Types et contretypes

J. LEJEUNE

Extrait des journées parisiennes de pédiatrie 1966, éddition médicales Flammarion pp.75-83.

• I. - Les excès de matériel héréditaire
• Trisomie 21
• Trisomie 18
• Trisomie 13


• II. - Les défauts de matériel héréditaire
• La délétion du bras court du 18
• La maladie du cri du chat


• III. - Les types et les contretypes


• Annexes

Les récents développements de la cytogénétique humaine amènent à introduire un concept nouveau dans le déterminisme des maladies constitutionnelles, celui d'un effet quantitatif.

La majorité des maladies génétiques étaient jusqu'ici expliquées en terme de mutation, c'est-à -dire d'un changement qualitatif du message héréditaire. Si l'un des termes de ce message se trouve altéré, c'est-à -dire s'il existe une " erreur " dans la formule chimique codée par l'ADN, la protéine produite, anormale, entraîne une altération biochimique précise. Ce trouble métabolique détermine secondairement une anomalie morphologique ou fonctionnelle, une maladie.

Autant que nous le sachions, et nous verrons que certaines observations nous fournissent une démonstration quasi expérimentale de cette assertion, le message héréditaire est inchangé dans les maladies par aberration chromosomique.

La seule variation est d'ordre quantitatif, c'est-à -dire une omission ou une répétition de certains passages du message génétique, l'information contenue dans cette portion étant par ailleurs qualitativement normale.

Cette opposition entre mutations géniques et mutations chromosomiques n'est pas seulement didactique. Il est fort important de savoir en effet que les trisomiques possèdent toute la machinerie génétique, sans aucune erreur dans les plans de construction et qu'ils souffrent seulement d'un excès d'information. Cette situation, actuellement sans espoir, pourrait se révéler corrigible, au moins partiellement, dans la mesure de notre compréhension des effets biochimiques de ces changements.

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I. - Les excès de matériel héréditaire

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Trisomie 21

La plus anciennement connue et la plus fréquente des trisomies est due à la présence en triple exemplaire d'un petit chromosome acrocentrique, le 21, réalisant ainsi un caryotype à 47 chromosomes (4) (5).

Il serait inutile de redécrire ici tous les symptômes de cette maladie, avec son faciès typique, l'aplatissement de la racine du nez, les petites oreilles mal ourlées, etc. La difformité faciale, qui rappelle vaguement certains traits caractéristiques de la race jaune, valut à cette maladie l'appellation erronée d'idiotie mongolienne proposée par Langdon Down en 1866.

Avec le développement de l'individu, toute ressemblance avec des caractéristiques raciales disparaît et seule la malformation persiste. Le terme de trisomie 21 doit donc être définitivement adopté pour désigner cette affection qui fut d'ailleurs décrite pour la première fois, non par Langdon Down, mais par Seguin en 1846 et 1866.

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Trisomie 18

La seconde trisomie connue intéresse la paire n° 18. Découverte en 1960 (1), cette anomalie s'accompagne d'une dysmorphie très caractéristique. La tête est aplatie transversalement et l'occiput est saillant. La mandibule est petite, les oreilles sont bas plantées, souvent malformées, les yeux en amande et le cou court.

L'autres anomalies peuvent être présentes : pterygium colli, bec-de-lièvre, fissure palatine et ptosis palpébral. Le sternum est court et le bassin est étroit.

Les malformations des mains sont quasi pathognomoniques. Les doigts sont fléchis, l'index et le 5e recouvrant respectivement le 3e et le 4e, les deux mains étant relevées en position de suppliant. Profondément débiles mentaux, ces enfants se développent très difficilement et, le plus souvent, ne dépassent pas l'âge de six mois en raison d'une cardiopathie sévère.

Ce type malformatif est maintenant bien connu, sur une soixantaine de cas publiés, et le diagnostic clinique en est aussi aisé que celui de la trisomie 21.

L'analyse dermatoglyphique, montrant l'absence du pli de flexion distal des doigts et la prépondérance d'arches sur les pulpes digitales (plus de six en moyenne), est d'un grand intérêt pour affermer le diagnostic.

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Trisomie 13

La troisième trisomie, découverte en 1960 (12), concerne le chromosome 13. Ces enfants très hypotrophiques meurent en bas âge eux aussi du fait d'une cardiopathie congénitale ou d'autres malformations internes.

Le tableau clinique apparaît plus variable mais plus sévère encore que dans la trisomie 18. Les signes cardinaux sont les anomalies oculaires, allant de la microphtalmie simple à l'anophtalmie complète, la microcéphalie, le bec-de-lièvre bilatéral avec ou sans fissure palatine (gueule de loup). Le signe le plus constant est l'aplasie du rhinencéphale avec absence des lobes olfactifs et même parfois cyclocéphalie complète.

Aux membres, on note des doigts surnuméraires et des anomalies des dermatoglyphes, surtout un triradius axial surélevé se terminant dans l'espace entre le 2e et le 3e doigt.

Cette maladie d'individualisation toute récente est connue depuis fort longtemps, puisque dans la description princeps de Bartholin, au Danemark il y a près de 300 ans, on retrouve tous ces signes chez un enfant arhinencéphalique.

Cette référence historique nous montre que ces maladies dites nouvelles ne sont pas une invention de la génétique moderne, mais qu'elles ont toujours existé, sans être reconnues.

De ce bref rappel nous pouvons ces maintenant conclure, comme une première étape dans notre compréhension, qu'un excès d'information est nocif et qu'il peut s'exprimer par des anomalies de n'importe quel organe.

Cependant, nous retiendrons deux points essentiels.

1) L'excès d'un chromosome donné agit de façon spécifique sur certains caractères fonctionnels ou morphologiques et détermine une anomalie caractéristique.

2) Parmi toutes les fonctions de l'organisme,l'intelligence est la plus vivement touchée. On peut affirmer que tout excès de matériel autosomique retentit sur l'intelligence et que tous les cas connus, qu'il s'agisse d'une trisomie classique ou d'un changement plus rare, ont pour conséquence commune, la débilité mentale.

Cette uniformité d'action ne veut nullement dire que tous les chromosomes contiennent des " gènes de l'intelligence ". Elle signifie simplement que dans un système complexe, tout changement des composants agit inévitablement sur la fonction la plus élevée de l'ensemble.

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II. - Les défauts de matériel héréditaire

Les pertes de matériel héréditaire, les, délétions ont une action plus évidente mais dont l'analyse est beaucoup plus récente puisqu'elfes n'ont été observées pour la première fois dans notre espèce qu'en 1963. Jusqu'à cette date, les délétions étaient supposées inviables, puisque d'une part elles constituent un manque grave pour l'organisme, et qu'elles permettent d'autre part l'expression de tous les gènes récessifs défavorables éventuellement portés par le chromosome restant.

Ceci s'entend des délétions constitutionnelles autosomiques, car les pertes de chromosomes sexuels sont beaucoup mieux tolérées par l'organisme, ce qui se comprend aisément. La femme ayant deux X et l'homme un seul X, il est nécessaire que l'organisme humain possède une certaine tolérance pour les effets de dosage de l'X, puisque, génétiquement parlant du moins, l'homme avec son chromosome X unique n'est point nettement défavorisé, semble-t-il.

Une étude de ce système de compensation réalisé par l'inactivation partielle d'un des X de la femme nous entraînerait trop loin de notre sujet.

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La délétion du bras court du 18

Le premier cas de délétion autosomique constitutionnelle fut décrit en 1963 (2), chez un enfant débile mental, hypertélorique, aux oreilles bas plantées, ayant des pouces mal disposés, et présentant une clinodactylie bilatérale du 5e doigt.

Cet enfant souffrait de la perte totale des bras courts du chromosome 18.

Six cas analogues sont actuellement décrits, mais il est cependant difficile de dépeindre avec précision le tableau clinique de cette affection (3).

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La maladie du cri du chat

La seule affection réalisant un type définitivement établi est déterminée par une délétion partielle du bras court du chromosome 5. Elle a été décrite en 1963 (7).

Les signes les plus évidents chez le jeune enfant sont la microcéphalie, l'hypertélorisme, les oreilles bas plantées, l'épicanthus et la petitesse de la mandibule. Le front est parfois saillant (bosse métopique).

Les dermatoglyphes signent le type, avec le pli distal transversal, rectiligne et arrêté à l'aplomb du 3e doigt, et le triradius en t'.

Ces enfants sont de profonds débiles mentaux et ont tous un cri très particulier dans leur jeune âge. Il s'agit d'un cri faible et prolongé dont le timbre aigu et la tonalité plaintive rappellent à s'y méprendre le cri de détresse d'un jeune chat, d'où le nom de " maladie du cri du chat ". Ce symptôme pathognomonique s'estompe avec l'âge, mais pourtant le doyen des malades actuellement connus présente encore parfois à 33 ans une plainte très anormale.

Ce cri particulier est en rapport avec une immaturation du larynx et de la région épiglottique, réalisant le " larynx rustique " de Poncet.

Ce type délé-5 est maintenant connu sur plus d'une soixantaine de descriptions et l'on peut dans le considérer comme une maladie autonome dont la fréquence est peut-être de l'ordre de 1/3. 000 d'après diverses estimations.

Contretype de la " maladie du cri du chat "

Cette maladie va nous fournir le premier exemple de contretype (8).

Dans une famille exceptionnelle, une translocation 5 ~ 13 détermina l'apparition de quatre catégories d'individus : les porteurs de la translocation équilibrée; les normaux complets; les délé-5 ; les triplo-5.

Cette dernière catégorie représente le contretype de la maladie du cri du chat puisqu'il s'agit du même fragment chromosomique, mais qu'il est en excès au lieu de faire défaut.

Les deux enfants sont très débiles mentaux et la seule survivante présente un front fuyant.

Il est évidemment tentant de comparer sa voix au " cri du chat ". Ici nous ignorons à l'avance quel devrait être le contraire de ce symptôme, et la seule chose que l'on puisse dire est que la plus jeune enfant avait un cri grave et rauque et sa soeur, un bredouillement saccadé.

Ces deux syndromes réciproques de délétion d'une part et de triplication de l'autre permettent d'imaginer que les contretypes des trisomies classiques devraient réaliser des anomalies qui soient le contraire de celles des trisomiques.

Contretype de la trisomie 21

Aucun cas de sujet haplo-21 n'a été observé parmi les 120 enfants nés d'une mère porteuse d'une translocation intéressant le chromosome 21, alors que ce caryotype devrait se rencontrer une fois sur quatre environ (5).

La conclusion généralement adoptée jusqu'à ces derniers temps était que la combinaison haplo-21, contretype de la trisomie 21, est inviable et ne peut donc être observée.

En fait, cette conclusion reste encore valable, mais nous avons pu observer en 1964 une condition aussi proche que possible du contretype attendu (9).

Il s'agissait d'un enfant très hypotrophique qui, à l'âge de 7 mois, avait la taille et le poids d'un nouveau-né normal.

Cet enfant était une mosaïque.

Dans le sang et la moelle, 95 p. 100 (les cellules étaient haplo-21.

Par contre, dans la peau et divers tissus, 1/3 des cellules étaient haplo-21 mais 2/3 portaient au lieu du 21 manquant un petit chromosome en anneau.

On sait que les anneaux sont les structures instables, et l'enfant résultait très probablement d'un zygote porteur de l'anneau, ce dernier s'étant perdu au cours des divisions de l'oeuf.

L'intérêt de cette observation est de montrer que les anomalies entraînées par cette monosomie partielle sont le contretype des stigmates de la trisomie 21.

Troubles métaboliques

Très récemment (1966) une seconde observation (13) révèle une condition identique chez un enfant présentant une anomalie chromosomique tout à fait comparable. Cette confirmation permet de penser que la monosomie 21 partielle, contretype de la trisomie 21, est un syndrome autonome, reconnaissable cliniquement.

Contretypes partiels de la trisomie 18

L'individualisation récente (1966) d'un nouvel état morbide résultant de la délétion partielle du bras long du chromosome 18 offre un nouvel exemple de contretype.

Dans cette maladie, décrite actuellement sur trois cas (10), on retrouve l'hypotrophie et le retard mental, caractéristiques de tous les déséquilibres autosomiques. Les particularités du syndrome s'opposent cependant sur certains points aux symptômes caractéristiques de la trisomie 18, ainsi qu'on peut le voir dans le tableau suivant :

D'autres symptômes tels que le nodule jugal et les fossettes acromiales sont particuliers au syndrome délé-8 long et leur contrepartie n'est pas connue dans la trisomie 18.

Les observations de la délétion du bras court du 18 ont une variabilité assez grande et il est difficile d'en donner une description stéréotypée (3). Certains des éléments sémiologiques sont cependant eux aussi " en miroir " par rapport à certains stigmates de la trisomie 18 (telle par exemple la forme du nez et des oreilles).

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III. - Les types et les contretypes

L'intérêt de la comparaison entre " type " et " contretype " est de deux ordres.

Tout d'abord, l'opposition des signes cliniques nous permet de déterminer dans quel sens un excès ou un défaut d'un chromosome donné fait varier le phénotype.

Il en résulte une nouvelle sémiologie génétique qui permet par les deux changements en miroir de saisir le point précis du lieu d'action de la malformation.

Le second intérêt est d'ordre heuristique, c'est-à -dire qu'il permet de prévoir une voie de développement possible de la cytogénétique.

Une hypothèse très simple peut être faite : les gènes contrôlant la fabrication des enzymes, on peut a priori considérer que l'excès d'un gène donné doit entraîner un excès de l'enzyme correspondante selon le schéma :

monosomie : 1 gène ? 1 unité d'activité enzymatique

normal : 2 gènes ? 2 unités d'activité enzymatique

trisomie : 3 gènes? 3 unités d'activité enzymatique

D'où, en comparant des sujets normaux à des sujets trisomiques, un rapport de 2 à 3 ou de 1 à 1,5 si l'on prend pour unité de référence le taux normal d'enzyme. C'est ainsi d'ailleurs que le taux de phosphatase alcaline des trisomiques 21 est 1,5 fois le taux normal.

On voit la grande difficulté d'une telle recherche; 1,5 est un facteur souvent inférieur aux erreurs de techniques ou plus simplement à la variabilité normale dans la population.

La comparaison entre type et contretype fournit un système de référence deux fois plus efficace. Ici nous attendons une valeur de 1 chez le monosomique et de 3 chez le trisomique, soit un facteur de 3.

Certes, il est possible que cette relation numérique élémentaire soit une simplification outrancière d'une réalité fort complexe, mais il semble très vraisemblable que l'analyse fine des très rares cas de syndrome réciproque nous apprenne plus et mieux les anomalies biochimiques dont souffrent les trisomiques, que l'étude directe de ces sujets eux-mêmes.

Le problème des relations entre types et contretypes est cependant plus complexe que ne le laisseraient supposer ces considérations puisque certains symptômes, tels que la débilité mentale, sont communs aux deux conditions. Il est possible d'imaginer que l'effet phénotypique varie en fonction de la complexité du symptôme considéré par rapport à l'effet primaire du dosage génique.

C'est ainsi que pour des caractères biochimiques simples, la monosomie devrait déterminer une diminution et la trisomie une augmentation des réactions enzymatiques directement contrôlées par les gènes en cause ainsi que nous venons de le voir.

De même, pour les caractères morphologiques mineurs, qui sont des variations de la normale, la monosomie peut produire le contraire de la trisomie et les données tant humaines qu'expérimentales sont en accord sur ce point.

Par contre, lorsqu'il s'agit d'un trouble embryologique grave, résultant d'un blocage de l'organogenèse (cardiopathie, bec-de-lièvre, etc.), il est fort possible que l'excès ou le défaut de matériel chromosomique aient la même conséquence : enrayer le mécanisme. Dès lors, l'effet phénotypique pourrait être identique dans les deux conditions.

Enfin, le dérèglement dans un sens ou dans l'autre de l'une des composantes d'un mécanisme très complexe peut déterminer un même trouble fonctionnel. C'est le cas, nous l'avons déjà vu, de la débilité mentale au du retard de développement.

Pour illustrer cette similitude d'effets résultant de causes contraires, nous pouvons prendre l'exemple d'un orchestre dont certains musiciens décideraient d'exécuter leur partition à une vitesse différente de celle de l'ensemble. Il importe peu que leur tempo soit plus rapide ou plus lent, le résultat sera toujours le même, cacophonique.

Ces considérations théoriques ne reposent que sur des données bien fragmentaires mais il n'est peut-être pas inutile d'échafauder dés maintenant un modèle logique, afin de pouvoir secondairement le confronter à l'expérience.

Il est à remarquer d'ailleurs que cette utilisation des types et des contretypes ne se limite pas aux seuls accidents constitutionnels.

Par exemple, la délétion partielle du chromosome 21 réalise un phénotype cellulaire nouveau, celui de la leucémie myéloïde chronique (11).

Cette maladie est le contretype des affections malignes dont souffrent les trisomiques 21. Ces enfants font 20 fois plus de leucémies que les enfants normaux, mais toujours, ils sont atteints des leucoses du type leucoblastose ou leucémie pseudolymphoïde aiguë ou leucémie à cellule-souche mais jamais de leucémie myéloïde chronique.

On voit que ce type d'analyse ouvre une perspective nouvelle sur le mécanisme même de la cancérogenèse et permet d'envisager une hypothèse cohérente d'évolution clonale du caryotype (6).

Pour conclure, on peut dire que les perspectives d'analyse des effets biochimiques des changements chromosomiques sont déjà sérieusement ouvertes et qu'il s'agit là d'un pas à franchir d'une extrême importance.

Si l'on considère qu'une anomalie chromosomique affecte près d'un enfant sur cent à la naissance, on ressent plus intensément la dramatique insuffisance de la médecine devant ces erreurs de la nature.

La connaissance du trouble métabolique permettrait peut-être de ralentir par un antimétabolite les réactions accélérées ou, au contraire, de remédier au métabolisme déficient. Certes, il s'agit là de spéculation pure; mais c'est le seul espoir de pouvoir modifier un jour le destin de ces enfants déshérités qu'une erreur de la mécanique chromosomique condamne, inexorablement.

Ce texte reproduit une grande partie d'une conférence faite au Congrès d'Albi (septembre 1965).

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Bibliographie

1. EDWARDS (J. H.), HARNDEN (D. G.), CAMERON (A. H.), CROSSE (M. V.) et WOLFF (O. H.). A new trisomie syndrome (Lancet, 1960, 1, 787).

2. GROUCHY (J. de), LAMY (M.), THIEFFRY (S.), ARTHUIS (M.) et SALMON (Ch.). 1963-Dysmorphie complexe avec oligophrénie : délétion des bras courts d'un chromosome 17-18 (C. R. Acad. Sci. (Paris), 1963, 256, 1028).

3. GROUCHY (J. de), BONNETTE (J.) et SALMON (Ch.). Délétion du bras court du chromosome 18 (Ann. Génét., 1966, 9, 19).

4. LEJEUNE (J.), GAUTIER (M.) et TURPIN (R.). Les chromosomes humains en culture de tissus (C. R. Acad. Sci. (Paris), 1959, 248, 602).

5. LEJEUNE (J.). The 2l-trisomy. Current stage of chromosal research. Progress in medical genetics (vol. 3, New York, 1964, Grune and Stratton, éd., 144-177).

6. LEJEUNE (J.). Leucémies et cancers (in R. Turpin et J. Lejeune, Les chromosomes humains Paris, 1965, Gauthier-Villars, ed.).

7. LEJEUNE (J.), LAFOURCADE (J.), BERGER (R.), VIALATTE (J.), BOESWILLWALD ( M.), SERINGE (Ph.) et TURPIN (R.). Trois cas de délétion partielle du bras court du chromosome 5 (C. R. Acad. Sci. (Paris), 1963, 257, 3098).

8. LEJEUNE (J.), LAFOURCADE (J.), BERGER (R.) et RETHORÉ (M. O.). Maladie du cri du chat et sa réciproque (Ann. Génét., 1945, 8, 11).

9. LEJEUNE (J.), BERGER (R.), RETHORÉ (M. O.), ARCHAMBAULT (L.), JÉROME (H.), THIEFFRY (S.), AICARDI (J,), BROYER (M.), LAFOURCADE (J.), CRUVEILLER (J.) et TURPIN (R.), Monosomie partielle pour un petit acrocentrique (C. R. Acad. Sci. (Paris), 1964, 259, 4187).

10. LEJEUNE (J.), BERGER (R.), LAFOURCADE, (J.) et RETHORÉ (M. O.). La délétion partielle du bras long du chromosome 18. Individualisation d'un nouvel état morbide (Ann. Génét., 1966, 9, 32).

11. NOWELL (P. C.) et HUNGERFORD (D. A.). A minute chromosome in human chrome granulocytic leukaemia (Science, 1960, 132, 1497).

12. PATAU (K.), SMITH (D. W.), THERMAN (E.), INHORN (S. L.) et WAGNER (H. P.). Multiple congenital anomaly caused by an extra autosome (Lancet, 1960, 1, 790).

13. REISMANN (L. E.), KASAHARA (S.), CHUNG (C. Y.), DARNELL (A.) et HALL (B.). Anti-mongolism. Studies in an infant with a partial monosomy of the 21 chromosome (Lancet, 1966, 1, 394).