Chromosomes et cancers

J. LEJEUNE et R. BERGER

20e Congrès des Pédiatres de Langue Française. Nancy, 14-15-16 septembre 1965, extrait du tome III : Les maladies humaines par aberrations chrosomatiques, p 221-241.


Sommaire

En 1890 VON HANSEMAN découvrit des anomalies de l'appareil chromosomique dans les cancers : les mitoses multipolaires.

24 ans plus tard, BOVERI [19] émit l'hypothèse que les modifications chromosomiques étaient la cause même du cancer, et WINGE [130] introduisit la notion de sélection des clones cellulaires anormaux en fonction de leur équipement chromosomique. De nombreux cytologistes ont étudié par la suite les chromosomes des cancers (FRITZ-NIGGLI [37, 38, 39], HANSEN-MELANDER et ses collaborateurs [49], Hsu [52], ISING et LEVAN [58], KOLLER [68], MANNA [80], MORICARD et ONARIR [87], YOSHIDA et TABATA [13l], etc.). Mais quelle que soit la qualité des observateurs, les techniques antérieures à 1956 ne permettaient pas une analyse fine des caryotypes observés. Depuis la description du caryotype humain normal en 1956 par TJIO et LEVAN, les études chromosomiques connaissent un nouvel essor, mais des problèmes techniques demeurent non résolus, en particulier pour les tumeurs solides.

Les connaissances les plus importantes à ce jour concernent les hémopathies et surtout les leucémies. Nous n'aurons ici en vue que les cancers et leucémies humains et n'envisagerons pas les études chromosomiques des souches cancéreuses humaines adaptées in vitro depuis longtemps (par exemple souche Hep, HeLa, etc.) qui posent des problèmes différents de ceux des tumeurs fraîches, examinées directement ou après une culture de courte durée.

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I. Les cancers humains

Malgré le grand nombre de travaux consacrés, depuis 1956, à l'étude des chromosomes des cancers humains, il faut bien reconnaître que les résultats obtenus sont, pour le moment, peu concluants. D'une manière générale, il faudrait distinguer les tumeurs examinées directement après le prélèvement où des anomalies chromosomiques sont le plus souvent observées, et les tumeurs examinées après culture du fragment prélevé. Il semble exister, en effet, in vitro une sélection contre les cellules anormales telle qu'en général après un délai variable, seules les cellules non tumorales provenant du tissu de soutien, du tissu conjonctif, sont capables de se multiplier. Ceci expliquerait un certain nombre d'observations de cancers avec caryotype normal.

Par ailleurs, les examens directs ne donnent souvent qu'une faible proportion de cellules en mitose analysables par les techniques cytogénétiques. De plus, des traitements ont parfois été administrés qui modifient les chromosomes : remaniements divers, tels que translocations, délétions, cassures, etc. Et il semble que les rayons ionisants et presque toutes, sinon toutes, les substances antimitotiques soient capables de modifier les chromosomes : moutardes à l'azote (CONEN et LANSKY [24]), 6-azauridine (ELVES et coll. [29]), 6-mercaptopurine (BIESELE [14], Myleran (MOUTSCHEN-DAHMEN et MOUTSCHEN-DAHMEN [88]), etc.

En dépit de quelques exceptions, comme les observations négatives de GALTON et BENIRSCHKE [41] (tératome ovarien), MILES et GALLACHER [83] (métastase de cancer thyroïdien), MOORE et SAND-BERG [86] (tumeur du septum nasal), etc., l'équipement chromosomique des cellules tumorales semble être anormal. La mesure de leur contenu en A. D. N. étudié par spectophotométrie en U. V. confirme l'existence fréquente d'aneuploïdie ou de tétraploïdie (ATKIN [1, 2], STICH et coll. [122], OJIMA et coll. [91]), alors que les cellules des tumeurs bénignes ont une quantité d'A. D. N. correspondant à une constitution diploïde (STICH et coll. [122], sur polypes du côlon et adénocarcinomes du côlon). Ceci est vrai également pour les épanchements liquidiens, pleuraux ou ascitiques, de nature non cancéreuse dont les cellules ont un caryotype normal (ISHIHARA et MAKINO [54]), à tel point que JACOB [59] a proposé d'appliquer ce critère pour le diagnostic de nature maligne ou non d'épanchements liquidiens.

De nombreuses publications sont consacrées à l'étude des anomalies chromosomiques des tumeurs cancéreuses humaines (ATKIN [1, 5]; ATKIN et RICHARDS [3] ; ERKMAN et CONEN [31] ; GOODLIN [43] ; GROUCHY et coll. [44] ; ISHIHARA [53] ; ISHIHARA et coll. [55, 56, 57] ; LE JEUNE [71] ; LUBS et CLARK [78] ; MAKINO et coll. [81, 82] ; RICHART et CORFMAN [98] ; RUFFIÉ et coll. [105] ; SANDBERG et coll. [109] ; SASAKI [112] ; SASAKI et coll. [113] ; SPRIGGS [120] ; SPRIGGS et coll. [119] ; TABATA [123] ;VINCENT et coll. [128]).

Il n'est pas possible, cependant, de passer en revue toutes les variétés de tumeurs étudiées ; les techniques utilisées, le nombre de cellules examinées, la méthode d'analyse employée, les traitements administrés étant trop variables selon les laboratoires et selon le type de la tumeur. Les meilleurs résultats ont été obtenus dans l'étude des épanchements pleuraux ou ascitiques, en général métastatiques. Les tumeurs solides sont, en effet, plus difficiles à mettre en culture et l'examen cytogénétique direct donne souvent un nombre restreint de mitoses ou des chromosomes à contours altérés. On observe deux grands types d'anomalies : anomalies de nombre et anomalies de structure. Les anomalies de nombre constituent des modes aneuploïdes, avec un ou plusieurs modes anormaux coexistant dans la même tumeur. Les modes observés sont très variables : rarement hypodiploïdes, le plus souvent proches de la diploïdie ou de la triploïdie, 70 à . 80 chromosomes par exemple (ISING et LEVAN [58]), parfois proches de la tétraploïdie. La polypioïdie peut s'élever de façon considérable, comme dans l'observation de SANDBERG et ses collaborateurs [109], où des cellules anormales d'ascite secondaire à un cancer du côlon possédaient 600 à 1000 chromosomes.

Les anomalies de structure sont, elles aussi, très variables : délétions, translocations avec ou sans délétion, chromosomes acentriques ou dicentriques, chromosomes en anneau, etc. Et il n'est pas facile de connaître l'origine de ces remaniements.

L'identification du " contenu " des chromosomes remaniés ou, tout au moins, le diagnostic des chromosomes dont ils proviennent ne peut être fondé que sur l'étude de l'évolution clonale de la tumeur, notion sur laquelle nous reviendrons. De plus, des tumeurs, histologiquement voisines ou identiques et de même origine, ne comportent pas toujours apparemment les mêmes anomalies caryotypiques. Ainsi s'explique le découragement de nombreux cytogénéticiens qui estiment que les modifications chromosomiques varient avec chaque tumeur, et qu'aucun variant commun, qu'aucune anomalie systématisée ne peut être actuellement reconnue (SPRIGGS [120]). Cette conclusion, à laquelle beaucoup se rendent, ne nous paraît pas entièrement fondée, dans la mesure où les études faites jusqu'à présent portent souvent sur un nombre de cellules trop restreint pour permettre une analyse de l'évolution caryotypique des clones anormaux. A l'heure actuelle cependant, ATKIN [5] estime que les modifications quantitatives de l'A. D. N. des cellules tumorales peuvent apporter des indications utiles. Les cancers du col utérin lui semblent avoir un pronostic relativement favorable si les cellules anormales sont hypotétraploïdes et les cancers du corps utérin répondent mieux au traitement quand les cellules sont proches de la diploïdie.

Quant à la date d'apparition des anomalies, elle est difficile à préciser. Les anomalies observées semblent assez précoces dans les cancers in situ du col utérin étudiés par SPRIGGS et ses collaborateurs mais cette précocité n'a pas été retrouvée dans deux cas par RICHART et CORFMAN [98].

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II. Les hémopathies malignes non leucémiques

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a) La maladie de Waldenström

La maladie de Waldenström est classée dans ce groupe en raison de l'évolution fréquente vers la malignité. BOTTURA et ses collaborateurs les premiers [17] signalèrent l'existence d'un clone à 47 chromosomes par la présence d'un chromosome en excès de la taille d'un 2 ou d'un 3 dans la moelle osseuse d'un malade atteint de macroglobulinémie de Waldenström. Cette anomalie a été également observée par GERMAN et ses collaborateurs [42], mais le chromosome de grande taille était plus médiocentrique. BENIRSCHKE et ses collaborateurs [10], PFEIFFER et ses collaborateurs [94], HENI et SIEBNER [5l], ELVES et ISRAELS [30], FERGUSON et MACKAY [32], trouvent également un chromosome métacentrique en excès dans certaines cellules médullaires ou sanguines de sujets atteints de maladie de Waldenström.

Les différences morphologiques entre les chromosomes surnuméraires dans la maladie de Waldenström sont, peut-être, explicables par une trisomie partielle pour un segment du chromosome 2 (PATAU [93]). Mais le problème le plus important à résoudre est d'affirmer que la présence d'un chromosome en excès est bien en relation avec la macroglobulinémie. Cette affirmation paraît difficile à démontrer actuellement d'autant plus qu'aucune anomalie n'a été observée dans d'autres observations de maladie de Waldenström (FERGUSON et MACKAY [32] ; BRAUNSTEINER et ses collaborateurs [21]). ELVES et ISRAELS observent cependant un chromosome métacentrique supplémentaire dans certaines cellules sanguines chez deux femmes, l'une porteuse d'une protéine anormale, l'autre d'une hypergamma-globulinémie, sans macroglobulinémie. Il est évidemment tentant de relier les anomalies chromosomiques et protéiques, mais la preuve d'une liaison étroite paraît difficile à apporter actuellement.

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b) Myélome multiple

Aucune anomalie caractéristique n'a été observée dans les cinq cas de BOTTURA [18]. Parmi eux, un myélome à a2-globulines comportait deux sortes de cellules, à 46 et 45 chromosomes, ces dernières par perte d'un petit acrocentrique du groupe G (21-22), mais deux myélomes à y-globulines un à [3 et un avec macroglobuline ne compor-taient pas d'anomalies consistantes. CASTOLDI et ses collaborateurs [23] observent un clone à 44 chromosomes avec un métacentrique anormal dans un myélome à ?-globulines, et LEWIS et ses collaborateurs [74-75] 3 cas avec aneuploïdie variant de 50 à 83 chromosomes.

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c) Maladie de Hodgkin

Une aneuploïdie a été observée par SPRIGGS et BODDINGTON [117] dans les cellules d'un ganglion avec des cellules de Sternberg, et par GALAN et ses collaborateurs [40]. RICCI et ses collaborateurs [97] n'ont observé que des cellules diploïdes ou tétraploïdes régulières sans chromosome marqueur.

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d) Lymphome malin et lymphosarcome

Dans le lyrnphome de Burkitt, JACOBS et ses collaborateurs [60] observent un chromosome télocentrique anormal, mais ne peuvent établir l'existence d'un variant commun dans cette affection.

TJIO et ses collaborateurs [124] observent des anomalies variées : petit acrocentrique plus grand qu'un 21, présence d'un 3 surnuméraire et perte d'un chromosome du groupe C et d'un du groupe D, dans un lymphome malin. SANDBERG et ses collaborateurs [110] ont étudié la moelle osseuse de six malades atteints de lymphosarcome sans trouver d'anomalies constantes quoique des trisomies aient été observées dans plusieurs cas (en particulier pour les groupes E et F).

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e) Réticulose maligne

Dans un cas de " réticulo-lymphopathie systémique ", BOSI et ses collaborateurs [15] ont observé une anomalie morphologique consistant en l'existence de marqueurs spécifiques reconnaissables par la position subterminale du centromère. Ce chromosome marqueur paraît en double ou triple exemplaire dans certaines mitoses reproduites dans le travail de ces auteurs.

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f) Polyglobulie

Dans la polyglobulie, aucune anomalie constante n'a pu être observée (NOWELL et HUNGERFORD [90] ; SANDBERG et coll. [108] ; TRACZYK [127]). Le chromosome Philadelphie n'a pas été observé sauf dans le cas de KEMP et ses collaborateurs (cf. infra).

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III. Les leucémies

Les leucémies ont été beaucoup plus étudiées par les cytogénéticiens que les autres affections malignes, sans doute pour des raisons techniques. Il est cependant encore difficile d'avoir une idée claire des anomalies observées en raison de l'insuffisance d'uniformisation de la nomenclature des leucémies, de la disparité des techniques et de la variété des cas étudiés. Les données les plus importantes, actuellement, concernent la leucémie myéloïde chronique.

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a) Leucémie myéloïde chronique

NOWELL et HUNGERFORD, les premiers, en 1960, observèrent un petit chromosome acrocentrique anormal dans le sang de deux malades atteints de leucémie myéloïde chronique. Cette anomalie fut vite confirmée par ces mêmes auteurs puis par BAIKIE et ses collaborateurs [7] et le chromosome anormal, correspondant probablement à un 21 amputé d'une partie de son bras long et remplaçant un 21 normal, fut dénommé chromosome Philadelphie ou Ph 1. L'anomalie correspond à une délétion d'environ 40 % du chromosome 21 (RUDKIN et coll. [101-102]). La fréquence de cette anomalie paraît très grande puisque le Ph1 a été observé dans 223 des 257 cas (soit près de 87 %) dont nous avons pu avoir connaissance (BERGER). Cette statis-tique comporte des cas étudiés avant la découverte du chromosome Philadelphie et avant que l'on connaisse certains des facteurs de la sélection in vitro contre les cellules anormales. Aussi la proportion de leucémies myéloïdes chroniques sans Ph1 décelable doit elle être plus faible et le chiffre de 5 % proposé par COURT-BROWN et TOUGH [25] paraît être une estimation raisonnable de cette fréquence. Le Ph1 n'est observé que dans la moelle osseuse ou le sang périphérique, à l'exclusion du tissu conjonctif (peau, aponévrose) ; ce qui suggère sa liaison avec la maladie. De plus, la fréquence du Ph1 diminue (le Ph1 peut même disparaître) dans le sang lorsque le nombre de leucocytes tombe au-dessous de 20 000 par mm3 sous l'effet du traitement (TOUGH et coll. [125]). Une recherche infructueuse du chromosome Philadelphie dans le sang périphérique ne permet donc jamais d'éliminer le diagnostic de leucémie myéloïde chronique. Le point important, noté par de nombreux auteurs, est que le Ph1 ne disparaît pas de la moelle osseuse, même pendant les rémissions de la maladie. La proportion de cellules médullaires porteuses de Ph1 est d'ailleurs très élevée et atteint souvent 100 % des mitoses examinées. L'on peut alors penser que l'anomalie est également présente dans les cellules de la lignée érythroïde (FITZGERALD et coll. [33] ; TOUGH et coll. [126] ; WHANG et coll. [129]). Le Ph1 ne disparaît pas, en règle générale, durant la transformation aiguë, comme NOWELL et HUNGERFORD l'avaient d'abord pensé; il est même parfois présent à l'état double ou triple.

Mais, surtout, d'autres anomalies, d'ailleurs variables, surtout des aneuploïdies, sont souvent alors observées (COURT-BROWN et TOUGH [25] ; HAMMOUDA et coll. [47] ; KEMP et coll. [65] ; SPEED et LAWLER [116] ; GROUCHY et coll. [45]). Nous avons nous-même eu l'occasion de suivre pendant un an et demi une enfant atteinte de leucémie myéloïde chronique, chez qui les anomalies, en dehors de la présence du Ph1, sont apparues dans le sang lors des deux poussées coïncidant avec les examens chromosomiques (LE JEUNE et coll. [71]). La corrélation avec la thérapeutique paraît remarquable puisque, selon COURT-BROWN et TOUGH [25], la fréquence du Ph1 diminue avec le myléran mais non avec la 6-mercaptopurine qui, de son côté, exerce une certaine action sur les cellules aneuploïdes observées lors des poussées aiguës. Ces données coïncident, de façon remarquable, avec celles de l'expérience clinique de la maladie.

Un des points les plus importants concerne la spécificité du Ph1 vis-à -vis de la leucémie myéloïde chronique. L'anomalie de ce petit chromosome acrocentrique n'a pas été observée dans les affections myéloprolifératives plus ou moins voisines, telles que splénomégalie myéloïde, polycythémie vraie, ni dans les leucémies myéloïdes atypiques à polynucléaires neutrophiles et éosinophiles (l'observation de KAUER et ENGLE [63] faisant exception). Pour REISMAN et TRUJILLO [96] et pour HARDISTY et coll. [50], le Ph1 ferait défaut dans la leucémie myéloïde chronique du jeune enfant. Le pronostic serait plus péjoratif dans les authentiques leucémies myéloïdes chroniques où le Ph1 ne peut être trouvé (CARBONE et coll. [22]). Enfin le Ph1 a été observé dans plusieurs observations de leucémies aiguës, mais intéressant toujours la lignée granulocytaire. Cependant, le diagnostic entre leucémie d'emblée myéloblastique aiguë et leucémie myéloïde chronique en transformation aiguë n'est pas toujours facile. Quoi qu'il en soit, la plupart des auteurs admettent que le Ph1 est quasi spécifique de la leucémie myéloïde chronique, qu'il s'agit bien d'un variant commun de cette affection, et que sa présence constitue un argument diagnostique dans les cas difficiles (BOWEN et LEE [20]).

Il serait d'une grande importance théorique de préciser la date de survenue du Ph1 par rapport au début clinique de la maladie. Le seul exemple publié que nous connaissions concerne un malade de KEMP et ses collaborateurs [64] atteint de polyglobulie, et chez qui le chromosome Philadelphie a été observé dans la moelle osseuse plusieurs mois avant le début de la leucémie.

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b) Leucémie lymphoïde chronique

Aucune anomalie chromosomique significative n'a été observée dans les cas publiés de leucémie lymphoïde chronique (cf. BERGER [11] et [71] pour revue) ; il semble d'ailleurs que les lymphocytes des malades atteints de cette affection se multiplient mal in vitro. La délétion du bras court d'un petit chromosome acrocentrique (21 ou 22) observée par GUNZ et ses collaborateurs [46] chez deux malades atteints de leucémie lymphoïde chronique, dans la famille desquels une proportion anormalement élevée de cancers avait été notée, n'est donc pas spécifique de ce type de leucémie.

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c) Leucémies aiguës

L'aneuploïdie paraît particulièrement fréquente dans les leucémies aiguës, quel que soit leur type cytologique.

1° Les leucémies myéloblastiques aiguës semblent se distinguer par une fréquence inhabituelle d'aneuploïdie intéressant un des chromosomes du groupe C en excès (LEJEUNE [7], BERGER [11]) ou non (SANDBERG et coll. [111]), qui pourrait constituer le variant commun de cette sorte de leucémie. De très nombreuses anomalies chromosomiques disparates ont été jusqu'à présent observées dans les leucémies myéloblastiques aiguës. Une des plus intéressantes est constituée de clones avec haplosomie pour un des chromosomes du groupe 21-22, observée pour la première fois par RUFFIÉ et LEJEUNE [103] dans deux cas, puis par RUFFIÉ et ses collaborateurs dans un 3e cas [104] et qu'on peut rapprocher de la délétion partielle du 21 qui constitue le Ph1. Cette disparition d'un petit chromosome acrocentrique a été observée également dans des leucémies myéloides chroniques par ATKIN et TAYLOR [4], TOUGH et ses collaborateurs [126], SPEED et LAWLER [116]. Dans plusieurs cas de leucémies myéloblastiques aiguës, une trisomie pour un chromosome du groupe D a été observée (KINLOUGH et ROBSON [66], LEWIS et coll. [76]) et un chromosome Philadelphie a été noté à plusieurs reprises. L'analyse des modifications chromosomiques paraissait a priori particulièrement intéressante dans les leucémies myéloblastiques aiguës avec modifications des groupes sanguins ABO. Les résultats ont été décevants dans les deux cas étudiés par SALMON et ses collaborateurs [106] et par DUCROS et ses collaborateurs [28], quoiqu'une constriction secondaire ait été observée dans ce dernier cas sur un des chromosomes du groupe C.

2° Les leucémies lymphoblastiques aiguës sont remarquables, sur le plan cytogénétique, par la proportion particulièrement élevée de cellules aneuploïdes qu'elles possèdent (SANDBERG et coll. [111]).

Mais les anomalies chromosomiques observées paraissent très variables d'un cas à l'autre et aucun variant commun n'a pu être dégagé jusqu'à présent des 70 observations étudiées (cf. BERGER [11, 72] pour revue). Cependant pour SANDBERG et ses collaborateurs [111], l'aneuploïdie serait souvent due à des chromosomes en excès des groupes G et C.

3° Autres types de leucémies :

Aucune anomalie ayant une signification générale n'a été signalée jusqu'à présent dans les leucémies monocytaires et myélomonocytaires. Dans un cas de leucémie de type Naegeli, cependant, nous avons constaté l'existence d'un chromosome ressemblant au Ph1 présent dans la moelle et le sang, mais également dans les cellules du tissu conjonctif. Il s'agissait probablement d'une anomalie constitutionnelle en mosaïque chez un enfant anormal avec retard mental.

Aucune anomalie concordante n'a été observée non plus dans les leucémies à leucoblastes ; les leucémies congénitales, de type cytologique variable, ne semblent pas caractéristiques non plus sur le plan cytogénétique, quoique la variance de distribution du nombre des chromo-somes paraisse plus élevée que dans les autres leucémies (BERGER [11]).

Trois cas de syndrome de di Gugliemo ont été rapportés : dans l'un (BASERGA et RICCI [9]), une délétion partielle d'un chromosome du groupe D a été observée, dans l'autre un chromosome en anneau (DI GRADO et coll. [27]). Dans un troisième avec modification du groupe sanguin A, une évolution clonale a été observée avec deux clones différents à 48 chromosomes (+C+F, majoritaire, et +C+G) faisant place secondairement à un clone à 49 chromosomes (+C+F+G) (CEPPELLINI et coll. [23 bis]).

Enfin, les anomalies chromosomiques des leucémies radio-induites ou secondaires à une intoxication benzolique ne paraissent pas non plus caractéristiques.

Ainsi, à part la découverte du Ph1, variant commun de la leucémie myéloïde chronique, aucune donnée claire ne paraît, à première vue, pouvoir être tirée des examens chromosomiques dans les leucémies. Cependant, l'observation d'un cas privilégié et la publication de cas comparables nous semble indiquer que l'intérêt actuel des examens chromosomiques dans ces affections réside essentiellement dans l'analyse de l'évolution clonale.

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IV. La notion d'évolution clonale du caryotype

L'existence de plusieurs populations cellulaires simultanées différant par leur caryotype a été constatée dès les premiers examens chromosomiques de cellules cancéreuses, et l'on peut se demander si les clones anormaux sont reliés entre eux et de quelle façon. Un cas favorable que nous avons eu l'occasion d'étudier (LEJEUNE et coll. [70], BERGER [11]) illustre cette notion d'évolution clonale du caryotype. Il s'agissait d'une leucémie congénitale, de type probablement myéloblastique aiguë, dans laquelle l'examen cytogénétique des cellules de la moelle osseuse et du sang périphérique donnait les résultats suivants :

Nombre de chromosomesCaryotypes
47 trisomie 21
48 trisomie 21 + 1 G
49 trisomie 21 + 2 G
50 trisomie 21 + 2 G + 1 D
51trisomie 21 + 2 G + 2 D
52trisomie 21 + 2G + 2D + 1C
53 trisomie 21 + 2G + 2D + 2C
54trisomie 21 + 2G + 2D + 2C + 1 F
55trisomie 21+ 2G + 2D + 2C + 2 F
62 trisomie 21 + 2F+ 2D + 2C + 2F + 1E+ 5C + 1A

(Les caryotypes des cellules du tissu conjonctif montraient une trisomie 21 libre typique).

Ainsi, chaque nombre chromosomique correspond à un caryotype particulier et, d'une catégorie à l'autre, la différence consiste en la présence d'un élément surnuméraire, puis de deux identiques. Les caryotypes de nombre chromosomique supérieur comportent toutes les anomalies des caryotypes de nombre immédiatement inférieur plus une. Une telle progression évoque donc une évolution clonale par accumulation d'anomalies successives avec diploïdisation du surnuméraire.

Nous n'avons pas étudié nous même de cas comparable à celui que nous venons de citer, mais un certain nombre de publications suggèrent la possibilité d'une évolution clonale du caryotype, comme celles de BOTTURA et ses collaborateurs [16], BAIKIE et ses collaborateurs [8], SANDBERG et ses collaborateurs [107], BIEDLER et MURPHY [13]. Les données sont cependant insuffisantes pour conclure dans tous ces cas. L'observation de KIOSSOGLOU et ses collaborateurs [67] se rapproche de la nôtre avec duplication d'un 21-22 (G) et d'un 13-15 (D) surnuméraires. ROSS et ATKINS [100] ont observé une leucémie myéloblastique aiguë où coexistaient des cellules à 47 chromosomes (trisomie 21 constitutionnelle) et à 49 par excès de deux chromosomes du groupe G, et nous-même un cas de leucémie myéloblastique aiguë dans lequel existait un clone anormal à 48 chromosomes par excès de deux chromosomes du groupe G (BERGER [11]). BAGUENA et FORTEZA [6] suggèrent la possibilité d'une évolution particulière du caryotype dans une observation de leucémie de type " myéloblastico-promyéloblastique " avec excès d'un 18, d'un 18 et d'un 1, et de deux 18 et d'un 1. Il en est de même pour l'observation de GROUCHY et ses collaborateurs [45] d'une leucémie myéloïde chronique en poussée blastique avec apparition d'un 16 en excès, puis de deux.

D'autres types de changements du caryotype ont été rapportés dans lesquels l'évolution est, en quelque sorte, divergente à partir d'un clone commun anormal possédant ou non un marqueur. Cette évolution aboutit à l'existence de plusieurs séries de caryotypes ayant des anomalies communes mais différant entre eux par d'autres anomalies. De tels cas ont été publiés par FITZGERALD et ses collaborateurs [34], FORD et CLARKE [36] et COURT-BROWN et TOUGH [25].

Une observation récente de GROUCHY et ses collaborateurs (comm. pers.) révèle, elle aussi, une évolution progressive à partir d'un clone porteur du Ph1.

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V. Association entre néoplasie et anomalies chromosomiques constitutionnelles

L'association entre affection néoplasique maligne et anomalie chromosomique constitutionnelle est connue en ce qui concerne la trisomie 21 depuis les publications de KRIVIT et GOOD [69] et STEWART [121], BERNARD [12], etc., et l'on estime actuellement que la fréquence des leucémies est environ vingt fois plus élevée chez les trisomiques 21 que chez les enfants normaux.

Par ailleurs, des leucémies ont été observées chez des malades porteurs d'autres anomalies constitutionnelles : trisomie D (SCHADE et coll. [114]), syndrome de Klinefelter (MAMUNES et coll. [79]), constitution mosaïque XO/XXX (LEWIS et coll. [77]), XY/XXY et XO/XY (TOUGH et coll. [126]), anomalies de structure (chromosome décrit par GUNZ et coll. ou chromosome du groupe G anormal de notre observation déjà citée.

Des tumeurs malignes ont été observées également chez des sujets porteurs d'anomalies chromosomiques : néphroblastome chez un enfant probablement atteint de trisomie 18 (MILLER [85]), délétion partielle d'un D chez une fillette atteinte de rétinoblastome (LELE et coll. [73]), trisomies 21 et X chez une enfant atteinte de rétinoblastome (DAY et coll. [26]), intersexualité ou mosaïques XY/XO ou XX/XY et gonadoblastomes (ROBINSON et coll. [99], PHILIPP et TETER [95], OVERZIER [92]) parfois malins.

De nombreux cas d'associations familiales de leucémies et d'anomalies chromosomiques constitutionnelles sont également connus (voir BERGER [11], pour revue). MILLER [84] a trouvé une fréquence anormalement élevée de trisomiques 21 et de porteurs d'anomalies congénitales dans les familles d'enfants leucémiques.

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VI. Esquisse d'une interprétation des anomalies chromosomiques dans les affections malignes

II ressort des données précédemment citées un certain nombre de faits qui permettent d'envisager quelques hypothèses. Ces hypothèses demandent une vérification expérimentale et ne prétendent pas apporter une solution définitive à l'explication des anomalies chromosomiques dans les affections malignes. Un exposé théorique de ce problème a déjà été présenté (LEJEUNE [71]) et nous en discuterons ici les arguments principaux.

1° L'évolution clonale du caryotype paraît être un mode d'évolution habituel dans les processus cancéreux. Si les observations démonstratives sont encore rares, il faut bien reconnaître que l'étude de cette évolution se heurte à des difficultés techniques qui restent grandes actuellement. A partir d'une population de caryotypes apparemment hétérogène, le cytogénéticien doit s'efforcer de reconstituer l'histoire caryotypique des clones anormaux et chercher les lois qui régissent cette évolution.

Une de ces lois pourrait être la duplication des surnuméraires dont nous avons cité de nombreux exemples dans les leucémies, mais qu'il est également possible de reconnaître dans certaines publications concernant des tumeurs solides (ISING et LEVAN [58], ISHIHARA [53], SASAKI [112], SPRIGGS et BODDINGTON [117], GROUCHY et coll. [44], etc.). Cette duplication du chromosome surnuméraire est particulièrement évidente quand il existe un chromosome marqueur. L'effet interchromosomique pourrait rendre compte, d'autre part, de l'accumulation progressive d'anomalies intéressant des chromosomes de paires différentes.

2° L' hypothèse des combinaisons interdites : Il paraît vraisemblable que l'apparition de chromosomes surnuméraires ne puisse se produire sans une certaine ordonnance. La modification du dosage génique qu'entraîne une aneuploïdie (trisomie ou monosomie par exemple) fait, sans doute, dévier certaines voies métaboliques aux dépens d'autres voies, comme cela peut être le cas, par exemple, dans la trisomie 21 (JÉRÔME [61-62]).

Considérons par exemple une chaîne de réactions du type :

dans laquelle A est une substance présente en. quantité limitée, C une substance indispensable à la vie de la cellule dérivant de B, et D une autre substance dérivant elle aussi de B par une autre voie métabolique. Un excès de transformation de B en D (par exemple par trisomie pour le gène commandant la synthèse de l'enzyme nécessaire à la réaction (3)) empêcherait la synthèse de C en quantité suffisante, et entraînerait donc la mort de la cellule. Dans ce cas la trisomie pour le gène commandant la réaction (3) (transformation de B en D) ne pourrait survenir qu'après la trisomie pour le gène commandant la formation de A. Certaines combinaisons caryotypiques seraient donc interdites car non compatibles avec la survie des cellules anormales.

Si cette hypothèse des combinaisons interdites correspond à une réalité, on peut prévoir qu'il serait possible de détruire sélectivement tel clone anormal en réalisant une carence partielle de la substance A. Dans l'exemple précédent, cette carence serait beaucoup plus nocive pour la cellule à garniture chromosomique déséquilibrée que pour la cellule normale. L'analyse précise du caryotype serait alors nécessaire pour chaque tumeur à traiter, mais cette analyse n'aurait d'efficacité réelle que si l'on connaissait un ou plusieurs marqueurs géniques sur les chromosomes en nombre anormal. L'établissement de cartes factorielles deviendrait alors une tache urgente et l'analyse de l'équipement chromosomique des clones néoplasiques pourrait aider elle-même à lever de telles cartes.

Bien entendu, ces considérations sont à l'heure actuelle purement spéculatives et aucun argument expérimental ne peut être fourni pour infirmer ou confirmer cette hypothèse. Il semble cependant que le postulat principal, à savoir la corrélation stricte entre variation chromosomique et variation d'activité enzymatique, corresponde à un processus vérifié par certaines observations. C'est ainsi que la perte d'un chromosome subtélocentrique dans certaines lignées de leucémies type L 1210 s'accompagne d'élévation du taux de dihydrofolate-réductase.

SCHRECKER et coll. [115]. FJELDE et coll. [35] ont observé une corrélation entre l'existence de marqueurs et des modifications de protéines sériques dans certaines leucémies murines. Peut-être peut-on rapprocher ces constatations de l'observation d'un chromosome surnuméraire anormal dans la maladie de Waldenström.

3° La production des anomalies de nombre et de structure des chromosomes peut être le fait d'un grand nombre de facteurs : tels que radiations ionisantes, substances chimiques diverses ou certains virus comme le virus SV 40 ; le vieillissement lui-même, par l'effet cumulatif des agents mutagènes, le renouvellement incessant des tissus et donc le nombre croissant de mitoses (avec une certaine proportion de mitoses anormales) pourrait entrer en ligne de compte. La question de savoir si les anomalies chromosomiques sont la cause ou la conséquence du cancer doit alors être abordée. Le fait de trouver une anomalie spécifique, un variant commun, correspondant à un type déterminé de cancer serait un argument en faveur du rôle déclenchant de l'aberration chromosomique dans le déterminisme de la néoplasie. Un seul cas est connu à ce jour, celui du Ph1 de la leucémie myéloïde chronique, mais peut-être n'est-il pas isolé. Le nombre d'affections malignes bien individualisées et convenablement étudiées reste faible et il n'est pas impossible que d'autres variants communs puissent être reconnus.

De même, le " moment " de l'apparition des premières anomalies chromosomiques, avant ou après le début de la " transformation néoplasique ", est une question qui reste encore sans réponse.

A côté de ces deux corrélations qui restent à établir (variant commun et type néoplasique, début de la " transformation ", et moment d'apparition des anomalies du caryotype), l'une des difficultés les plus graves que la recherche chromosomique puisse rencontrer en ce domaine est que la morphologie d'un élément ne renseigne null-ment (a priori du moins) sur son contenu génique. Ici encore, c'est l'étude patiente des filiations les plus probables de caryotype à caryotype qui permettra d'établir si un très grand subtélocentrique, ressemblant, par exemple, à un délé-5 identique à celui rencontré dans la maladie du "cri du chat " [44, 53, 56, 57, 58, 60, 117, et T. P. n° 1050], a bien pour origine une délétion partielle du bras court du 5, et non un autre remaniement plus complexe, à partir d'un autre chromosome.

Au total, il est impossible de définir avec précision une expérience cruciale permettant de contrôler la validité et la généralité des hypothèses précédentes.

Bien plus simplement, c'est l'analyse patiente et prolongée d'un très grand nombre de clones néoplasiques qui permettra, par comparaison et par recoupements, d'estimer la valeur heuristique d'une hypothèse qui ne représente très probablement qu'une première simplification d'un phénomène complexe.


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