Étude de la descendance des porteurs d'une translocation t(21q Dq)

B. DUTRILLAUX et J. LEJEUNE

Annales de Génétique 1969, volume 12, n° 2, 77-82


Résumé :

Résumé : L'étude de 69 familles dans lesquelles on observe la ségrégation d'une translocation t(21q Dq) a montré que : 1) le risque d'apparition d'une trisomie 21 dans la descendance d'une femme porteuse de la translocation est de 1/5 à 1/6 ; 2) dans la descendance d'un homme porteur de la translocation ce risque n'est que de 1/20 à 1/100 ; 3) dans la descendance d'un sujet porteur de la translocation le nombre des enfants ayant un caryotype normal est égal à celui des enfants porteurs de la translocation.

Sommaire

Afin d'estimer le risque de malségrégation des translocations t(21q Dq), nous avons rassemblé les données de la littérature ainsi que les observations de l'Institut de Progénèse, dont une partie est rapportée dans un précédent travail (2).

Sur 475 trisomiques 21 étudiés à l'Institut de Progenèse, nous avons trouvé 17 cas de translocation t(21q Dq) dont 10 familiaux.

Dans cet échantillon, la fréquence des translocations t(21q Dq), dont 59 % sont familiales, s'élève donc à 0,036.

Nullement représentative, cette fréquence relativement grande est le résultat d'une sélection effectuée en fonction de l'âge maternel et de l'accumulation des cas familiaux.

Les 10 cas de trisomie 21 par translocation familiale se répartissent en 7 familles, toutes recensées à partir d'un trisomique.

Deux familles furent recensées différemment : .

- l'une à partir d'une enfant atteinte d'une hypertrophie clitoridienne,

- l'autre à la suite du décès d'un enfant polymalformé, dont le phénotype évoquait fortement celui d'une trisomie 13. Malheureusement le caryotype de cet enfant ne put âtre examiné.

Les arbres généalogiques de ces 9 familles sont représentés dans les figures 1 à 9. Quatre d'entre elles sont encore incomplètes.

A ces données personnelles et aux familles décrites par Tamparillas (1967) et Hamerton (1968), nous avons ajouté, dans les tableaux I et II, l'ensemble des familles citées dans la littérature [pour références, voir opus cité (2)].

Une première analyse permet de présenter, dans le tableau I, l'ensemble des enfants nés d'une mère porteuse de la translocation t(21q Dq) et dans le tableau Il, la descendance des pères porteurs de même type de translocation.


Fig. 1. - Arbre généalogique I - I.P. N° 1070. Raison de l'examen : oncle maternel trisomique 21. Mère (II4) âgée de 26 ans à la naissance du proposant (III2). Mère (I2) âgée de 34 ans à la naissance du trisomique 21 (II10).


Fig. 2. - Arbre généalogique II - I.P. N ° 1160. Raison de l'examen : mère (III2) âgée de 23 ans à la naissance du proposant (IV3). Mère (II2) âgée de 35 ans à la naissance du trisomique 21 (III5).


Fig. 3. - Arbre généalogique III - I.P. n° 1419. Raison de l'examen : mère (III2) âgée de 23 ans à la naissance du proposent (IV1) - cousine (IV3) trisomique 21. Mère (III8) âgée de 26 ans à la naissance du trisomique 21 (IV3).


Fig. 4. - Arbre généalogique IV - I.P. No 1673. Raison de l'examen : mère (II5) âgée de 23 ans à la naissance du proposant (III1).


Fig. 5. - Arbre généalogique V - I.P. N° 4433. Raison de l'examen : suspicion de trisomie 13 chez l'enfant (II3).


Fig. 6. - Arbre généalogique VI - I.P. N° 4567. Raison de l'examen : mère (I2) âgée de 22 ans à la naissance du proposant (II1).


Légende commune aux figures 1 à 9


Fig. 7. - Arbre généalogique VII - I.P. N° 4979. Raison de l'examen : suspicion de mosaïque. Mère (I2) âgée de 36 ans à la naissance du proposant (II1).


Fig. 8. - Arbre généalogique VIII - I.P. NI, 4991. Raison de l'examen : anomalie phénotypique du sujet III1.


Fig. 9. - Arbre généalogique IX - I.P. N° 5320. Raison de l'examen : fausse-couche et trisomie 21 dans la même fratrie. Mère (I4) âgée de 28 ans à la naissance du proposant III3.

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I - Fréquence des trisomiques 21 dans la descendance des femmes porteuses de la translocation équilibrée t(21q Dq)

Parmi les descendants dont le caryotype fut étudié, nous n'observons que les trois catégories attendues : normaux, porteurs de la translocation équilibrée, et trisomiques 21. Aucun cas de monosomie 21 ou de trisomie 13 n'a été recensé.

Pour l'ensemble de l'échantillon, la fréquence des trisomiques 21 est très proche de 1/3. Nous savons cependant que cette fréquence apparente est trop élevée en raison de nombreux biais sélectifs. En effet :

a) toute famille recensée comporte, par nécessité, au moins un sujet anormal trisomique 21 dans la très grande majorité des cas (recensement par le proposant).

b) les familles sont d'autant plus volontiers étudiées qu'elles contiennent plus de tarés (recensement incomplet à sélection multiple).

c) les examens sont faits plus fréquemment lorsque la mère est jeune (recensement incomplet).

d) les parents peuvent limiter volontairement leur descendance après la naissance d'un trisomique 21 (fratries écourtées).

Pour tenter de pallier tous ces biais, nous avons utilisé plusieurs estimations dont les résultats sont les suivants :

Pour obvier au recensement par le proposant (biais a), on peut appliquer la loi binomiale tronquée, (formule de Haldane 1932 et solution de Lejeune 1958).

La fréquence estimée des trisomiques 21 est p = 0,331 ± 0,053

Cette correction différant fort peu des données brutes, on en est amené à conclure que ce biais particulier ne joue, qu'un rôle partiel, les biais (b) et (c) étant peut-être prépondérants.

2. Pour obvier au biais de type (b), an peut utiliser l'équation de la sélection multiple, à recensement incomplet, selon la formule :

dans laquelle :

R = nombre de trisomiques 21 ;

N = nombre de fratries ;

T = nombre total d'enfants.

On obtient alors la valeur : p = 0,23 ± 0,035

3. Exclusion des fratries des proposants. Pour obvier simultanément aux biais sélectifs (a) et (e) et, partiellement, à (b), il est possible de limiter l'échantillon aux fratries collatérales, issues d'une tante, d'une grand-tante, d'une cousine ou d'une grand-mère d'un proposant.

La fréquence des trisomiques 21 est alors : p= 23/155 soit 0,15 ± 0,027.

4. Si nous limitons l'échantillon aux seules fratries issues d'une grand-mère de proposant, nous obtenons p = 8/87 soit 0,09 ± 0,029.

Ce sous échantillon est très fortement biaisé. D'une part ces fratries contiennent par nécessité au moins un porteur sain (père ou mère du proposant). D'autre part, plus le nombre des porteurs de la translocation sera élevé dans une telle fratrie, plus y il aura de chances de voir apparaître un trisomique 21 dans la génération suivante, et donc, plus il y aura de chances de recenser la dite fratrie.

Au total ces deux biais augmentent artificiellement la fréquence des porteurs de translocation et miminisent celle des sujets normaux et celle des trisomiques 21.

On peut conclure de ces faits que l'estimée précédente (3) par exclusion des fratries des proposants, est elle aussi partiellement sous évaluée, puisque les fratries des parents des proposants y sont inclues.

5. On peut alors limiter les données aux seules fratries issues de grand tantes, de tantes ou de cousines de proposants.

La fréquence des trisomiques 21 est alors de p = 14/80 soit 0,175 ± 0,022.

Bien que réduit cet échantillon est très certainement celui qui est le moins affecté par les différents biais possibles.

Deux autres estimations peuvent encore être faites, corrigeant partiellement certains biais, mais leur pertinence à chacun d'entre eux est plus difficile à analyser.

On peut, par exemple, limiter l'échantillon aux fratries comportant au moins 4 enfants, on a alors p =13/85 = 0,15 ± 0,039.

On peut également limiter l'analyse aux seules familles dont au moins dix membres ont été examinés, dans ce cas, p = 22/107 soit 0,21 ± 0,039.

Tableau I. - Descendance des femmes 45,XX,t (Dq 21q).
Nombre de mères transmettrices46chr. N45 chr. TPhénotype N46 chr. tri. 21 TPhénotype tri. 21Mort néo-natale sans diagnosticF.C.Total des descendants viables
109711083778261361320
Total : 216Total : 104

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Conclusion

A l'exception des fratries des ascendantes directes des proposants tous ces résultats obtenus sont relativement bien groupés et se situent dans l'intervalle de confiance obtenu par l'équation de la sélection multiple. La moyenne générale est très proche de 0,18.

Il parait donc légitime d'estimer que, pour une femme porteuse d'une translocation t(21q Dq), le risque d'avoir un enfant trisomique 21 se situe entre 1/5 et 1/6.

Devant l'incertitude du recensement des avortements spontanés, nous n'avons pas cherché à déterminer si la fréquence des fausses-couches est augmentée par rapport à la population générale.

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II - Fréquence des trisomiques 21 dans la descendance des hommes porteurs d'une translocation t(21q Dq) équilibrée

Ainsi que le montre le tableau II, la fréquence des trisomiques 21 est beaucoup plus faible dans la descendance des hommes porteurs de la translocation.

Il est possible d'appliquer à cet échantillon les méthodes d'analyse (2) (3) (4) et (5) précédemment appliquées à la descendance des mères porteuses de la translocation.

Ces diverses corrections sont cependant assez illusoires en raison du nombre très réduit des trisomiques 21. De toute façon, les différentes estimées sont toutes très proches de p = 0,03 ± 0,02.

Le risque de naissance d'un trisomique 21 dans la descendance d'un homme porteur d'une translocation 21q Dq peut être donc estimée entre 1/20 et 1/100.

Tableau II. - Descendance des hommes 45,XY,t(Dq 21q).
Nombre de pères transmetteurs46 chr. N45 chr. TPhénotype NPhénotype tri. 2146 chr. tris. 21 TMort néo-natale sans diagnosticF.C.Total des descendants viables
43406699282126
Total : 115Total : 11

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III - Transmission de la translocation équilibrée

Comme le montre le tableau III, sur l'ensemble des individus de phénotype normal recensés, le nombre de porteurs de la translocation équilibrée est très significativement plus élevé que le nombre d'individus normaux.

Ces données ne peuvent cependant pas être utilisées sans correction car les porteurs de la translocation balancée sont nécessairement en excès dans les fratries des ascendants directs des proposants, ainsi que le montre la méthode précédente No 4.

Nous avons donc exclu ces fratries pour comparer les différentes catégories de descendants. Dans ces conditions, les porteurs de la translocation ne sont pas significativement plus nombreux que les individus normaux. D'ailleurs, ce sous échantillon diffère significativement du sous échantillon des fratries des ascendants directs des proposants (?2 = 11,8, v = l). On peut donc conclure, qu'après élimination du biais introduit par le recensement dans les fratries des ascendants, ces données sont compatibles avec une ségrégation normale 1:1 entre : caryotype haploïde normal et caryotype porteur de la translocation.

Tableau III. - Ségrégation de la translocation 21q Dq chez les descendants de phénotype normal.
Descendants4,XX ou XY t(21q Dq)46,XX ou 46,XY?2 (v= 1)
Nés de pères 45,XY, t(21q Dq) fratries des ascendants directs exclues39301,16
Nés de mères 45,XX, t(21q Dq) fratries des ascendantes directes exclues58530,22
Total97831,08
Fratries des ascendants directs des proposants1074129,42
Total20412419,51

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IV - Fréquence des porteurs de la translocation t(21q Dq) équilibrée dans la population générale

D'après les données de Polani et coll (1965) la fréquence des trisomiques 21 par translocation serait voisine de 54 x 10-6

De ces translocations, 44 % seraient des t(21q Dq) et 49 % de celles-ci seraient familiales.

Dans la population générale, la fréquence des trisomiques 21 par translocation t(21q Dq) familiale, peut donc être estimée à 0,44 x 0,49 x 54 x 10-6 soit P1 = 12 x 10-6

Si l'on tient compte des résultats précédemment établis on peut dire que la fréquence des trisomiques 21 issus d'un parent porteur d'une translocation t(21q Dq) doit être de l'ordre de : P2 = (0,18 + 0,03) x 1/2 soit : 0,10.

Or, si nous appelons P3 la fréquence dans la population générale des sujets sains porteurs d'une translocation t(21q Dq) équilibrée, la fréquence P1 des trisomiques 21 par translocation familiale sera nécessairement : P1 = P2 x P3

D'où l'on peut tirer, puisque l'on vient d'estimer P1 et P2, que : P3 = P1/P2 = (12 x 10-6)/(0,10) soit P3 = 1,2 x 10-4.

Si l'on tient compte de la variance importante dont sont affectés les différents paramètres que nous venons d'utiliser pour ces calculs la fréquence des translocations t(21q Dq) n'est pas négligeable.

La comparaison avec la fréquence des translocations t(Dq Dq), que Court Brown (1967) et Sergovich (1968) évaluent à 10-3 ou 0,5 x 10-3, révèle cependant une différence de près d'un ordre de magnitude. Ceci est remarquable si l'on tient compte du fait que les translocations t(21q Dq) sont recensées spécifiquement en raison des trisomies 21 qu'elles peuvent entraîner.

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Conclusions

L'analyse systématique de 69 familles dans lesquelles la ségrégation d'une translocation t(21q Dq) peut être observée a permis de mettre en évidence les rapports suivants :

1) Le risque d'apparition d'une trisomie 21 dans la descendance d'une femme porteuse de la translocation est de 1/5 à 1/6

2) Dans la descendance d'un homme porteur de la translocation ce risque n'est que de 1/20 à 1/100

3) Dans la descendance d'un sujet porteur de la translocation le nombre des enfants ayant un caryotype normal est égal à celui des enfants porteurs de la translocation.

Le tableau IV résume la répartition attendue des trois caryotypes possibles dans la descendance d'un sujet porteur d'une translocation t(21q Dq).

Tableau IV. - Descendance attendue des porteurs d'une translocation t(21q Dq).
Descendance des femmes 45,XX,D-,2l-,t(21q Dq)+Descendance des hommes 45,XY,D-,21-,t(21q Dq)+
Tri. 21NormauxPorteurs de la transl. balancéeTri. 21NormauxPorteurs de la transl. balancée
0,180,410,410,030,4850,485

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Bibliographie

1. COURT BROWN W.M., 1967. - Human population cytogenetics. North Holland Publishing Company, Amsterdam.

2. DUTRILLAUX 13., 1968. - Etude des translocations du chromosome 21. Thèse de Médecine, Paris.

3. HAMERTON J.L., 1968. - Robertsonian translocations in man ; evidence for prezygotic selection Cytogenetics, 2 -27 .

4. LEJEUNE J., 1958. - Sur une solution " a priori " de la méthode " a posteriori " de Haldane. Biometrics, 14, 513-520.

5. SERGOVICH F.R.,1968. - Chromosome studies in unselected neonates. Abstr. conf. Amer. Soc. Hum. Genet., oct.1968.

6. TAIMPARILLAS M., RAICHS A., 1967. - Un Casa de translocation familiar D /G su comprobacion en dos generaciones. Sangre (Barcelona), 12/2, 208-218.