Avenir et Recherche

Professeur Jérôme LEJEUNE.


Sommaire

Chaque génération paye un lourd tribut aux erreurs de la mécanique chromosomique, puisqu'en moyenne, sur cent naissances un enfant souffre d'une anomalie chromosomique qui le condamnera, sa vie durant, à une infirmité. Ce chiffre d'un pour cent ne concerne que les anomalies énormes, les seules que nous puissions actuellement détecter.

Le probleme immédiat n'est plus de découvrir ces maladies nouvelles et de reconnaître l'anomalie chromosomique qui les determine. Certes, de nombreux syndromes restent à individualiser et le seront dans un proche avenir, mais la question centrale est maintenant de comprendre comment un excès ou un défaut de matériel chromosomique peut determiner une maladie.

Pour illustrer ce probleme, je prendrai deux exemples : celui d'un excès de tout un chromosome, la trisomie 21, et celui du manque d'un segment de chromosome, la maladie du Cri du Chat.

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La trisomie 21, maladie par excès

Il serait inutile de décrire à nouveau cette affection dont la morphologie caractéristique, avec une face large, des pommettes saillantes et des yeux cernés à leur angle interne par un repli cutané, rappelle vaguement certains traits de races mongoles. En fait, la trisomie 21 se rencontre dans toutes les races, blanches, noires ou jaunes. Chez tous les malades elle jette un " masque " particulier sur les caractères personnels, familiaux ou ethniques de l'enfant.

Avec l'âge, les particularités personnelles du sujet transparaissent progressivement sous le masque de la difformité.

Lorsque l'on tente d'analyser cette altération, l'on s'aperçoit qu'il s'agit de variations plus ou moins intenses autour de la forme dite normale, et que tous les malades présentent une variation dans le même sens (par exemple doigts trop courts, lignes de la main perturbées, etc.).

De cette simple observation de l'apparence, l'on peut retirer l'impression qu'il s'agit de l'exagération de processus normaux (ou parfois de leur arrêt).

Cette remarque est aussi valable dans le cas d'un manque de materiel chromosomique. Nous connaissons des cas, extrêmement rares, dans lesquels l'un des chromosomes 21 est partiellement absent. Il s'agit donc du contraire de la trisomie 21, puisqu'au lieu d'un excès de chromosome (trois au lieu de deux normalement) c'est un défaut (un seul au lieu de deux normalement), qui produit la maladie.

Sans entrer dans le détail des symptomes de ce " contretype " de la trisomie 21, il nous suffit de remarquer que ce sont les mêmes systèmes qui sont atteints et que les variations qu'ils présentent par rapport à la normale sont le contraire de celles observées dans la trisomie 21.

Ces malformations en miroir nous enseignent donc que si l'excès d'un chromosome infléchit le développement de certains organes dans un sens, le défaut du même segment l'infléchit en sens contraire.

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La maladie du Cri du Chat, maladie par défaut

Un second exemple de défaut et d'excès pour un même matériel héréditaire est fourni par le chromosome n° 5.

Certains enfants au lieu de posséder deux chromosomes n° 5 normaux, n'en possèdent qu'un seul normal, l'autre ayant perdu une partie de son bras court. La maladie qui en résulte est aussi stéréotypée que la trisomie 21, mais fort différente d'aspect. Les enfants ont des yeux très écartés l'un de l'autre, un crâne petit et une mandibule petite. De plus une conformation laryngée anormale entraîne une consonnance particulière de la voix. Le cri est tellement remarquable qu'il aiguille le diagnostic a lui seul : par son timbre aigu et sa tonalité plaintive il simule à s'y méprendre le cri de détresse d'un jeune chat. D'où le nom de l'affection.

Ici aussi, le contretype de la maladie, beaucoup plus rare semble-t-il, est connu. Il est realisé par la présence d'un fragment excédentaire de ce même bras court du chromosome 5.

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La notion de dosage chromosomique

Ces deux exemples et de nombreux autres, nous permettent de poser correctement le problème : comment un excès (ou un défaut) de materiel héréditaire, par ailleurs normal, peut-il déclencher une maladie ?

L'on sait que l'ensemble des informations qui, transmises de générations en générations, indiquent à l'oeuf fécondé comment poursuivre son développement jusqu'à la réalisation d'un être humain à partir d'une seule cellule, sont inscrites sur une molécule speciale, l'A.D.N.

Selon un certain " code " qui constitue une veritable formule chimique, au sens général du terme, l'A.D.N. contient, inscrit dans sa structure moléculaire, toutes les informations, tous les ordres, toutes les recettes indispensables au développement de la vie.

L'on sait aussi que ces ordres sont exécutés par d'autres molécules, les enzymes, véritables machines-outils qui réalisent les milliers de réactions chimiques indispensables.

Dans ces conditions l'excès d'un chromosome représente un excès d'information, et l'on peut, en premiere approximation, supposer qu'il entraîne un excès des enzymes correspondants. Bien que ceux-ci soient en eux mêmes normaux, c'est leur production en trop grande quantité qui sera la cause du mauvais fonctionnement de l'ensemble.

Par exemple, lorsque les quatre bougies d'un moteur à quatre cylindres sont normalement connectées, elles induisent un cycle régulier d'explosions. Supposons maintenant qu'une cinquième bougie, entièrement normale par ailleurs, soit, par malfaçon, surajoutée à ce moteur. Il est évident qu'elle ne peut qu'induire un trouble du rythme du moteur, ou, même si elle est correctement synchronisée, déséquilibrer la puissance ou la rapidité des explosions successives.

Ceci nous permet de comprendre que, l'excès ou l'insuffisance de certains enzymes puisse être la cause des anomalies du développement observées chez les sujets atteints, d'anomalie chromosomique.

Il nous reste à comprendre un second ordre du phénomène. Chaque maladie chromosomique produit bien un type de difformité caractéristique, mais toutes ont un même résultat commun, la débilité mentale. Qu'il s'agisse d'un excès ou d'une insuffisance de materiel génétique, tout déséquilibre chromosomique diminue le quotient intellectuel du malade.

Cet effet n'est nullement en contradiction avec la notion précédence d'un excès, d'enzyme lorsqu'un chromosome est en surnombre ou d'un défaut quand l'un des deux éléments vient à manquer et pour tenter de préciser comment deux changements contraires peuvent produire le même effet, il nous faut avoir recours à une image plus complexe.

La mise en oeuvre des réactions chimiques qui permettent la vie, ressemble un peu a l'exécution d'une symphonie dont tous les éléments doivent être rigoureusement coordonnés.

Chacun des enzymes peut être considéré comme l'un des musiciens de l'orchestre exécutant sa partition. L'excès ou le défaut d'enzyme se traduira, par un changement de vitesse de la réaction, ce qui est l'une des lois essentielles de l'enzymologie.

Supposons donc que certains musiciens de l'orchestre sans changer une seule note de leur partition, se mettent à jouer à une vitesse différente du reste de l'orchestre. Que leur tempo personnel soit acceléré (excès de chromosome) ou ralenti (défaut), le résultat sera toujours le même, cacophonique.

De la même façon l'intelligence humaine, qui est la fonction la plus intégrée que puisse supporter la matière vivante, sera toujours affectée lorsque certaines des partitions génétiques, seront exécutées trop vite ou trop lentement.

Par contre, si l'un des musiciens, exécutant un solo, enlève en un prestissimo échevelé un moderato Cantabile, la symphonie entière ne sera pas détruite, mais certains caractères particuliers seront changés. D'où la possibilité d'un syndrome morphologique particulier correspondant à chaque segment chromosomique atteint.

Il serait vain de pousser plus loin cette métaphore, mais s'il m'a semblé nécessaire de la développer devant vous c'est qu'elle est peut-être un peu plus qu'une simple figure de réthorique.

L'idée selon laquelle les anomalies chromosomiques agissent en changeant la vitesse de réactions biochimiques particulières, pourrait-être d'une grande importance pour la recherche, même si elle se révélait plus tard ne représenter qu'une simplification outrancière d'une réalité très complexe.

Nous savons en effet, qu'il est possible, par de très nombreux artifices, d'accélérer ou de ralentir des reactions enzymatiques.

Dès lors, si nous connaissions quelles réactions enzymatiques sont contrôlées par le chromosome 21, une tentative de correction deviendrait possible.

Il est absolument hors de question, dans l'état actuel des choses, d'essayer de supprimer le chromosome excédentaire, mais la possibilité de contrôler les effets de son activité serait probablement d'un grand secours.

Il est indispensable, au terme de ce court exposé de bien situer l'état présent. Nous ne savons pas à ce jour quelles sont les réactions chimiques directement contrôlées par le chromosome 21 ( ou par aucun autre), et partant, aucun traitement curatif n'est actuellement connu. Par contre, la condamnaton inexorable des enfants atteints d'une anomalie chromosomique, bien que trop réelle aujourd'hui, paraîtra peut être dans l'avenir une de ces généralisations trop hâtives dont, hélas, les chercheurs sont aussi coutumiers que les autres hommes.

Certes, ces quelques réflexions sur le mécanisme d'action des anomalies chromosomiques sont encore bien spéculatives. Pourtant, si la jonction à faire entre ce que le chimiste observe dans une éprouvette et le chromosome excédentaire que voit le généticien implique de très tongues recherches, elles méritent surement d'être entreprises. Elles représentent en effet le seul espoir raisonné de venir en aide à ces infortunés, qui, n'ayant point reçu un patrimoine équitable, sont en plein sens du terme, les plus déshérités des enfants des hommes.