Le phénotype [18 q-]

J. Lafourcade et J. Lejeune

Journées parisiennes de Pédiatrie, 1967. 304-311.


Résumé :

Le phénotype [18 q-], caractéristique des sujets atteints d'une délétion partielle d'un bras long d'un chromosome 18, comporte une arriération mentale profonde avec hypotrophie somatique et des dysmorphies évocatrices. Ce syndrome dysmorphique est constitué par la rétraction de l'étage moyen de la face, l'implantation basse des pavillons des oreilles dont l'anthélix et l'antitragus sont très saillants et l'hélix très ourlé, la forme de la bouche en accent circonflexe, les doigts fuselés, des fossettes sur le dos des mains, aux genoux et aux coudes et dans la région sous-acromiale. L'atteinte oculaire paraît fréquente. Les dermatoglyphes sont inhabituels par l'excès de tourbillons digitaux. L'association de ces symptômes permet la reconnaissance clinique de la maladie qui doit être considérée comme une nouvelle entité morbide.

Sommaire

Extension récente de la méthode anatomo-clinique, la confrontation caryotype-phénotype est fructueuse.

En septembre 1964, Grouchy, Royer, Salmon et Lamy (4) publiaient un caryotype comportant une délétion du bras long d'un chromosome 18 et rapportaient diverses particularités phénotypiques constatées chez ce premier malade.

Au début de 1966, Lejeune, Berger, Lafourcade et Rethoré (8), reprenant l'étude du malade de Grouchy et collaborateurs et rapportant deux observations personnelles, dressent le phénotype correspondant à cette aberration chromosomique. Ces auteurs estiment que la concordance des manifestations cliniques observées chez ces trois malades est suffisamment convaincante pour pouvoir avancer que ce syndrome constitue une nouvelle entité morbide cliniquement reconnaissable.

L'analyse des 21 observations actuellement disponibles (tableau I) ne permet pas de douter de l'autonomie du tableau clinique.

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Phénotype

L'étude sémiologique que nous présentons ne saurait être considérée comme exhaustive ni même définitive en raison du nombre relativement petit d'observations et des lacunes importantes de certaines d'entre elles. Il est cependant possible, sur ce matériel, d'estimer approximativement la fréquence et, par conséquent, la valeur des symptômes constatés (tableau II).

Tableau I. - 21 observations de syndrome 18 q-.
CAS N° Auteurs
1Grouchy et coll., 1964 (4)
2, 3Lejeune et coll., 1966 (8) (9)
4, 5Insley et coll., 1966 (5)
6, 7Destiné et coll., 1966 (1)
8Eiben et Blair, 1966 (2)
9, 10, 11, 12Wertelecki et coll., 1966 (13)
13, 14 Law et Masterson, 1966 (7)
15, 16Summitt, 1966 (11)
17Gilgenkrantz,1967 (3)
Mosaïques
18, 19Lejeune et coll., 1967 (10)
20Laurent et coll., 1967 (6)
21Vianello, 1967 (12)
Tableau II. - Principaux symptômes cliniques du syndrome 18 q--.
symptômesfréquence
Arriération mentale profonde 18/18
Hypotrophie somatique 15/17
Microcéphalie modérée 14/15
Rétraction étage moyen de la face 11/14
Hypertrophie anthélix-antitragus 18/18
Bouche en " accent circonflexe " 7/10
Doigts fuselés 9/9
Fossettes sous-acromiales 6/8
Manifestations ophtalmologiques (*)12/19
Excès de tourbillons digitaux 15/16
(*) (dont 8 atrophies optiques).

Comme la plupart des aberrations autosomiques, la traduction phénotypique du caryotype 18 q- comporte d'une part un syndrome dysmorphique évocateur, d'autre part un état d'arriération mentale profonde avec hypotrophie somatique, malformations viscérales et particularités dermatoglyphiques.

Les modalités d'association de ces symptômes communs et la spécificité de certains d'entre eux permettent de reconnaître la maladie.

Les particularités évolutives sont fort mal connues, mais il n'est pas déraisonnable d'estimer que l'espérance de vie de ces sujets est moins réduite que celle des enfants atteints de trisomie 13 ou 18.

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Le syndrome dysmorphique

La tête, examinée de profil, frappe par la rétraction de l'étage moyen de la face qui apparaît en retrait sous un front de forme et d'orientation normales. La mandibule, de taille normale, se termine par un menton bien fariné et même légèrement saillant, sans micro ni rétrognathisme.

Les pavillons des oreilles ont une orientation et une implantation normales au très peu abaissée. Il existe une inégalité de développement des divers éléments constitutifs ; ceux issus des caroncules du deuxième arc sont anormalement saillants. L'hélix est très ourlé mais surtout l'anthélix et le tragus paraissent anormalement développés, l'emportant sur l'hélix lui-même. Les conduits auditifs sont souvent étroits et atrésiques.

Le nez est court mais bien formé. L'implantation des ailes du nez au-dessus de la lèvre supérieure se fait selon deux petits triangles à sommets opposés et à bases externes, limitant les orifices narinaires en bas et en dehors.

Les lèvres sont bien dessinées, souvent inégalement charnues. Les commissures sont tombantes, donnant à la bouche un aspect en accent circonflexe. La lèvre supérieure est lisse, dépourvue de columelles. Parfois celles-ci sont remplacées par une saillie unique, médiane, verticale, prolongeant la cloison nasale.

L'existence d'une fente palatine est notée deux fois (8) (12).

A peu prés à l'emplacement des fossettes habituelles des joues, il a pu être vu et palpé un petit nodule de 3 ou 4 mm de diamètre, nodule sous-cutané ou dermique qui a semblé s'atténuer avec l'âge (8) (10).

Les fentes palpébrales ne sont pas particulièrement petites ni diminuées de façon fréquente par un épicanthus ; elles sont très légèrement obliques en bas et en dehors, ou horizontales.

La partie supéro-interne du rebord orbitaire est rétractée et émoussée ; lors de la contraction des peauciers, les parties molles sous-jacentes font une saillie inhabituelle.

Les globes oculaires sont fréquemment anormaux et malformés. Nous y reviendrons.

Le tronc n'offre pas de particularités notables si ce n'est un écartement anormalement grand des mamelons et surtout la présence de fossettes sous-acromiales uni ou bilatérales. Des fossettes existent aussi, souvent, dans les régions épitrochléenne, latéro-rotulienne et au dos de la main.

Les extrémités des membres sont particulières. Le pouce peut être anormalement long ou implanté trop proximal. Les autres doigts sont longs, plus larges à la racine qu'à l'extrémité, " en fuseau ". En regard des quatre dernières articulations métacarpo-phalangiennes, sur le dos de la main, existent également des fossettes.

L'existence de pieds bots est signalée trois fois (1) (4) (8). Le bord du pied peut être le siège d'un oedème ou d'un coussinet adipeux. L'implantation des orteils peut se faire sur des plans différents avec chevauchement des uns sur les autres. Clinodactylies et palmatures ont été observées.

L'hypotrophie somatique est constante et semble s'accentuer avec l'âge. Le poids et la taille sont très en dessous de la moyenne. Le périmètre crânien est faible. Cette microcéphalie est réelle, compte tenu de l'hypotrophie générale, mais elle reste modérée.

L'arriération mentale est profonde. Dans les formes " régulières ", le Q.I. ne dépasse pas 0,25 ou 0,30. Certains enfants, déjà âgés d'une dizaine d'années, ne parlent pas. Les trois cas de " mosaïques " semblent relativement moins atteints.

Cette arriération mentale accompagne une hypotonie marquée. La survenue de convulsions est signalée chez trois enfants (6) (8) (11) et un autre, âgé de 10 ans, présente un tracé électro-encéphalographique d'hypsarythmie (1).

Les explorations radio-neurologiques ont été rarement faites : elles ont montré une fois une dilatation du 4e ventricule ; une autre fois, une dilatation modérée des ventricules latéraux.

Ces enfants arriérés, hypotrophiques et dysmorphiques peuvent souffrir, en outre, de malformations viscérales.

Les plus particulières intéressent l'appareil oculaire. Elles semblent particulièrement fréquentes, mais il est difficile, à travers les descriptions des auteurs, de reconnaître une unicité aux lésions ophtalmologiques rapportées.

Sur 14 observations comportant un examen ophtalmologique, on relève : nystagmus (7 fois), strabisme convergent (3 fois), glaucome bilatéral (3 fois), dégénérescence tapéto-rétinienne (1 fois), atrophie optique bilatérale (8 fois).

Les complications cardiaques ne semblent pas inhabituelles (4) (16), sans que leur type puisse être précisé en l'absence de tout document anatomique. Les uropathies malformatives sont notées 3 fais sur 6 examens.

Parmi les malfaçons squelettiques, la présence d'une paire de côtes supplémentaires est signalée 5 fois : 4 fois il s'agit de côtes cervicales, une fois la localisation n'est pas précisée.

L'apophyse crista galli paraît anormalement grande dans 2 cas (8) (12).

Dans les deux sexes, l'appareil génital externe participe à l'ensemble malformatif. Les petites lèvres sont rudimentaires ou absentes et le clitoris petit chez la fille. La verge est très petite avec ou sans cryptorchidie chez le garçon.

Plusieurs fois la phonation a paru particulière : voix rauque, cassée, désaccordée, " voix de rogomme ", mais aucun examen laryngoscopique n'est disponible. Il est possible que l'ouïe soit défectueuse (13).


Fig. 1. - Fille eurasienne âgée de 20 mois (I.P. N°1906; forme régulière 46, XX, 18 q -.


Fig. 2. - Fille âgée de 6 ans 3 mois (I.P. N° 2516) ; mosaïque 46, XX/46, XX, 18 q-.

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Les dermatoglyphes

Une seule particularité dermatoglyphique semble à peu près constante : l'excès de tourbillons sur les pulpes des doigts.

Un nombre de tourbillons supérieur à la moyenne (20 p.100) est relevé dans les 15 cas sur 16 où l'analyse dermatoglyphique a été faite. On constate que le nombre de tourbillons est très franchement éloigné de la moyenne dans le plus grand nombre d'observations (fig. 3). Un seul cas fait exception qui comporte dix boucles cubitales (11).

L'analyse attentive des 5 cas personnels ne nous a pas permis d'estimer la valeur diagnostique d'autres particularités inconstantes telles que le pli palmaire transverse et le triradius axial en t".

Les données disponibles ne permettent pas de connaître le devenir des sujets atteints.

Les 21 observations concernent des sujets d'âges très divers, du nouveau-né à la période pré-pubertaire. Chez tous, le pronostic fonctionnel paraît très sombre : des enfants de 10 au 11 ans ne parlent pas, tous souffrent d'une arriération mentale très profonde.

Les données de démographie familiale sont, elles aussi, insuffisantes pour qu'on puisse en déduire autre chose que des indications très générales.

La moyenne des poids de naissance est de 2630 g (10 cas) ; la durée de la grossesse est habituellement normale ou au plus réduite de deux semaines, aucun incident pathologique n'étant signalé pendant son déroulement.

L'âge des parents ne diffère pas de celui de la population générale : père 31 ans, mère 27 ans (13 couples). La sex-ratio n'apparaît pas modifiée : 12 filles, 9 garçons.

Autant qu'on puisse actuellement le dire, l'espérance de vie ne semble pas aussi compromise que dans d'autres aberrations autosomiques : à l'exception d'un nouveau-né qui succomba très rapidement (7), tous les autres enfants sont actuellement vivants.


Fig. 3. - Fréquence des tourbillons sur les pulpes digitales (16 obs.).

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Caryotype

L'aberration chromosomique responsable du phénotype qui vient d'être présenté est la suivante : un des éléments d'une paire du groupe E est remplacé par un chromosome impossible à apparier et qui peut être considéré comme un 18 ayant subi une amputation d'une partie de son bras long (Fig. 4).

La longueur du segment perdu varie légèrement d'un sujet à l'autre : le tiers ou la moitié du bras peuvent faire défaut.

L'identification de cet élément à un 18 résulte de l'analyse caryotypique et l'étude de son mode de duplication au moyen de la thymidine tritiée a été effectuée dans un cas (13).

Toutes les cellules de l'organisme, accessibles à l'examen, peuvent comporter l'anomalie qui est alors dite " régulière " (17 cas).

Dans 6 cas, le caryotype des parents était normal.

Dans une observation familiale comportant deux germains atteints, l'anomalie résultait de la ségrégation d'une translocation intéressant une portion du bras long du 18 et le bras court d'un chromosome G, translocation portée par la mère phénotypiquement normale (7).

Hormis cette dernière éventualité, l'anomalie peut être considérée comme accidentelle et son origine contemporaine de la formation de l'oeuf. Dans de tels cas, l'aberration est limitée au seul sujet qui en est affecté et épargne ses germains.

Dans les 4 cas de mosaïques (6) (10) (12), la coexistence de cellules normales et de cellules ayant perdu une partie du bras long du 18 (18 q-) permet d'affirmer que la maladie est le résultat d'un accident post-zygotique. Les conclusions progénésiques qu'on en peut tirer sont identiques.

Les variations phénotypiques constatées selon les sujets peuvent dépendre de plusieurs facteurs : importance de la perte de matériel génétique liée aux dimensions du fragment perdu ; variations topographiques possibles d'une mosaïque ; enfin, interaction du reste du génome.


Fig. 4. - Caryotype 46, XX, 18 q -.

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Conclusion

L'analyse de 21 cas de syndrome 18 q- (dont 4 mosaïques) permet de dresser le tableau clinique traduisant cette aberration chromosomique. La concordance de l'anomalie chromosomique et du phénotype caractéristique permet d'estimer que ce syndrome constitue une nouvelle entité nosologique.


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Bibliographie

1. DESTINÉ (M. L.), PUNNETT (H. H.), THOVICHIT (S.), DIGEORGE (A. M.) et WEISS (L.). Délétion partielle du bras long du chromosome 18. Rapport de deux cas. Ann. Génét., 1967, 10, 65-69.

2. EIBEN (R. M.) et BLAIR (J. D.). Communication personnelle, 1966.

3. GILGENKRANTZ (S.). Communication personnelle, 1967.

4. GROUCHY (J. de), ROYER (P.), SALMON (Ch.) et LAMY (M,). Délétion partielle des bras longs du chromosome 18. Path. et Biol., 1964, 12, 579.

5. INSLEY (J.). Syndrome associated with a part of the long arm of chromosome n° 18. Arch. Dis. Childh., 1967, 42, 140-146.

6. LAURENT (C.), RAVEAU (J.), HATMANN (E.) et SABATINI (R.). Délétion partielle du bras long du chromosome 18 en mosaïque. Communication personnelle, 1967.

7. LAW (E. M,) et MASTERSON (J. G.). Partial déletion of chromosome 18. Lancet, 1966 (2), 1137.

8. LEJEUNE (J.), BERGER (R.), LAFOURCADE (J.) et RETHORÉ (M.-O.). La délétion partielle du bras long du chromosome 18. Individualisation d'un nouvel état morbide, Ann. Génét., 1966, 9, 32-38.

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10. LEJEUNE (J.), BERGER (R,), RETHORÉ (M.-O.), LAFOURCADE (J.), DUTRILLAUX (B.), CANLORBE (P.) et LABRUNE (B.). Sur deux cas de syndrome 18 q- en mosaïque (46 XX/46 XX, 18 q-). Ann. Génét., 1967, 10, 18-24.

11. SUMMITT (R. L.). Communication personnelle, 1966.

12. VIANELLO (M. G.). Communication personnelle, 1967.

13. WERTELECKI (W.), SCHINDLER (A. M,) et GERALD (P. S.). Partial déletion of chromosome 18. Lancet, 1966 (2), 641.