Du bon usage de la génétique

Jérôme Lejeune.

Human genetics Proceedings of the Fourth International Congress of Human Genetics, Paris, 6-11 September 1971. ICS 250. Excerpta Medica, Amsterdam (ISBN 90 219 01781).


Sommaire

Infléchir la destinée des hommes est un redoutable pouvoir. Entre le passé qu'évoquait à l'instant le Professeur Mayer et le futur que scrutera tout à l'heure le Professeur Dubinin, le présent nous assiège confrontant la génétique de l'homme à la souffrance des déshérités.

Devant le caractère inexorable des maladies héréditaires l'usage le plus ancien de notre discipline fut de prévoir ces arrêts du destin. D'où le conseil génétique, permettant de peser avec soin les risques que courrait un éventuel enfant et donnant aux futurs parents les éléments complets d'une décision prudente ; soit qu'ils décident finalement de protéger une vie nouvelle, soit encore qu'ils renoncent à la procréation.

Toutes les découvertes rapportées à ce Congrès, qu'il s'agisse du déchiffrage nouveau des chromosomes humains, du dépistage précis d'un trouble biochimique, ou d'une prévision statistique sur des populations entières, peuvent et doivent concourir à ce but, prévenir au maximum les risques génétiques qu'auront à supporter les hommes à venir.

Et pendant deux tiers de siècle cet usage de prudence fut pratiquement le seul.

Très récemment pourtant, un perfectionnement technique, l'analyse de cellules du foetus, prélevées par amniocentèse, a conduit certains à préconiser et mettre en oeuvre un autre usage de nos connaissances : la destruction sélective des foetus qui seraient reconnus porteurs d'une maladie que nous ne savons pas guérir.

Mesurer le droit à la vie selon l'âge ou la taille ou la santé d'un être humain quelconque ne peut être objectivement discuté ; une telle métrique de l'homme n'étant point accessible à la logique scientifique.

Le plus étrange dans un pareil usage c'est qu'il serait désespéré. Car seul le désespoir pourrait pousser des médecins à supprimer des malades pour lutter contre une maladie et nous savons de reste que ceux qui vainquirent et la peste et la rage, n'étaient pas ceux qui bridaient les pestiférés dans leurs maisons ou étouffaient les enragés entre deux matelas.

De la prévision des malheurs à l'aggravation délibérée des peines, de Cassandre à Carabosse, l'usage de la génétique serait-il à ce point réduit ?

La génétique de l'homme est une science comme les autres, mais c'est devant le malade qu'elle peut se montrer humaine.

Et il est vrai cependant que notre insuffisance est proprement intolérable. Que pouvons nous par exemple contre l'affection la plus grave, la plus spécifique de l'homme car elle n'atteint que lui, et la plus inhumaine aussi puisqu'elle lui interdit d'être pleinement lui-même, la débilité de l'intelligence ?

La difficulté majeure, qui rend toute recherche si difficile et décourage hélas un grand nombre de laboratoires est que la débilité mentale est bien une maladie pour le patient et sa famille, mais qu'elle n'est qu'un symptôme pour le biologiste. Toute la génétique de l'homme est là pour nous montrer qu'une multitude d'erreurs, des aberrations chromosomiques les plus variées, aux dérèglements chimiques les plus localisés, sont chacune susceptibles de la même conséquence, l'amputation de l'esprit.

Devant ce terrible catalogue, la tentation est grande de tout abandonner faute d'un modèle logique qui puisse nous permettre d'ordonner ce fatras.

Et pourtant ce modèle existe, même si la nature ne nous l'a pas fourni, puisque le génie de l'homme a su le fabriquer - la machine à simuler certains effets de l'intelligence.

Depuis les roues dentées de Pascal jusqu'aux ordinateurs les plus perfectionnés la seule fonction de ces engins a été de réaliser et même souvent de surpasser certaines des performances de notre esprit.

Prendre l'ordinateur pour modèle n'est nullement prétendre que le support de notre intelligence soit construit comme lui et fonctionne selon les mêmes lois.

La complexité tout d'abord est d'un tout autre ordre de grandeur, le réseau des neurones étant des millions de fois plus compliqué que celui des plus puissantes machines. Et même les propriétés de la matière qu'utilisent ces engins, n'ont guère de rapport avec le fonctionnement biochimique qui doit être celui de notre cerveau.

Il est d'ailleurs remarquable que des machines d'efficacité comparable puissent être fabriquées en utilisant des phénomènes physiques extrêmement différents. Alors qu'une calculatrice mécanique ne fait appel qu'à l'invariance géométrique d'une matière solide, façonnée en roues et tringlerie, l'ordinateur utilise un flux dirigé d'électrons, tandis que des dispositifs parfaitement efficaces exploitent simplement la dynamique des fluides dans les engins à jet contrôlé, des effets photoniques dans des machines à laser, ou encore la migration surveillée d'une bulle magnétique.

Mais cette diversité même nous est d'un précieux enseignement. En effet, quelque soit l'anatomie et la physiologie (si l'on peut dire) de l'engin considéré, on remarque immédiatement que tous satisfont à des nécessités apparemment impératives.

Tout d'abord un réseau, extrêmement complexe et rigoureusement établi - ensuite des composants ayant une action ponctuelle, étroitement déterminée - enfin une multitude de connexions orientées transmettant les effets d'un composant à d'autres en évitant soigneusement toute diffusion parasite.

Il est dès lors possible que les conditions reconnues nécessaires au bon fonctionnement d'une machine soient nécessaires aussi à l'épanouissement de l'intelligence, à côté de beaucoup d'autres que nous ignorons entièrement. Il se pourrait ainsi que les `pannes' susceptibles de gêner le fonctionnement des machines puissent nous indiquer par simple analogie le point d'impact des conditions génétiques qui font d'un malade un débile mental.

La constatation la plus élémentaire pourrait être qu'il manque une partie du réseau. Par exemple l'arrhinencéphalie de la trisomie 13, l'agénésie du corps calleux de la trisomie 18, voire l'anencéphalie complète correspondraient à un défaut de fabrication. Ici le dépanneur remplacerait la partie manquante par une pièce de rechange et remettrait la machine en marche. Pour le généticien l'idée de réactiver les étapes embryonnaires qui ne se sont pas produites relève de la science future, mais il n'est pas exclu que les processus de régénération ne puissent être un jour contrôlés.

Dans cette même catégorie se rangeraient les atteintes secondaires, que le réseau soit partiellement détruit par une infection, une hémorragie ou une ischémie ou simplement laminé par la pression hydraulique d'une hydrocéphalie.

Un second type de panne pourrait atteindre les isolants qui protègent les éléments du réseau contre les court-circuits ou les diffusions indésirables. Ces affections des gaînes sont hélas bien connues, la maladie de Tay-Sachs, la leucodystrophie métachromatique, la maladie de Niemann-Pick ou celle de Gaucher. Dans tous les cas, l'impassibilité de régler efficacement l'une des étapes biochimiques de la fabrication des substances `isolantes' conduit à l'effondrement des performances du réseau et leur accumulation peut même détruire les composants.

Mais sur un réseau correctement tablé et dont les isolants seraient en bon état, un troisième type de panne pourrait se présenter, une défaillance des connexions. Tout amateur de radio sait bien que le plus beau montage peut se trouver ruiné par le grésillement d'une soudure.

Et justement, la majorité des débilités mentales, peut être neuf sur dix, correspondent à ce type, un réseau en état, apparemment normal, et qui fonctionne à très bas rendement.

Ici toute analogie s'écroule, car si dans l'ordinateur les connexions sont des soudures elles ne sont que des pièces disjointes dans notre cerveau. Entre le bouton terminal d'un axone et la cupule réceptrice d'une dendrite il n'y a que le vide au plutôt le milieu intercellulaire, issu du flux sanguin au travers de la barrière hémoméningée. La synapse est ouverte à toute molécule qui viendrait à passer. Et cette ouverture est d'ailleurs tout à fait nécessaire puisqu'il faut que le médiateur chimique soit sécrété par le `bouton' et vienne frapper la cupule, pour que l'influx d'une cellule soit transmise à une autre, pour qu'un circuit s'établisse à l'intérieur du réseau.

Dès lors imaginons qu'une molécule parasite, ressemblant plus ou moins au médiateur chimique par ses dimensions et sa configuration électronique vienne parasiter indûment la cupule réceptrice. Sans entrer dans le détail d'effets compétitifs entre molécules on peut simplement dire que le médiateur aura plus de mal à faire son office, qu'il en faudra de plus grandes quantités et, au bout du compte que, la connexion, la synapse réagira moins vite. Le temps de parcours des circuits se trouvant allongé, la vitesse d'interrogation sera diminuée et finalement l'information primaire qu'il fallait analyser puis comparer avec des résultats antérieurs risque d'être déjà évanouie avant que cette comparaison soit possible.

Pour citer un exemple bien connu, qui parut dans tous les journaux, l'ordinateur de bord de la fusée lunaire fut frappé lors de l'arrivée d'une véritable débilité mentale parce qu'il ne parvenait pas à analyser en temps utile les informations qui lui étaient fournies.

Ces phénomènes de saturation correspondent à l'évidence à des constatations familières ; la lenteur de l'idéation et la viscosité de l'élocution sont des troubles classiques chez les débiles mentaux.

Pour lutter contre cet encombrement, le réseau central peut débrancher certains circuits qu'il contrôle ordinairement, comme par exemple l'homme attentif qui reste bouche bée et langue pendante parce qu'il utilise toute sa capacité à l'admiration d'une chose nouvelle ou à la réalisation d'un travail délicat. Ainsi du débile mental qui tire la langue sitôt qu'il ne la rétracte pas volontairement, tant il doit utiliser l'ensemble de son peu efficace réseau au moindre travail d'attention. Enfin la lenteur de l'apprentissage, la difficulté de mise en réserve d'une information délicate (nécessitant une analyse par de nombreux circuits) contraste spectaculairement avec la conservation de la mémoire quotidienne qui enregistre sur des circuits très simples, les faits de tous les jours. De même la préservation si remarquable des sentiments artistiques et moraux qui par leur nature même sont au delà de l'analyse.

On voit immédiatement que dans cette hypothèse simplifiée, les débiles mentaux seraient véritablement des `drogués', c'est-à -dire souffriraient d'une intoxication légère mais continue, par une substance qu'ils accumuleraient du fait d'un blocage enzymatique dans une maladie récessive, ou d'un excès d'activité enzymatique dans une maladie par excès chromosomique.

Un exemple théorique, schématique à l'extrême, peut être proposé, bien que sa réalité ne puisse être actuellement confirmée ou infirmée par l'expérience (Lejeune, 1970).

L'absence d'hydroxylation en 4 de la phénylalanine conduit à l'accumulation, entre beaucoup d'autres substances, de phényléthylamine. Cette substance possède une action pharmacologique faible, mais de type adrénergique et l'on peut penser qu'elle puisse entrer en compétition avec la noradrénaline ou des dérivés voisins qui sont connus pour être des médiateurs chimiques dans les synapses cérébrales.

A l'inverse, si l'organisme fabriquait un excès de tyrosine, des faux médiateurs chimiques du type adrénergique aussi pourraient parasiter à leur tour des sites équivalents. Dans ces deux cas l'excès d'activité ou le blocage d'une étape biochimique simple pourraient avoir le même effet, une débilité mentale. En poursuivant cette induction purement théorique, on pourrait penser qu'une autre étape chimique pourrait unir deux à deux des dérivés de la tyramine en les joignant par leur hydroxyle et l'on peut démontrer expérimentalement que de tels dérivés bloquent la plaque motrice du muscle par un effet semblable à celui du curare. Dans le cas de blocage de la 4 hydroxylase cette substance manquerait alors qu'elle serait en excès dans les maladies par excès d'enzymes. Enfin les sujets soumis à l'effet d'un faux médiateur du type adrénergique devraient avoir une sensibilité particulière aux médicaments agissant sur le système autonome.

On voit ainsi que les malades souffrant d'un blocage de l'hydroxylation en 4 de la phénylalanine seraient des débiles mentaux frappés d'une raideur caractéristique, et qu'au contraire ceux qui auraient un excès d'activité de cette réaction et des suivantes, du fait de l'excès de plusieurs gènes consécutifs, seraient eux aussi débiles mentaux, mais seraient mous, lents et anormalement sensibles à des drogues comme l'atropine et l'éphédrine.

Il est clair que ces deux tableaux sont ceux de l'idiotie phénylpyruvique d'une part et de la trisomie 21 d'autre part.

Ceci ne prouve nullement que le schéma discuté ici soit correct, mais montre simplement que le raisonnement peut amener à rechercher l'existence des mécanismes biochimiques précis, c'est-à -dire guider la recherche selon une démarche heuristique.

Pour dépasser ce stade il faudrait connaître la constitution chimique des synapses et plus précisément, la configuration moléculaire exacte du récepteur qui reçoit le médiateur chimique et est modifié par lui.

Ici un modèle, lui aussi purement théorique, pourrait être envisagé. Pour qu'un flux d'ions puisse traverser une paroi à certains moments et non à d'autres, ce qui se passe dans une synapse excitée ou au repos, il faut nécessairement que cette paroi possède une porte et que cette porte soit ouverte ou fermée. Ici le médiateur chimique joue le rôle du `démon de Maxwell' pour ouvrir ou fermer la trappe, et l'apparition de ce démon n'est guère surprenante puisque en dernière analyse un système qui extrait l'information du monde extérieur doit bien être capable de remonter le cours de l'entropie.

Une hypothèse élémentaire serait alors de remplacer la porte par un trou, par exemple celui d'un polypeptide cyclique, le trou étant spontanément bouché par la charge négative de la couronne des carbonyles.

L'ajustement du médiateur, ici l'acétylcholine, serait déterminée par la configuration électronique des acides aminés formant la margelle du puits (ici une histidine) si les charges du site et celles du récepteur sont exactement opposées pour chacun des atomes en contact (ce qui est le cas dans ce modèle). Ainsi la charge positive de l'azote terminal se trouverait au contact de la couronne de carbonyles et annulerait la barrière de charge ; autrement dit ouvrirait le trou.

Il est clair qu'un tel modèle ne prétend pas décrire la réalité puisque la configuration du récepteur cholinergique, le plus simple de tous, est encore inconnue. Par contre ce type d'investigation permettra peut-être de guider la recherche sur une voie qui cerne de plus près le mécanisme intime de la débilité mentale. Et il est inutile d'insister sur le fait que si la substance parasite était connue, il suffirait de l'éliminer, soit par le régime soit par un antidote pour ramener le réseau à un fonctionnement normal.

Cet exemple de la débilité mentale nous a mené bien loin de notre propos et cette longue parenthèse sur le fonctionnement possible du substratum de l'intelligence nous a bien écartés semble-t-il du titre de cette communication `du bon usage de la génétique'.

Et pourtant, il n'en est rien je crois. A côté de l'usage prudent qui fut toujours celui de notre discipline et à l'encontre de l'usage désespéré que j'ai évoqué au début, le bon usage de la génétique est de la rendre vraiment humaine, c'est-à -dire de la mettre au service des malades au lieu d'utiliser nos connaissances partielles à instruire des jugements que le progrès scientifique rendra ridicules demain.

En toute vérité il importe finalement assez peu que les représentations moléculaires dont nous discutions il y a un instant soient une approximation satisfaisante de la réalité. Ce qui importe vraiment, c'est de rassembler nos forces pour ébranler le mur de l'igno rance qui déjà se lézarde, c'est de forcer une brèche, là ou nous ne rencontrons qu'obstacles.

Devant l'énormité de la tâche et la formidable nécessité de réussir, le bon usage de la génétique humaine se résume en une seule certitude : `nous n'abandonnerons jamais'.


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Bibliographie

LEJEUNE, J. (1970) : Sur un modèle de recherche dans certains cas de débilité mentale. C.R. Acad, Sci. (Paris), 271, 2068.