L'application des techniques d'analyses cytogénétiques aux cellules
néoplasiques a permis, au cours des dernières années, de récolter une
grande quantité d'observations, en apparence disparates.
Il serait difficile, voire impossible, de tenter de résumer en
quelques trente minutes l'ensemble des informations ainsi recueillies. Aussi,
tenterons nous simplement de discuter ensemble les conséquences heuristiques
possibles des recherches actuelles.
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Le rôle des aberrations chromosomiques dans les
néoplasies
Dès 1914 Boveri, impressionné par les anomalies mitotiques
observées par Von Hanseman en 1890, proposa l'hypothèse explicative selon
laquelle, une anomalie caractéristique de certains chromosomes devait être la
cause du changement des cellules normales en cellules néoplasiques.
Seize ans plus tard Winge (1930) proposa d'inclure une notion de
sélection dans l'hypothèse de Doveri, c'est à dire d'une survie
différentielle des cellules en fonction des changements génétiques
réalisés.
Depuis plus de trente ans, cette relation entre anomalies
chromosomiques et néoplasies est restée l'objet de discussion très vives,
deux interprétations ayant à l'heure actuelle leurs partisans. Pour l'une des
théories les changements chromosomiques sont considérés comme un
épiphénomène, rançon des divisions cellulaires subintrantes des tissus
néoplasiques.
L'autre point de vue, comptant actuellement assez peu de partisans
convaincus, est que les changements génétiques observés sont la " cause " du
cancer.
Avant d'entrer dans le vif de cette discussion, il est nécessaire de
voir quels éléments d'interprétation la cytogénétique moderne peut nous
fournir et d'analyser sur quelles bases d'observation une association entre
anomalies chromosomiques et transformation néoplasique peut être
établie.
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Association individuelle
Avant même que le déterminisme de la trisomie 21 fût connu,
l'existence d'une association entre cette affection constitutionnelle et la
leucose aïgue fut observée et statistiquement démontrée.
D'après les données récentes on peut estimer que les trisomiques 21
sont vingt fois plus souvent atteints de leucémie que les enfants normaux.
Dans les autres anomalies constitutionnelles, telles que les trisomies
13 ou les trisomies 18, cette association est moins évidente, bien que des cas
de tumeur congénitale et de leucémie congénitale soient signalés. La survie
de ces malades est peut être trop brève pour permettre à la maladie
néoplasique de se manifester.
En ce qui concerne les aneuploidies sexuelles, aucune étude
statistique valable ne permet de trancher la question.
La sensibilité des trisomiques 21 au processus leucémique laisse
supposer que c'est bien le chromosome 21 en excès qui confère aux cellules de
ces sujets une instabilité particulière. D'ailleurs il est à remarquer qu'en
dehors de tout processus malin, les globules blancs de ces malades présentent
une anomalie, une segmentation très peu marquée de leurs noyaux, ainsi que
Turpin et Bernyer l'observaient en 1947.
A l'échelon cellulaire, la présence d'anomalies chromosomiques dans
les cellules néoplasiques est un fait d'observation courante et quelques
exemples feront ressortir l'importance énorme de ces bouleversements
génomiques.
Sans entrer dans une discussion plus précise on peut très
généralement remarquer que pour chaque tumeur particulière, on trouve une
certaine image caryotypique variant d'une cellule à l'autre, mais laissant
apercevoir une ressemblance certaine entre les différents caryotypes observés
dans une même tumeur.
Cette variation autour d'un changement moyen a d'ailleurs donné
naissance à la notion de " lignée-souche " discutée récemment par l'Hsu et
par Levan.
Devant ces données d'observation, le cytogénéticien est en droit de
se proposer un modèle logique dont la confirmation ou l'infirmation par les
faits permette de juger du rôle réel des aberrations chromosomiques dans les
processus néoplasiques.
Un tel modèle logique (Lejeune, 1965) peut être construit à partir
d'un postulat fort simple très couramment accepté.
Le changement néoplasique est inscrit dans la souche cellulaire
maligne, en ce sens qu'il se transmet d'une cellule à l'autre lors de divisions
somatiques. Cette théorie cellulaire des néoplasies est en excellent accord
avec les données expérimentales et les observations en pathologie humaine
(métastases par exemple).
Le modèle cytogénétique consiste alors simplement à dire que ce
changement est inscrit dans le patrimoine génétique de la cellule et que les
aberrations chromosomiques que nous observons effectivement sont la signature
de ce changement.
Pour qu'une telle conception soit acceptable il faudrait que certaines
conditions soient respectés et nous allons discuter quelques unes de ces
hypothèses.
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L'hypothèse du variant commun
Une première condition s'impose immédiatement : s'il existe une
relation physiologique entre l'anomalie chromosomique et le changement de
comportement des cellules, il devient nécessaire d'imaginer, qu'une aberration
chromosomique donnée provoque un changement particulier du comportement. En
d'autres termes, pour une néoplasie d'un type particulier, la même anomalie
chromosomique devrait être en cause, ce que nous proposer d'appeler un variant
commun.
Par exemple un type particulier de leucémie devrait être
caractérisé par une variété particulière de changement chromosomique.
Le premier exemple de variant commun, et le seul actuellement bien
démontré, est l'apparition du chromosome Philadelphie dans la leucémie
méyeloide chronique dont on a déjà longuement discuté ce matin.
Il nous suffit pour la présente discussion, de nous souvenir des
quelques données essentielles :
1) Le petit acrocentrique amputé se retrouve dans l'immense majorité
des cas de leucémie myéloide chronique.
2) Il est présent que dans les cellules sanguines au médulaires des
malades, mais non dans les autres cellules de leur économie.
3) La fréquence des cellules porteuses du Ph1 varie directement en
fonction du stade évolutif de la maladie. Lorsque le nombre des globules
blancs s'abaisse au dessous de 20.000, le Ph1 disparait du sang circulant, mais
réapparait lors d'une nouvelle poussée. Sa disparition du sang n'est que le
reflet d'une diminution de fréquence des cellules porteuses, puisque sa
persistance dans la moelle osseuse elle même est dûment établie (Tough et
coll., 162, 1963).
4) Les expériences de transplantation de globules blancs porteurs du
Ph1, chez des sujets atteints d'un autre type de leucémie (Levin et coll.,
1963) démontrent que ces cellules peuvent effectivement coloniser la moelle du
receveur, si ce dernier est mis en état de dépression immunologique par
irradiation et administration d'antimétabolites.
Il n'existe pas à l'heure actuelle de démonstration absolument
formelle que les cellules porteuses du chromosome Ph1 soient effectivement les
cellules leucémiques, mais les quatre arguments précédents rendent cette
assertion extrèmement plausible et, de plus, très économique du point de vue
explicatif.
En dehors de ce variant comrnun qu'est le Ph1, la leucémie myéloide
chronique présente un autre aspect lié au fait que tôt ou tard, la maladie
passe du stade chronique à un état aigu, généralement accompagné par une "
transformation blastique " des éléments sanguins en excès.
Dans un grand nombre de cas cette transformations semble concomitante
de l'apparition de nouvelles anomalies chromosomiques, surajoutée au Ph1 déjà existant. Le plus souvent il s'agit de l'apparition d'un ou de plusieurs
chromosomes surnuméraires ressemblant plus ou moins à l'un des éléments du
groupe 6-12 X (chromosomes moyens).
Il semblerait même que ces changements chromosomiques surajoutés
puissent être décelés dans le sang ou dans la moelle, avant même que la "
transformation blastique " devienne évidente du point de vue hématologique.
Cette détection précoce est d'un grand intérêt pronostique d'une part,
puisqu'il devient alors possible de prévoir l'évolution de la maladie, et
d'un grand intérêt théorique puisqu'elle apporterait un argument en faveur
du rôle des anomalies chromosomiques.
Cette évolution secondaire des leucémies myéloides chroniques, pose
cependant le problème de savoir dans quelles cellules et dans quel ordre les
changements génétiques se sont produits.
Ceci nous amène à envisager un second aspect de la question, celui de
l'évolution clonale du caryotype.
Un exemple extrèment frappant, du fait de sa simplicité, a été
observé en 1963 (Lejeune et coll.).
Il s'agissait d'une enfant trisomique 21 qui mourut à 2 ans 1/2 d'une
leucoblastose, décelée dès sa naissance.
Un examen des cellules médullaires et sanguines montra la présence
de cellules allant de 47 chromosomes (chiffre de base pour une trisomique 21) à 54 et 55 chromosomes.
Une analyse systématique des caryotypes aboutit aux constatations
suivantes : les cellules à 47 portaient 3 chromosomes 21, et au fur et à mesure
de l'élévation du nombre chromosomique on observait la persistance des
erreurs déjà acquises, la progression se faisant apparemment par duplication
sélective d'un surnuméraire, avant l'acquisition d'un suivant. Il est à remarquer que plusieurs observations de leucose chez des trisomiques 21
révèlent des caryotypes assez semblables à ceux-ci, laissant entendre que la
succession de ces changements pourrait être un mode évolutif apparu chez
différent sujets.
A partir d'une leucémie myéloide chronique, plusieurs observations
clonales ont été observées, par Ford et Clarke en 1964 et par de Grouchy,
1965. Dans ces derniers cas, la voie d'évolution semble avoir subi des
divergences pour arriver à un point de rencontre commun. L'effet éventuel du
traitement sur cette diversification est fort délicat à préciser.
Dans tous ces cas, la notion d'évolution clonale du caryotype doit
être considéré comme une hypothèse. En effet, la preuve formelle que ces
cellules dérivent les unes des autres par filiation directe, et ne diffèrent
entre elles que par l'accumulation successive d'anomalies surajoutées ne peut
être apportée.
Ici aussi, il s'agit simplement d'une hypothèse économique. Une "
convergence " fortuite d'accidents arrivés par hasard devenant
invraisemblable, statistiquement parlant.
Cette hypothèse de l'évolution clonale du caryotype nous amène à envisager les différents caryotypes d'une même lignée néoplasique, comme
les différentes étapes de sa progression, allant du caryotype normal, à celui
du clone victorieux. Cette reconstitution de l'" histoire d'un clone " assez
semblable à la démarche intellectuelle des paléontologistes recherchant
l'origine d'un phylum, devrait permettre de déceler certaines lois
évolutives, toujours dans la perpective où nous nous sommes placés de
chercher à déterminer le rôle réel des anomalies chromosomiques.
Deux lignes de recherche peuvent être envisagées. L'une se rapporte
aux modalités même des changements.
Par exemple, une modalité retrouvée dans de très nombreux cas, et
très évidente lorqu'il existe des chromosomes remaniés aisément
reconnaissables, des " marqueurs ", est la duplication, des surnuméraires
(Lejeune, 1963). A savoir, un chromosome en excès est retrouvé en double
exemplaire avec une fréquence beaucoup plus élevée que ne le voudrait le
simple hasard, si chaque élément avait une égale probabilité d'être
l'objet d'une aneuploidie.
Une telle particularité pourrait relever du processus de la
mécanique chromosomique elle-même, un chromosome impair pouvant avoir un
risque plus grand de malségrégation. Atkin et Baker (1964) ont observé le
comportement mitotique anormal de l'un de ces " marqueurs " ou de duplication
asynchrone (endoreduplication sélective) (Lejeune, 1963).
L'autre voie de recherche concerne les conséquences métaboliques
d'un changement chromosomique dont un exemple schématique nous permettra de
saisir l'importance.
Il est très vraisemblable, ainsi que le démontre l'observation
directe des sujets trisomiques, que la présence d'un chromosome excédentaire
détermine un excès d'activité enzymatique pour les réactions contrôlées
par les gènes contenus sur le dit chromosome.
Supposons maintenant une chaine métabolique du type

dans laquelle les trois réactions sont déterminées par des enzymes
controlées chacune par un gène situé sur un chromosome particulier. Il est à supposer que s'il existe une relation simple entre le dosage génique, le
nombre de gènes, et l'activité enzymatique, une cellule diploïde possède
deux unités d'activité pour chaque réaction, de telle façon que le système
soit équilibré.
Si le chromosome porteur de e2 se trouve en double exemplaire, la
réaction de B en C est accélérée et, si le " rendement " de A en B reste
constant, le métabolite D sera en défaut. Si D est indispensable à la survie
de la cellule, l'excès d'enzyme e2 ne peut donc être toléré que si le "
rendement " de la réaction de A en B a d'abord été accélérée.
En d'autre termes, le chromosome porteur de e2 ne peut être mis en
excédent qu'après que le chromosome porteur de e1 ne soit lui même apparu en
excès.
Les conclusions de ce raisonnement, ultra simplifié, reste d'ailleurs
valables, qu'il s'agisse de gènes modificateurs, suppresseurs, ou activateurs,
en ce sens qu'il devrait exister des combinaisons interdites. C'est à dire les
changements chromosomiques ne pourraient s'accumuler au hasard sous peine de
mort cellulaire, mais devraient au contraire se succèder les uns les autres,
selon un ordre déterminé par les bouleversements métaboliques que leur
apparition (ou leur disparition) déterminent.
Cette hypothèse des combinaisons interdites présente l'intérêt de
pouvoir être confrontée aux données d'observation. Une analyse statistique
de quelques centaines d'évolutions caryotypiques (chiffre énorme actuellement
mais qui sera certainement atteint au cours des prochaines années) permettrait
en effet d'infirmer ou de confirmer l'existence de voies évolutives
préférentielles.
Par ailleurs si cette conception se trouvait réprésenter une partie
de la réalité, elle conduirait à des déductions intéressantes.
D'une part, la détermination de certains changements enzymatiques
liés à certains changements chromosomiques, déjà tentée par De Carli en
1964, permettrait d'aborder le problème de la localisation chromosomique de
certains gènes. Cet établissement de cartes factorielles serait en effet
facilité par la diversité beaucoup plus grande des caryotypes observés dans
les tumeurs que dans les maladies congénitales.
L'usage de ces cartes factorielles serait à son tour très important.
Si les combinaisons interdites que nous venons d'évoquer étaient
effectivement observées, il serait possible, par l'analyse du caryotype d'une
tumeur de déceler les " points faibles " biochimiques de la lignée et,
éventuellement, d'établir un véritable antibiogramme en fonction des
combinaisons effectivement réalisées par la souche néoplasique. On peut en
effet concevoir qu'un déséquilibre délibéré de certains métabolites
pourrait alors changer la valeur sélective des cellules mutées et leur
retirer ainsi leur pouvoir envahissant.
Dans tout ce qui vient d'être dit, il est certain que la spéculation
tient une grande place et que le modèle que nous venons d'envisager, reposant
sur les deux hypothèses principales du variant commun et de l'évolution
progressive selon certaines lois, ne peut nullement être considéré comme
démontré.
Ces deux hypothèses devraient être vérifiées avant d'admettre le
rôle primordial des changements génomiques dans le changement de comportement
des cellules. Une investigation parallèle pourrait d'ailleurs être tentée
qui serait de savoir si, chez les malades présentant deux types génomiques
bien distincts, une différence évidente de comportement peut être décelée
entre les deux lignées cellulaires.
La Leucémie myéloïde chronique en transformation blastique est un
exemple caractéristique de cet état de fait, et il semble bien d'après les
données de la littérature (Tough, Lejeune et coll.), que l'efficacité de
certaines drogues soit différente selon le bouleversement génomique des
cellules, le myleran étant actif sur les cellules porteuses du Ph1 et inactif
sur les cellules à changement surajouté, le contraire étant probable pour la
6-Mercapto-purine.
Au total on peut espérer que dans un avenir peut être assez proche,
une analyse des données cliniques caryotypiques et thérapeutiques et leur
confrontation au modèle proposé permettra de définir avec une plus grande
certitude le rôle des aberrations chromosomiques dans les néoplasies.
Pour le cytogénéticien, observant chez un enfant trisomique les
conséquences catastrophiques de la présence d'un chromosome en excès, il
semble presque impossible d'imaginer que les bouleversements génomiques des
cellules néoplasiques ne retentissent point directement sur leur comportement.
Par ailleurs le fait que tous le cancerigènes connus, des radiations aux
antimétabolites et des virus onco-gènes au simple vieillissement, aient pour
tout effet commun la production d'anomalie chromosomique renforce grandement
une carte de sentiment.
Les anomalies chromosomiques ne sont peut être ni la cause ni la
conséquence du cancer, elles sont le processus neoplasique même.
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