Trisomie partielle 11q identifiée grâce à l'étude en "dénaturation ménagée" par la chaleur, de la translocation équilibree paternelle

J. TUSQUES1, J.R. GRISLAIN2, Marie-Joseph ANDRE3, R. MAINARD4, J.M. RIVAL5, J.L. CADUDAL6, B. DUTRILLAUX7, et J. LEJEUNE8.

TUSQUES J., GRISLAIN J.R., ANDRE Marie-Joseph, MAINARD R., RIVAL J.M., CADUDAL J.L., DUTRILLAUX B., LEJEUNE J. - Trisomie partielle 11q identifiée grâce a l'étude en " dénaturation ménagée " par la chaleur de la translocation équilibrée paternelle. Ann. Génét., 1972, 15, n° 3, 167-172.

Résumé :

• Observation
• Les dysmorphies
• Enquête familiale
• Examens cytogénétiques
• Evolution
• Autopsie


• Discussion


• Annexes

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Observation

L'enfant L... Michèle est née le 26 janvier 1971 au terme d'une grossesse de 42 semaines qui s'était déroulée sans incident; il s'agit d'une deuxième parturition. L'accouchement, en présentation céphalique, s'est effectué normalement, il n'est pas signalé d'anomalie du placenta.

L'enfant est une " débile a terme ". Le poids à la naissance est de 2 380 g, la taille de 46 cm ; le périmètre céphalique de 33 cm. A la naissance l'état général est médiocre, le score d'Apgar est à 8 et descendra à 7 puis à 6.

On constate d'emblée : plusieurs malformations, une hyptonie musculaire généralisée cependant accompagnée d'attitudes plus ou moins fixées aux membres supérieurs, et un souffle cardiaque d'intensité 3/6.

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Les dysmorphies

Fig. 1. - Aspect de la face ; attitude des membres supérieurs, de la proposante

Fig. 2. - Oreille de la. proposante.

Fig. 3. - Radiographie du membre supérieur droit montrant la synostose radio cubitale et la position de la phalange unguélale du 5e doigt.

Fig. 4. - Aspect fripé de la peau et pieds en piolet.

1. Extrémité céphalique

La face parait vieillotte avec de larges plis transversaux du front. On constate un micro-retrognathisme important avec glosso-ptose. Il n'y a pas de division palatine (fig. 1). La radiographie confirme l'hypoplasie du maxillaire inférieur.

Il n'y a pas de microphtalmie, pas d'hypertélorisme ; un aspect d'épicanthus semble consécutif à I'oedème provoqué par les perfusions.

Les oreilles sont symétriques et implantées bas (fig. 2). L'hélix est replié dans sa partie supérieure ; le tragus et l'antitragus sont normalement développés ; le lobule n'est pas adhérent ; la racine de I'hélix divise entièrement la conque ; la branche horizontale de l'anthélix est très saillante, la branche verticale peu développée. On remarque un petit orifice borgne situé à la racine de l'hélix, en avant du pavillon.

Le cou est court.

2. Membres supérieurs

Leur position évoque l'aspect en " ailes d'oiseau " : il y a une flexion de l'avant-bras sur le bras, accompagnée d'une rotation externe des avant-bras. La pronosupination est très limitée ; la radiographie montre une synostose radio-cubitale bilatérale par fusion haute, intime, avec continuation des travées osseuses d'un os à I'autre (fig. 3). Les doigts sont fléchis dans la paume ; la flexion est réductible sauf au cinquième doigt où l'articulation distale semble bloquée. La peau des membres supérieurs est fripée.

Dans les dermatoglyphes des deux mains (tableau I), le triradius sous-digital " a " est déporté vers le bord radial et le triradius " b " vers le bord cubital, faisant apparaître entre eux un espace inhabituellement grand ; inversement, les triradius " b " et " c " sont très rapprochés. De plus, il existe une anomalie des plis de flexion palmaires.

3. Membres inférieurs

Les pieds sont en " piolet ", il n'y a ni syndactylie, ni orteil surnuméraire (fig. 4).

Les radiographies font apparaître une luxation postérieure des os du tarse. L'âge osseux correspond à l'age réel. Le toit du cotyle se présents comme dans une hanche luxable ; bien que l'angle dépasse 35° des deux côtés, il n'est pas perçu cliniquement de ressaut.

4. Thorax

Il existe une voussure thoracique antérieure. Les mamelons sont normalement implantés. La radiographie ne montre pas d'anomalie osseuse ; il y a une cardiomégalie.

5. Abdomen

On peut palper très facilement les viscères à travers la paroi abdominale, les muscles étant peu développés. Cette hypotrophie musculaire est d'ailleurs généralisée.

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Enquête familiale

Au moment de la naissance, le père est âgé de 25 ans, la mère de 22 ans ; ils ont une petite fille de 2 ans en bonne santé ; il n'y a pas eu de fausses couches. Il n'y a pas de consanguinité entre les deux parents. La mère a un frère et une soeur célibataires en bonne santé ; elle a perdu une soeur décédée à l'âge de 4 mois d'une cardiopathie congénitale.

Le père a un frère cadet célibataire, un frère aîné et une soeur en bonne santé ayant chacun un enfant bien portant ; il a également six demi-frères et soeurs dont des jumelles dizygotes. Aucun membre de cette famille n'a pu être examiné.

La mère et la soeur du proposant ont une petite hernie ombilicale. Leurs dermatoglyphes et ceux du père sont analyses dans le tableau I.

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Examens cytogénétiques

1. L'examen du caryotype selon les méthodes habituelles de culture de cellules sanguines, montre chez l'enfant un caryotype à 46 elements (fig. 5). Il manque un chromosome C qui est remplacé par un pseudo B ; ce chromosome anormal est interprété comme un Cq+.

Chez le père on constate la présence du même chromosome Cq+ et la substitution d'un pseudo 17 à un autre élément du groupe C. Cette anomalie parait être alors une translocation équilibrée t(Cq+;Cq-).

Le caryotype de la mère est 46,XX.

La fille aînée est porteuse de la même translocation équilibrée que son père.

2. L'analyse par " dénaturation ménagée ", suivant la technique de Dutrillaux et Lejeune [2], a été entreprise chez le père pour préciser la nature de la translocation (fig. 6).

Les préparations fixées et séchées a l'air libre sont plongées 10 mn dans un bain de tampon phosphate à pH 6,5 maintenu à 87 °C, puis rincées et colorées par le mélange de Giemsa.

Tous les chromosomes apparaissent alors faiblement colorés et portent des bandes d'intensité variable permettant de les identifier.

Dans ces conditions les éléments remaniés sont très aisément déterminés : un chromosome 11 a perdu la partie intermédiaire peu colorée et la partie distale, très colorée, de son bras long. Ce segment se retrouve intégralement attaché a l'extrémité distale du bras long du chromosome 10. Il est très vraisemblable qu'il s'agit d'une simple translocation réciproque, équilibrée, resultant d'une cassure à la partie distale de la premiere bande sombre du bras long du 11 et d'une cassure à la partie distale du bras long du 10. L'enfant anormal était donc trisomique pour les deux tiers distaux, environ, des bras longs d'un chromosome 11, par suite d'une malségrégation méiotique, et peut-être monosomique pour un très court segment du bras long du 10.

Fig. 5. - Caryotype de la proposante, l'un des C est remplacé par un pseudo B.

Fig. 6. - Montage réalisé à partir de 4 mitoses du père de l'enfant, après dénaturation ménagée. Seules les paires chromosomiques intervenant dans la translocation ont été retenues.

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Evolution

Dans les heures qui suivent la naissance, on voit apparaître une détresse à prédominance cardiaque. La cyanose devient de plus en plus intense, de moins en moins réductible par l'oxygénothérapie. Biologiquement, on note une acidose mixte et une polyglobulie.

L'enfant meurt à l'âge de 4 jours.

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Autopsie

Outre les anomalies déja décrites, l'autopsie révèle :

- Un mésentère commun.

- Une anomalie de position de la rate située contre le pole supérieur du rein et recouverte par la surrénale gauche.

- Une cardiopathie complexe où domine l'hypotrophie extrême du ventricule droit (ventricule droit croupion, avec atrésie de l'artère pulmonaire), tandis que le coeur gauche est énorme, mais normalement constitué ; et les oreillettes communiquant par une large C.I.A. du type ostium primum.

- L'aorte est normale et reliée à l'artère pulmonaire par un tout petit canal artériel en voie d'obstruction.

L'étude microscopique du coeur montre, à la pointe, sur une coupe transversale, une malformation vasculaire associée. En surface, sous l'épicarde, on retrouve un gros vaisseau à paroi épaisse, dystrophique, sans limitante élastique bien identifiée

- Les autres viscères sont normaux, macroscopiquement et microscopiquement.

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Discussion

La trisomie partielle C est identifiée avec certitude, puisque grâce à la dénaturation ménagée par la chaleur, on peut affirmer que le segment chromosomique en excès venait du bras long d'un chromosome 11.

Nous avons cherché si les trisomies C ayant fait l'objet d'une publication pouvaient être comparées à la notre par leurs conséquences cliniques ou la nature du chromosome incriminé.

Parmi les observations de trisomies C libres, nous n'avons retenu que celles où le chromosome supplémentaire est considéré par l'auteur comme un petit C 10, 11 ou 12. Les malades de Jacobs [18], El Alfi [3], Jalbert [10], Monnet [18], Emberger [4], Lejeune [14] semblent présenter en commun outre un retard mental et des anomalies faciales des malformations osseuses et une limitation des mouvements articulaires. L'identification du chromosome excédentaire était alors très incertaine. Depuis, plusieurs cas de trisomie 8, avec anomalies osteoarticulaires multiples ont été rapportés, après analyse en fluorescence, ou par la méthode utilise ici [2]. S'il est possible de rassembler dans un seul syndrome " trisomie 8 " ce type de trisomie libre, il n'en est pas de même pour les trisomies partielles pour le bras long d'un C et résultant de la malségrégation d'une translocation parentale. En effet une comparaison des observations rapportées (tableau II) par les auteurs semble indiquer que s'il y a des anomalies osteo-articulaires dans 10 cas sur 14, les malformations associées intéressent les organes les plus divers ; on peut d'ailleurs supposer que cette diversité est liée aux différences d'origines des fragments en cause.

Le cas décrit par Mikkelsen nous a paru extrêmement intéressant car l'attitude des membres supérieurs et l'aspect du visage sont voisins de ceux de notre malade ; mais après marquage à la thymidine tritiée, cet auteur conclut à une trisomie partielle pour le bras long d'un chromosome 12. Dans l'identification des chromosomes du groupe C cependant, les techniques de dénaturation se révèlent d'une précision bien supérieure à ce que l'on peut attendre du marquage radioactif.

L'identification précise des segments chromosomiques en cause (par les techniques de fluorescence et de dénaturation), est la première étape de l'analyse systématique des anomalies du groupe C. Secondairement la comparaison des tableaux cliniques correspondant à des déséquilibres géniques identiques, permettra d'individualiser des syndromes reconnaissables.

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