Les récents développements de la cytogénétique humaine amènent à introduire un concept nouveau dans le déterminisme des maladies
constitutionnelles, celui d'un effet quantitatif.
La majorité des maladies génétiques étaient jusqu'ici expliquées
en terme de mutation, c'est-à -dire d'un changement qualitatif du message
héréditaire. Si l'un des termes de ce message se trouve altéré, c'est-à -dire s'il existe une " erreur " dans la formule chimique codée par l'ADN, la
protéine produite, anormale, entraîne une altération biochimique précise.
Ce trouble métabolique détermine alors une anomalie morphologique ou
fonctionnelle.
Autant que nous le sachions, et nous verrons, que certaines
observations nous fournissent une démonstration quasi expérimentale de cette
assertion, le message héréditaire est inchangé dans les maladies par
aberration chromosomique.
Le seul changement est d'ordre quantitatif, c'est-à -dire un défaut
ou un excès de certaines portions du code génétique, l'information contenue
dans cette portion étant par ailleurs qualitativement normale.
Cette opposition entre mutations géniques et mutations chromosomiques
n'est pas seulement didactique. Il est fort important de savoir en effet que
les trisomiques possèdent toute la machinerie génétique, sans aucune erreur
dans les plans de construction et qu'ils souffrent seulement d'un excès
d'information. Cette situation, actuellement sans espoir, pourrait se révéler
corrigible, au moins partiellement, dans la mesure de notre compréhension des
effets biochimiques des changements chromosomiques.
Haut
I. - Les excès de matériel chromosomique
Il est hélas trop facile de constater que l'excès d'un message
héréditaire, par ailleurs normal, est délétère, et les trisomies les mieux
connues nous en apportent des exemples frappants.
Haut
Trisomie 21
La plus anciennement connue et la plus fréquente des trisomies,
elle est due à la présence en triple exemplaires d'un petit chromosome
acrocentrique, le 21, réalisant ainsi un caryotype à 47 chromosomes (Fig.
1).
Il serait inutile de redécrire ici tous les symptômes de cette
maladie, avec son faciès typique, l'aplatissement de la racine du nez, les
petites oreilles mal ourlées, etc. La difformité faciale, qui rappelle
vaguement certains traits caractéristiques de la race jaune, valut à cette
maladie l'appellation erronée d'idiotie mongolienne, proposée par Langdon
DOWN en 1866.
Avec le développement de l'individu, toute ressemblance avec des
caractéristiques raciales disparaît et seule la malformation persiste. Le
terme de Trisomie 21 doit donc être définitivement adopté pour désigner
cette affection, qui fut d'ailleurs décrite pour la première fois, non par
Landgon DOWN mais par SEGUIN en 1846 et 1866.
 Fig. 1. -
Ségrégation anormale du 21 lors des premiers clivages du zygote. Cet accident
aboutit à la formation d'un individu mosaïque, diplo 21/triplo 21. S'il se
produit une séparation en deux embryons distincts l'accident aboutit à un
monozygotisme hétérocaryote : un jumeau trisomique (21). (extraite de " Les
chromosomes humains, p. 104)
Haut
Trisomie 18
La seconde trisomie connue intéresse la paire n° 18. Découverte
en 1960, cette anomalie s'accompagne d'une dysmorphie très caractéristique.
La tête est aplatie transversalement et l'occiput est saillant. La mandibule
est petite, les oreilles saut plantées bas, souvent malformées, les yeux en
amande et le cou court.
D'autres anomalies peuvent être présentes : pterygium colli (1),
bec-delièvre, fissure palatine et ptosis palpébral (2). Le sternum est court
et le bassin est étroit.
Les malformations des mains sont quasi pathognomoniques (3). Les
doigts sont fléchis, l'index et le 5e recouvrant respectivement le 3e et le
4e, les deux mains étant élevées en position de suppliant. Profondément
débiles mentaux, ces enfants se développent très difficilement et, le plus
sauvent, ne dépassent pas l'âge de six mois, en raison essentiellement d'une
cardiopathie sévère.
Ce type malformatif est maintenant bien connu, avec une soixantaine
de cas publiés, et permet un diagnostic clinique aussi aisé que dans la
trisomie 21.
L'apport de l'analyse dermatoglyphique (4), montrant l'absence de
pli de flexion distal des doigts et la prépondérance d'arches sur les pulpes
digitales (plus de six en moyenne), est d'un grand intérêt pour affirmer le
diagnostic.
Haut
La trisomie 13
La troisième trisomie, découverte en 1960 concerne le chromosome
13. Ces enfants, très hypotoniques, meurent en bas âge eux aussi, du fait
d'une cardiopathie congénitale ou d'autres malformations internes.
Le tableau clinique apparaît plus variable, mais plus sévère
encore que dans la trisomie 18. Les signes cardinaux sont les anomalies
oculaires, allant de la microphtalmie simple à Panophtalmie complète; on note
aussi la microcéphalie, le bec-de-lièvre bilatéral avec ou sans fissure
palatine (gueule de loup), parfois remplacé par une cébocéphalie.
Aux membres on observe des doigts surnuméraires et des anomalies
des dermatoglyphes, surtout un triradius axial surélevé, se terminant dans
l'espace entre le 2e et le 3e doigt.
Le signe le plus constant est l'aplasie du rhinencéphale avec
absence de lobes olfactifs et même parfois cyclocéphalie complète.
Cette maladie, d'individualisation toute récente, est en fait
connue depuis fort longtemps, puisque dans la description princeps de
BARTHOLIN, au Danemark il y a près de 300 ans, on retrouve tous ces signes
chez un enfant arhinencéphalique.
Cette référence historique nous montre que ces maladies, dites
nouvelles, ne sont pas une invention de la génétique moderne, mais qu'elles
ont toujours existé, sans être correctement reconnues.
A ce point de notre exposé, il est bon de nous demander sur quelles
bases nous pouvons établir l'assertion précédente : les gènes contenus par
le chromosome excédentaire sont normaux et la maladie résulte d'un " effet de
dosage ".
La première présomption peut être fournie par l'observation des
très rares cas de reproduction de mères trisomiques 21. Une revue de la
littérature permet de recenser 11 mères trisomiques 21 ayant eu au total 13
grossesses :
- 5 enfants étaient trisomiques 21,
- 7 étaient non trisomiques (normaux),
- 1 fille était anormale, mais très différente d'une trisomique
21.
Cette répartition, 5 contre 8, ne s'écarte guère de la répartition
1 : 1 attendue entre trisomiques et non trisomiques.
A la méiose, trois ne pouvant se diviser également en deux, il est
en effet nécessaire que la réduction chromatique chez les trisomiques
aboutisse à une ségrégation anormale, un chromosome allant à un pôle
(gamète normal) et les deux autres au pôle opposé (gamète diplo 21 )
donnant, après fécondation, un zygote trisomique 21.
Ainsi, le chromosome en excès peut déterminer, s'il est seul
utilisé par le gamète, la naissance d'un individu tout à fait normal.
Une meilleure démonstration nous est apportée par l'étude de la
transmission familiale de translocation intéressant le chromosome 21.
Rarement, des individus normaux sont porteurs de 45 chromosomes. Ce
chiffre trop bas est dû au fait que l'un des petits acrocentriques est
transloqué sur un autre chromosome, un 13-15 le plus souvent (Fig. 2). Ces
sujets ont un matériel génétique complet, possédant deux 21 comme les
sujets normaux, et sont d'ailleurs parfaitement bien portants.
Cependant, le changement de structure résultant de la translocation
présente de sérieux dangers lors de la production des cellules sexuelles.
Si le chromosome 21 libre, migre au pôle opposé de celui auquel se
rend le 21-13, deux zygotes normaux seront produits : l'un entièrement normal
et l'autre portant la translocation.
Par contre, si le chromosome 21 libre migre au même pôle que le
chromosome transloqué, les deux gamètes seront anormaux. L'un portera deux
chromosomes 21 (l'un libre et l'autre transloqué) et donnera naissance à un
zygote trisomique 21. L'autre ne possédera pas de 21 du tout et donnera un
zygote haplo-21, combinaison qui semble être inviable (fig. 3).
Ce comportement des chromosomes chez les porteurs d'une translocation
explique les rares cas de transmission familiale de la trisomie 21.
Si l'on rassemble les données de la littérature, on s'aperçoit que
sur 120 enfants nés de mères porteuses de la translocation, 1/3 sont normaux,
1/3 portent la translocation et 1/3 sont trisomiques 21 par translocation.
Assez curieusement, lorsque le père transmet la translocation, il
apparaît beaucoup plus rarement des trisomiques 21.
Ces données statistiques nous démontrent que le 21 en excès chez
les trisomiques est sûrement porteur de gènes normaux. En effet, les
trisomiques apparaissant dans ces familles reçoivent un 21 normal du parent
normal et les deux 21 du parent transloqué. Comme ce dernier ne souffrait lui
d'aucune maladie, ces deux 21 avaient bien un contenu génétique normal.
La démonstration est encore plus probante peut-être chez les
trisomiques 21 nés d'un parent chez qui les deux 21 étaient soudés en un
seul chromosome. Ces sujets ne peuvent fabriquer que deux types de gamètes,
l'un portant les deux 21 soudés, et donnant par conséquent un zygote
trisomique 21 ; l'autre ne partant pas de 21 du tout et ne donnant lieu à aucun
développement du zygote haplo-21 ainsi formé.
Ces prévisions théoriques, selon lesquelles de tels sujets doivent
avoir exclusivement des trisomiques 21 ont été, hélas, vérifiées dans
plusieurs familles totalisant 13 grossesses à terme, toutes les 13 terminées
par la naissance d'un trisomique 21.
Ici aussi l'on peut affirmer que la maladie est bien due à l'excès
d'un chromosome normal, puisque le chromosome double était bien toléré chez
le parent transloqué.
Avant d'aller plus loin dans notre analyse nous pouvons dès
maintenant conclure, comme une première étape dans notre compréhension,
qu'un excès d'information est dangereux et qu'il peut s'exprimer par des
anomalies de n'importe quel organe.
Nous retiendrons deux caractéristiques essentielles de ces effets :
1. un chromosome donné agit de façon spécifique sur certains
caractères fonctionnels au morphologiques et détermine une anomalie
caractéristique;
2. parmi toutes les fonctions de l'organisme, l'intelligence est la
plus vivement touchée. L'on peut affirmer sur la base des données disponibles
que tout excès de matériel autosomique retentit d'abord sur l'intelligence et
que tous les cas connus, qu'il s'agisse d'une trisomie classique ou d'un
changement plus rare, ont pour conséquence commune la débilité mentale.
Cette uniformité d'action ne veut nullement dire que tous les
chromosomes contiennent des " gènes de l'intelligence ". Une image nous
permettra peut-être de mieux saisir l'ensemble du phénomène.
Supposons que nous étudions le fonctionnement d'une machine complexe
comme une automobile et que nous mesurions avec précision sa fonction la plus
élevée, sa vitesse de pointe.
En fonction des caractéristiques spécifiées par l'ingénieur, un
engin bien construit atteint effectivement sa vitesse de pointe, maximale.
Maintenant, quel que soit le changement introduit dans le prototype, que les
pneus soient moins gonflés, que les glaces soient ouvertes, que la carrosserie
soit déformée ou même que le siège du conducteur soit mal réglé (tous
changements qui ne partent pas sur la fonction motrice à proprement parler), le
résultat inéluctable sera dans tous les cas une diminution de la performance
supérieure de l'engin, une réduction de sa vitesse de pointe.
L'intelligence humaine peut à juste titre être considérée comme la
vitesse de pointe de la matière vivante et l'on comprend alors sa sensibilité
particulière à toutes modifications de son substratum.
Reste pourtant à expliquer le fait qu'il s'agit ici d'un excès
d'organites normaux.
Poursuivant notre analogie, nous pouvons imaginer un moteur à quatre
cylindres auquel on ajoute une bougie surnuméraire, parfaitement normale et
correctement connectée. Il n'empêche que les explosions induites par cette
cinquième bougie ont toutes chances d'induire un trouble du rythme du
moteur.
 Fig. 2. - Schéma du mécanisme d'une translocation
(fusion centrique) - Le fragment centrique est secondairement, perdu -
(extraite de " Les chromosomes humains ", p. 150)
 Fig. 3. - Ségrégation méiotique
d'une translocation. La descendance d'un sujet hétérozygote se compose de
trois types d'enfants : porteurs (normaux) de la translocation à 45
chromosomes, enfants normaux à caryotype normal à 46 chromosomes et trisomique
21, par translocation. Les zygotes haplo 21 sont probablement inviables.
Haut
II. - Les défauts de matériel
chromosomique
Les pertes de matériel héréditaire, les délétion (5), ont une
action plus facile à comprendre, mais dont l'analyse est beaucoup plus récente
puisqu'elles ont été observées pour la première fois dans notre espèce il
y a deux ans. Les délétions étaient en effet supposées léthales,
puisqu'elles constituent un appauvrissement génétique irréparable, et
permettent l'expression de tous les gènes récessifs défavorables
éventuellement portés par le chromosome restant.
Cette notion de léthalité s'entend des délétions autosomiques
constitutionnelles, car les pertes de chromosomes sexuels sont beaucoup mieux
tolérées par l'organisme, ce qui se comprend aisément. La femme ayant deux X
et l'homme un seul, il est évident que l'organisme humain possède une
certaine tolérance pour les effets de dosage de l'X, puisque, génétiquement
du moins, l'homme avec son chromosome X unique n'est point nettement
défavorisé, semble-t-il.
Une étude de ce système de compensation réalisé par l'inactivation
partielle d'un des X de la femme nous entraînerait trop loin de notre
sujet.
Le premier cas de délétion autosomique constitutionnelle fut décrit
en 1963, chez un enfant débile mental, hypertélorique (6), aux oreilles bas
plantées, ayant des pouces mal disposés et présentant une clinodactylie (7)
bilatérale du 5e doigt.
Cet enfant souffrait de la perte totale du bras court d'un chromosome
18.
Six cas analogues sont actuellement décrits, mais il est cependant
difficile de dépeindre avec précision le tableau clinique de cette
affection.
La seule affection réalisant un type caractéristique lié à la perte
d'un segment autosomique est déterminée par une délétion partielle du bras
court du chromosome 5.
Les signes les plus évidents chez le jeune enfant sont la
microcéphalie, l'hypertélorisme, les oreilles bas plantées, l'épicanthus
(8) et la petitesse de la mandibule. Le front est parfois saillant.
Les dermatoglyphes signent le type avec le pli distal, rectiligne,
horizontal, arrêté à l'aplomb du 3e et le triradius en t'.
Ces enfants sont de profonds débiles mentaux et présentent tous un
cri très particulier dans leur jeune âge, Il s'agit d'un cri faible et
prolongé dont le timbre aigu et la tonalité plaintive rappellent à s'y
méprendre le cri de détresse d'un jeune chat. D'où le nom de " maladie du
cri du chat " . Ce symptôme pathognomonique s'estompe avec l'âge, mais
pourtant le doyen des malades actuellement connu, âgé de 33 ans, présente
encore parfois une plainte anormale.
Ce cri particulier, qui fit faire par le réparateur du téléphone,
le diagnostic d'un cas américain publié récemment, est en rapport avec une
immaturation du larynx et de la région épiglottique, réalisant le " larynx
rustique " de Poncet.
Ce type délé-5 est maintenant connu par plus d'une quarantaine de
descriptions et l'on peut donc le considérer comme une maladie classique, dont
la fréquence est peut-être de l'ordre de 1/3 000 d'après diverses
estimations.
Cette maladie va nous fournir le premier exemple de contretype.
Dans une famille exceptionnelle une translocation 5 ~ 13 détermine
l'apparition de quatre catégories d'individus :
- les transloqués équilibrés,
- les normaux,
- les délé-5,
- les triplo-5.
Cette dernière catégorie représente le contretype de la maladie du
cri du chat, puisqu'il s'agit du même fragment chromosomique, mais qu'il est
en excès au lieu d'être en défaut.
Les deux enfants sont très débiles mentaux et la seule survivante
présente un front fuyant, contretype du front bombé des délé-5.
Il est évidemment tentant de comparer sa voix au " cri du chat " .
Ici nous ignorions à l'avance quel devait être le contraire de ce symptôme et
la seule chose que nous puissions dire est que la plus jeune enfant avait un
cri grave et rauque, et la soeur un bredouillement saccadé.
Ces deux syndromes réciproques de délétion d'une part et de
triplication de l'autre permettent d'imaginer que les contretypes des trisomies
classiques devraient réaliser des anomalies qui soient le contraire de celles
des trisomiques.
Ainsi que nous l'avons vu à propos des translocations, aucun cas de
sujet haplo-21 n'a été observé parmi les 120 enfants nés de mères
transloquées, alors que ce caryotype devrait se produire une fois sur 4
environ.
La conclusion généralement adoptée était, jusqu'à ces derniers
temps, que la combinaison haplo-21, contretype de la trisomie 21, était
inviable et ne pouvait donc être observée.
Cette conclusion générale reste encore valable, mais nous avons pu
observer une condition aussi proche que possible du contre-type attendu.
Il s'agissait d'un enfant très hypotrophique qui, à l'âge de 7 mois,
avait la taille et le poids d'un nouveau-né normal.
Cet enfant était une mosaïque.
Dans le sang et la moelle osseuse, 95 % des cellules étaient
haplo-21.
Par contre, dans la peau et divers tissus, 1/3 des cellules étaient
haplo-21, mais 2/3 portaient, au lieu du 21 manquant, un petit chromosome en
anneau.
L'on sait que les anneaux sont les structures instables et l'enfant
résultait très probablement d'un zygote porteur de l'anneau, ce dernier
s'étant perdu au cours des divisions de l'oeuf.
L'intérêt de cette observation unique est de nous montrer qu'il
s'agit d'un contretype, ainsi que le montre le tableau des quelques
symptômes.
Trisomie-21 | Enfant haplo-21 |
Hypotonie | Hypertonie |
Aplasie du nez | Saillie du nasion |
Epicanthus | Hypocanthus externe |
Taches de Brusfield | Permanence de la membrane
pupillaire. |
Bassin élargi | Bassin étroit |
Hyper-gamma globulinémie | Hypo-gamma
globulinémie |
Hypo-éosinophilie | Hyper-éosinophilie |
Rapport 5 HIAA (10) / cynurénine diminué | Rapport 5
HIAA/cynurénine augmenté |
Phosphatase alcaline augmentée | Phosphatase alcaline
diminuée. |
Haut
III. - Types et contretypes
L'intérêt de la comparaison entre type et contretype est de deux
ordres.
Le premier est clinique et nous permet de déterminer dans quel sens
un excès ou un défaut d'un chromosome donné fait varier le phénotype.
Il en résulte une nouvelle séméiologie génétique qui permet, par
les deux changements en miroir, de saisir le point précis du lieu d'action de
la malformation.
Le second intérêt est d'ordre heuristique (11), c'est-à -dire qu'il
nous permet de prévoir une voie de développement possible de la
cytogénétique.
Et ceci est d'importance, car nous ne pouvons nous contenter
d'établir une taxonomie nouvelle de la pathologie constitutionnelle et nous ne
désirons nullement faire un musée des horreurs chromosomiques.
Une hypothèse très simple est la suivante : les gènes contrôlant
la fabrication des enzymes, on peut a priori considérer qu'un excès d'un
gène donné doit entraîner un excès des enzymes correspondants.
1 gène ? 1 unité d'activité enzymatique
2 gènes ? 2 unités d'activité enzymatique
3 gènes ? 3 unités enzymatique
D'où, en comparant des sujets normaux à des sujets trisomiques, un
rapport de 2 à 3 ou de 1 à 1,5 si l'on prend le taux d'enzyme normal pour
unité de référence. C'est ainsi d'ailleurs que le taux de phosphatase
alcaline des trisomiques 21 est 1,5 fois le taux normal.
L'on voit la grande difficulté d'une telle recherche - 1,5 est un
facteur souvent inférieur aux erreurs de techniques ou plus simplement à la
variabilité normale dans la population.
La comparaison entre type et contretype fournit un système de
référence deux fois plus efficace. Ici nous attendons une valeur de 1 chez
l'haplo et de 3 chez le triplo, soit un facteur 3.
Certes, il est possible que cette relation numérique élémentaire
soit une simplification outrancière d'une réalité fort complexe. Toutefois,
il semble très vraisemblance que l'analyse fine des très rares cas de
syndromes réciproques nous apprenne, plus et mieux que l'étude directe des
trisomiques, les anomalies biochimiques dont souffrent ces sujets.
Le problème des relations entre types et contretypes est cependant
plus complexe que ne laisseraient supposer ces spéculations, puisque certains
symptômes, tels que la débilité mentale, sont communs aux deux conditions.
Il est possible d'imaginer que l'effet phénotypique varie en fonction de la
complexité du symptôme considéré par rapport à l'effet primaire du dosage
génique.
C'est ainsi que, pour des caractères biochimiques simples, la
monosomie devrait déterminer une diminution et la trisomie une augmentation
des réactions enzymatiques directement contrôlées par les gènes en cause,
ainsi que nous venons de le voir.
De même, pour les caractères morphologiques mineurs, qui sont des
variations de la normale, la monosomie peut produire le contraire de la
trisomie et les données tant humaines qu'expérimentales sont en accord sur ce
point.
Par contre, lorsqu'il s'agit d'un trouble embryologique grave,
résultant d'un blocage de l'organogénèse (cardiopathie, bec-de-lièvre,
etc.), il est fort possible que l'excès ou le défaut matériel chromosomique
aient la même conséquence : enrayer le mécanisme. Dès lors l'effet
phénotypique pourrait être identique dans les deux conditions.
Enfin, le dérèglement, dans un sens ou dans l'autre, de l'une des
composantes d'un système hautement intègre peut déterminer un même trouble
fonctionnel. C'est le cas, nous l'avons déjà vu, de la débilité mentale ou
du retard de développement.
Pour illustrer cette similitude d'effets résultant de causes
contraires, nous pouvons prendre l'exemple d'un orchestre dont certains
musiciens décideraient d'exécuter leur partition à une vitesse différente de
celle de l'ensemble. Il importe peu que leur tempo soit plus rapide ou plus
lent, le résultat sera toujours le même, cacophonique.
Ces considérations théoriques ne reposent actuellement que sur des
données fragmentaires, mais il n'est probablement pas inutile d'échafauder
dès l'abord un modèle logique, afin de pouvoir, secondairement, le confronter
à l'expérience.
Il est à remarquer d'ailleurs que cette utilisation des types et des
contretypes ne se limite pas aux seuls accidents constitutionnels.
Par exemple, la délétion partielle du chromosome 21 dans les
cellules médullo-sanguines réalise un phénotype cellulaire nouveau, celui
d'une leucémie myéloïde chronique.
Cette maladie est le contretype des affections malignes dont souffrent
les trisomiques 21. Ces enfants font 20 fois plus de leucémies que les enfants
normaux, mais toujours ils présentent des leucoses du type leucoblastose ou
leucémie pseudo-lymphoïde aiguë, ou à cellule souche, et jamais de
myéloïde chronique.
On voit ainsi que ce type d'analyse nous ouvre une perspective
nouvelle sur le mécanisme même de la cancérogénèse et permet d'envisager
une hypothèse cohérente d'évolution clonale du caryotype.
Votre attention, déjà fort éprouvée, ne saurait supporter que
j'envisage d'amorcer ici une digression importante. Je voudrais simplement
conclure en disant que les perspectives d'analyse des effets biochimiques des
changements génétiques sont déjà sérieusement ouvertes et qu'il s'agit là d'un pas à franchir d'une extrême importance.
Si nous considérons qu'une anomalie chromosomique affecte un enfant
sur cent à la naissance, on ressent plus intensément la dramatique
insuffisance de la médecine actuelle devant ces erreurs de la nature.
La connaissance du trouble métabolique permettrait peut-être de
ralentir par un antimétabolite les réactions accélérées ou, au contraire,
de suppléer au métabolisme déficient. Certes, il s'agit là de spéculation
pure; mais c'est le seul espoir de pouvoir un jour modifier le destin de ces
enfants déshérités qu'une erreur de la mécanique chromosomique condamne
inexorablement.
Haut
Notes
(*) Ce texte a été aimablement communiqué par le Dr Amalric. Il
reprend l'essentiel d'une conférence prononcée à la Sorbonne dans le cadre du
cycle " Hérédité " organisé par la Maison des Sciences.
(1) N.D.L.R.: repli cutané supplémentaire du cou.
(2) N.D.L.R. : chute de la paupière.
(3) N.D.L.R.: permettent de reconnaître une maladie.
(4) N.D.L.R. : étude des soulèvements sinueux de l'épiderme.
(5) N.D.L.R.: rupture d'un chromosome et perte du fragment
détaché.
(6) N.D.L.R. : écartement exagéré des yeux.
(7) N.D.L.R. : déviation des doigts.
(8) N.D.L.R. : repli de la peau devant l'angle de l'oeil
(10) N.D.L.R.: Acide 5-HydroxyIndole-Acétique.
(11) N.D.L.R. : Heuristique: discipline qui se propose de dégager et
de formuler les règles de la recherche et de la découverte.
|