Génétique. Endoréduplication sélective du bras long du chromosome 2 chez une femme et sa fille.

MM. Jérôme Lejeune, Bernard Dutrillaux, Jaques Lafourcade, Roland Berger, Didier Abonyi et Mlle M. O. Rethoré, présentée par M. Raymond Turpin.

C. R. Acad. Sc. Paris, t. 266, p. 24-26 (3 janvier 1968) Série D


Sommaire

On observe une lacune juxtacentrique du bras long du chromosome 2, chez une femme et chez l'une de ses deux filles. Plusieurs endoréduplications sélectives du fragment compris entre la lacune et le télomère ont été constatées. La signification de ce phénomène est discutée.

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Observations.

- Cas I. P. n° 3664. - Après une hospitalisation pour syndrome dépressif aigu, la malade nous est envoyée par le Professeur Kourilsky. La patiente, mère de deux filles, est âgée de 31 ans et appartient à une fratrie de 13 enfants dont 9 sont décédés en bas âge. En dehors de quelques naevus pigmentaires, elle n'est affectée d'aucune dysmorphie évidente. Sa taille est petite (1,48 m et 44 kg) et son développement intellectuel est nettement déficient. Ses dermatoglyphes sont normaux, t' bilatéral.

Tableau I : Répartition des différents caryotypes observés. Le nombre total des éléments libres figure en premier, bien que la présence d'un véritable centromère sur le fragment qh(2) soit incertaine.
46 XX46 XX, 2 qh46XX, 2qh endoréduplication de qh(2)46XX, 2q- perte de qh(2)47XX, 2qh gain de un qh(2)48XX, 2qh gain de deux qh(2)49XX, 2qh gain de trois qh(2)Total
I.P. 36643392934-211640
I.P. 387450------50
I.P. 37421341471212-287

Cas I. P. n° 3874. - Née le 4 novembre 1959, fille aînée de la proposante, cette enfant a un développement physique et intellectuel normal et n'est affectée d'aucune dysmorphie. Ses dermatoglyphes sont normaux.

Cas I. P. n° 3742. - Fille cadette, née le 14 juillet 1961, cette enfant est de petite taille (14,800 kg et 1,04 m à 6 ans): Une rétraction du massif facial est en relation avec une division palatine (opérée), sans bec de lièvre. La denture est anormale et la luette manque. L'implantation des oreilles est un peu basse. Les iris, verts, sont cryptiques.

Aucune autre dysmorphie majeure n'est notée, mais en plus de la difficulté d'élocution imputable à l'anomalie du palais, le retard du développement intellectuel est certain. Ses dermatoglyphes sont normaux, t' bilatéral.

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Anomalies chromosomiques

L'examen chromosomique par culture de sang périphérique (microméthode habituelle) révèle une même anomalie chez la mère (I. P. 3664) et chez sa fille cadette (I. P. 3742), la fille aînée (I. P. 3874) posséde un caryotype entièrement normal.

Chez la mère, sur un total de 640 cellules analysées, 339 ont un caryotype 46 XX d'aspect normal. Par contre dans 293 cellules l'un des chromosomes 2 porte sur le bras long, à peu de distance du centromère, une constriction secondaire très marquée. L'association d'un chromosome G et d'un chromosome D avec cette région achromatique du bras long du 2 a été observée deux fois.

Pour rendre compte des anomalies nous définirons le chromosome anormal en accord avec la nomenclature établie à Chicago (fig. 1 A).


Fig. 1. - A. Le chromosome 2 anormal, 2 qh, porte une lacune à quelque distance du centromère, sur le bras long. B. Dans une mitose, par ailleurs entièrement normale, l'un des chromosomes de la paire 2 (seule représentée ici) a subi une endoréduplication sélective du fragment qh (2), alors que le fragment 2 q- est normal.

1. Le chromosome 2 porteur de la lacune hétérochromatique est dénommé : 2 qh.

2. Le segment incluant le bras court du 2, son centromère, et la partie du bras long située entre le centromère et la lacune devient : 2 q-.

3. Le segment distal du bras long, de la lacune au télomère est alors : qh(2).

L'ensemble des constatations effectuées chez la mère et chez la fille porteuse du chromosome anormal est résumé dans le tableau I.

On voit que la lacune est fragile et que le fragment qh(2) peut se perdre.

On voit aussi que ce fragment peut survivre indépendamment et subir des malségrégations puisque certaines cellules, en plus de leurs deux chromosomes 2, portent, 1 ou 2 ou même 3 segments qh(2) surnuméraires.

Surtout on constate dans 5 mitoses que la replication du segment qh(2) est anormale et se produit 2 fois, alors que l'ensemble des autres chromosomes, y compris le segment 2 q- subissent une duplication normale (Fig.1 B). Cet accident du segment qh(2) aboutit à des chromatides d'aspect normal et non à des filaments de diamètre réduit de moitié. Il ne peut donc pas s'agir d'une séparation accidentelle de " chromonémas ", mais d'une endoréduplication sélective.

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Discussion

La présence du chromosome 2 qh chez la mère et lune de ses filles conduit à penser qu'il s'agit d'une anomalie de structure stable et transmissible bien que la lacune n'ait été identifiée que dans une cellule sur deux environ. On sait d'ailleurs que la mise en évidence d'une telle structure dépend aussi bien de la phase de la mitose que des conditions de culture et d'observation.

Nous considérons donc que la mère est porteuse d'un 2 normal et d'un 2 qh et qu'elle a transmis le 2 normal à sa fille aînée et le 2 qh à sa cadette.

L'endoréduplication sélective de certains segments du génome a été déjà signalée [(1), (2)], mais comme un événement absolument exceptionnel. La survenue répétée de cet accident sur le seul segment qh(2) permet de penser que la commande de réplication se propage dans chaque chromosome à partir du centromère vers les télomères. La lacune du 2 interromprait la transmission de cette commande et le segment qh(2) pourrait alors se répliquer à un rythme différent de celui du reste du génôme.

Une autre remarque concerne la persistance des fragments qh(2). On ne peut affirmer que ces fragments possèdent un centromère, mais il reste possible que la lacune observée contienne l'équivalent d'un télomère interstitiel tel que ceux décrits par Hsu chez le Hamster (3).

La relation entre l'instabilité du segment qh(2) et la déficience physique et mentale des deux sujets atteints est difficile à préciser. On peut cependant supposer que les accidents observés in vivo ont pu se produire in vivo, conduisant à des déséquilibres géniques dans de nombreuses cellules.

Comme l'endoréduplication sélective joue peut être un rôle important dans l'évolution caryotypique des néoplasies (1), il nous paraît utile de noter que cette femme et sa fille ne sont atteintes d'aucune affection maligne. Dans l'hypothèse des " combinaisons interdites " (4) ceci indiquerait que la polysomie du bras long du 2 ne confère aucun avantage sélectif à la cellule qui la porte et ne peut donc être le point de départ d'une transformation maligne.


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Bibliographie

(1) J. LEJEUNE, R. BERGER, M. O. RETHORE, Sur l'endoréduplication sélective de certains segments du génôme, C. R. Acad. Sc., Paris, 263, 1966, p. 1880-1882.

(2) J. DE GROUCHY, C. DE NAVA, G. BILSKY-PASQUIER, R. ZITTOUN, A. BERNADOU. Endoréduplication sélective d'un chromosome surnuméraire dans un cas de myélome multiple (maladie de Kahler), Ann. Genet., Paris, 10, 1967, p. 43.

(3) T. C. Hsu, Longitudinal differentiation of chromosome and the possibility of interstital telomeres, Exp. Cell. Res. suppl., 9, p. 73-85.

(4) J. LEJEUNE, Aberrations chromosomiques et Cancer-Monographies U. I. C. C., 9, 9e Congrès International du Cancer, Tokyo 1966, Springer-verlay, Berlin, Heidelberg, New York 1967.