Génétique. - Sur un modèle de recherche dans certains cas de débilité mentale.

M. Jérôme Lejeune, présentée par M. Raymond Turpin.

C. R. Acad. Sc. Paris, t. 271, p. 2068-2069 (30 novembre 1970) Série D.


Résumé :

L'hypothèse d'une diminution d'efficacité des connexions du système nerveux central par de faux-médiateurs chimiques, est appliquée à la phénylcétonurie et à la trisomie 21. Un modèle heuristique est proposé.

Sommaire

L'efficacité du régime carencé en phénylalanine montre que la débilité provoquée par l'inactivité de la phénylalanine-4-hydroxylase est évitée si les métabolites nocifs ne peuvent s'accumuler.

A côté des effets observés sur la sérotonine (1), il se pourrait que la phényl-éthyl-amine signalée chez les phénylcétonuriques (2), jouât le rôle de faux-médiateur chimique, entrant en compétition avec les médiateurs normaux pour les sites récepteurs ou les sites de stockage.

Une situation analogue pourrait se rencontrer dans la trisomie 21 si la chaîne métabolique passant par la tyrosine se trouvait accélérée. La tyramine est un faux-médiateur et il se pourrait que certains de ses métabolites puissent inhiber le tonus musculaire.

Cette hypothèse rendrait alors compte de l'hypertonie des phénylcétonuriques et des monosomiques 21, en opposition avec l'hypotonie des trisomiques 21.

Un tel processus de compétition entre médiateurs pourrait aussi rendre compte de la sensibilité anormale des trisomiques 21 à l'atropine [(3), (4)], et de leur réponse paradoxale à l'éphédrine (5).

En raison des très faibles quantités présumées, la recherche des métabolites nocifs dans les liquides biologiques ne pourrait être tentée que si leur structure pouvait être connue d'avance. Pour ce faire, un modèle théorique du " récepteur " serait nécessaire.

Si l'on admet que la fixation des médiateurs chimiques se réalise par attraction de charge, pont hydrogène et forces de van der Waals, on pourrait envisager un polypeptide cyclique dont la couronne de carbonyles établirait une barrière de charge interdisant les échanges d'ions au centre de figure. La collerette de résidus d'acides aminés fournirait les sites récepteurs sur lesquels se fixeraient les médiateurs chimiques. L'azote aminé de ces derniers serait ainsi amené à proximité de la couronne de carbonyles, modifiant de ce fait la barrière de charge.

Dans un tel modèle, la conformation de la séquence arginine-phénylalanine-histidine serait exactement adaptée à celle de la noradrénaline. D'autres séquences du polypeptide cyclique correspondraient à d'autres sites, par exemple : histidine pour le site muscarine ; phénylalanine--histidine pour le site nicotine ; histidine-phénylalanine-histidine pour la sérotonine, etc.

De proche en proche une analyse du modèle permettrait d'établir un code des récepteurs et de prévoir les structures capables d'entrer en compétition avec les médiateurs normaux.

Ce type de recherche ne prétend nullement décrire de façon exhaustive le méca- nisme des connexions cérébrales ainsi que leurs anomalies, mais il apparaît qu'une démarche de ce genre serait indispensable à une analyse cohérente des processus anormaux.


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Bibliographie

(1) C. M. B. PARE, M. SANDLER et R. S. STALLY, Arch. Dis. Childhood, 34, 1959, p. 422.

(2) J. A. OATES, P. Z. NIRENBERG, J. B. JEPSON, A. SJOERDOMA et S. UDENFRIEND, Proc. Soc. exp. Biol. med., 112, 1963, p. 1078.

(3) J. BERG, M. W. G. BRANDON et B. H. KIRMAN, Lancet, 2, 1959, p. 441.

(4) W. S. MARRIS et R. M. GOODMAN, New Engl. J. Med., 279, 1968, p. 407-409.

(5) J. KUCERA, 1er Congrès sur l'Arriération mentale, Montpellier, 1967 ; J. Ment. Def. Res.,13, 1969, p. 143-148.