Génétique. - Modèle théorique de la répartition des duplications et des déficiences dans les chromosomes en anneau.

J. Jérôme Lejeune, présentée par M. Raymond Turpin.

C. R. Acad. Sc. Paris, t. 264, p. 2568-2590 (29 mai 1967), Série D.


Sommaire


La réplication d'un chromosome en anneau, après échange de chromatides, est assimilée au clivage d'une surface de Moebius. Après cassure des chromatides du dicentrique ainsi forme, les anneaux fils portent des duplications ou des déficiences dont la répartition suit une loi non gaussienne, correspondant aux termes de la diagonale d'une table de Pythagore.

Un anneau résulte du recollement des deux extrémités d'un même chromosome, après délétion des segments terminaux.

S'il se produit un échange de chromatides au cours de la réplication de l'anneau, il en résulte un dicentrique dont les deux centromères sont diamétralement opposés.

Cette symétrie des chromatides d'un anneau dicentrique, observée au microscope, permet de s'assurer que la position du point d'échange ne modifie pas l'ordre des gènes.

On peut donc assimiler ce processus au clivage d'une surface de Moebius et cela conduit à dénier que le centromère puisse jouer le rôle d'un émerillon.

La migration des deux centromeres à des pôles opposés impose aux chromatides une tension qui peut provoquer leur rupture. Le recollement secondaire des extrémités rompues reconstitue un nouvel anneau dans chaque cellule fille.

Le contenu génétique de ces anneaux fils dépend des positions relatives des deux points de cassure. Il est aisé de verifier que si ces deux points sont diamétralement opposés, les anneaux fils sont identiques entre eux et identiques à l'anneau primaire. Par contre, si les points de cassure ne sont pas diamétralement opposés, mais sont " de guingois ", l'un des anneaux porte une duplication et l'autre est déficient pour ce même fragment.

Pour estimer la probabilité pour un gène donné d'être ainsi inclus ou exclus indûment, on peut supposer que les cassures se produisent indépendamment, en des points quelconques des chromatides.

S'il existe n genes sur un anneau, la sequence qu'ils forment peut être définie en assignant à chacun d'eux un certain rang r. Ce rang r varie de 1 a, n, le gène de rang 1 et le gene de rang n étant situés de part et d'autre du centromère.

Pour simplifier le raisonnement on peut considérer que les cassures ne se produisent qu'entre deux gènes ou entre un gène et le centromère. Les (n + 1) cassures possibles de chaque chromatide définissent alors (n + 1) combinaisons diamétrales. Comme le nombre de toutes les combinaisons est de (n + 1)2, on voit que le nombre des combinaisons " de guingois " est n fois plus élevé que celui des diamétrales.

On voit aussi que le nombre de gènes intéressés par une combinaison de guingois donnée est égal au nombre de gènes compris entre le point de cassure réel et le point déterminé par la combinaison diamétrale correspondante. Ce nombre peut varier de 1 a n.

Soit un gène situé au rang r sur un anneau.

De toutes les combinaisons de guingois intéressant un seul gène, une seule affectera le gène de rang r. De toutes celles intéressant deux gènes, deux affecteront le gène de rang r. Plus généralement les combinaisons de guingois intéressant un nombre de gènes variant de 1 à r, affecteront le gène de rang r : 1 + 2 + 3 + ... + r fois, soit i (i entier).

Le même raisonnement montre que les combinaisons de guingois intéressant un nombre de gènes variant de n à (n - r + 1), affecteront de la même façon le gène de rang r, soit encore i.

Enfin chaque combinaison de guingois intéressant un nombre de gènes variant de n à (r + i) à (n - r) affectera r fois le gène de rang r. Le nombre total sera donc r (n - 2 r).

En définitive un gène de rang r se trouvera compris dans un remaniement un nombre de fois égal à 2 i + r (n - 2 r), soit r (n - r + 1).

On voit alors que la somme de toutes les atteintes possibles de chacun des n gènes est égale à r(n - r + 1) = (n + 1) x (n) (n + 1)/2 - (n) (n + 1) (2n + 1)/6

puisque r varie de 1 à n.

La probabilité d'inclusion ou d'exclusion du gène de rang r est donc donnée par la formule :

dont le numérateur se trouve définir chacun des termes de la diagonale d'entrée n d'une table de Pythagore et le dénominateur, la somme de ceux-ci.

Cette distribution permet de conclure qu'un gène situé " au milieu " d'une chromatide en anneau est beaucoup plus fréquemment acquis ou perdu, qu'un gène jouxtant le centromère.

On peut en déduire que le phenotype des sujets porteurs d'un chromosome en anneau n'est pas entièrement défini par les déficiences résultant de l'accident primitif (perte des segments terminaux lors de la constitution de l'anneau).

Les échanges de chromatides lors des réplications de l'anneau peuvent déterminer secondairement une mosaïque complexe de monosomies/polysomies dont le contenu génétique dépend statistiquement de la séquence génique de l'anneau primaire. Ce phénomène rend compte de la difficulté, voire de l'impossibilité, d'analyser le phenotype des individus porteurs d'un chromosome en anneau en fonction d'hypothèses simples sur la lésion primitive.

La loi de distribution décrite dans cette Note a pour particularité de ne point s'étendre vers les deux infinis comme la courbe de Laplace-Gauss. Son application à la représentation statistique de la variabilité de paramètres biologiques " dans les limites de la normale ", pourrait être envisagée.