretype ", monosomie et trisomie, peuvent exister dans notre espèce et réaliser un équivalent des conditions haplo IV et triplo IV de la Drosophile.

Un tel système est particulièrement favorable à l'étude ces facteurs portés par le segment intéressé, et sensibles à l'effet de dosage génique.

Fig. 6. - Schéma de la ségrégation méïotique d'une translocation 5 ~ 13. Les deux colonnes de gauche correspondent à une ségrégation normale, aboutissant à deux types de zygotes à caryotype balancé : normal et porteur de la translocation. Les deux colonnes de droite correspondent à une malségrégation aboutissant à deux types de zygotes à caryotype non balancé : trisomique et monosomique pour le même fragment (voir le texte).

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Resumen

La segregacion de una translocation 5 ~ 13 aparentemente balanceada es observada en tres generaciones. En esa redistribucion, alrededor de la mitad del brazo corto del cromosoma 5 está translocado sobre el brazo largo de un gran acrocentrico (13-15).

Los dos tipos resultantes de una segregación meiotica normal de los elementos redistribuidos se observan en : sujetos portadores de la translocación balanceada y sujetos con cariotipo normal.

Los dos tipos resultantes de una malsegregacion meiotica han sido observados tambien, en:

a) niña afectada por la enfermadad del " cri du chat " monosomica par la mitad, alrededor, del brazo corto del cromosoma 5 ;

b) niñas débiles mentales, trisómicas por ese mismo fragmenta.

Esta familia excepcional aporta la prueba citológica de la monosomia por la mitad del brazo corto del cromosoma 5 en la enfermedad del a " cri du chat ". Ello permite de otra parte establecer el estada morbido inversa o sindrome reciproco, determinado por una trisomia por ese mismo fragmenta.

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Zusammenfassung

Die Trennung Biner offensichtlich balanzierten Trisomie 5 ~ 13 konnte in drei Generationen beobachtet werden. Bei dieser Veränderung ist etwa die Hälfte der kurzen Arme des Chromosome 5 auf die langen Arme Bines der grossen akrozentrischen Chromosomen (13-15) transloziert.

Die beiden Typen, die aus Biner normalen meiotischen Trennung der veränderten Elemente entstehen, konnten beobachtet werder :

- Träger der balanzierten Translokation und

- Träger eines normalen Karyotyps.

Die beiden Typen, die aus Biner falschen meiotischen Trennung entstehen, wurden ebenfalls beobachtet :

- ein Mädchen mit der Krankheit des " cri du chat ", also monosom etwa für die Hälfte der kurzen Arme des Chromosoms 5,

- debile Mädchen, trisom für leben dasgleiche Fragment.

Diese ungewöhnliche familiäre Beobachtung bringt einerseits einen cytologischen Beweis für die Monosomie des Hälfte der kurzen Arme des Chromosome 5 in der Krankheit des " cri du chat ". Andererseits erlaubt sie, den umgekehrten Krankheftszustand, bzw. das reziproke Syndrom, mit einer Trisomie dieses Fragmentes abzugliedern.

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