Pharmacologie. - Essai d'analyse topologique du site cholinergique.
M. Jérôme Lejeune, présentée par M. Maurice-Marie Janot.
C.R. Acad.Sc. Paris, t. 274, p.3630-3631 (26 juin 1972).
Sommaire
En partant d'hypothèses simples l'analyse des contraintes topologiques imposées par la spécificité du médiateur et par les effets ioniques de son adaptation, conduit à proposer une surface résultant de l'assemblage de Cyclopeptides (phényl-histidyl-phényl-séryl)3 pour le site muscarinique et (histidyl-tyrosyl)6 pour le site nicotinique.
Pour que l'adaptation d'un médiateur chimique sur un site récepteur soit spécifique et pour qu'elle détermine l'émission d'un flux d'ions, il est nécessaire que cette membrane possède simultanément des pores ioniques et des sites de reconnaissance.
En admettant que l'adaptation résulte exclusivement d'interactions faibles, le médiateur devra posséder une portion chargée modifiant l'état du pore ionique et une partie cognitive s'appliquant sur un site de reconnaissance, topologiquement complémentaire.
En supposant :
1. que la membrane soit de nature peptidique,
2. qu'elle soit constituée par la juxtaposition d'éléments identiques,
3. que l'assemblage soit déterminé par la composition chimique des éléments, on peut prévoir que chaque pore ionique résulte, soit d'une lacune dans l'assemblage, soit d'une propriété propre à chaque élément.
Ainsi que je l'ai précédemment signalé (1) la cyclisation d'une chaîne peptidique courte fournit un pore électriquement chargé, constitué d'une couronne de carbonyles (d-) surplombant une couronne d'azotes peptidiques (d+).
La tessellation régulière d'un plan avec des cyclopeptides impose que chaque collerette d'acides aminés soit reliée à six autres. D'où, selon le nombre de points d'ancrage, des cyclopeptides à 6, 9 ou 12 acides aminés, liés entre eux par des liaisons H ou des interactions hydrophobes.
Application au site muscarinique
Si le N =(CH3)3 de l'acétyl-choline se fixe sur une couronne de carbonyle (modification de l'état du pore ionique), sa partie cognitive doit se trouver en regard d'un segment de collerette, strictement complémentaire. Seule des 20 acides aminés, l'histidine possède deux azotes (1 et 2, pl. I, A) différemment chargés si l'un d'eux est engagé dans une liaison H, qui soient topologiquement complémentaires des deux oxygènes de l'acétyl-choline ou de la muscarine (pl. I, A et I, C).
La région proximale de la partie cognitive d'un des deux enantiomères de l'atropine est topologiquernent comparable. Au contraire, son noyau phényl requiert un noyau identique sur une collerette voisine et sa fonction CH2OH suggère la possibilité d'une liaison H (pl. I, B, 1, 2, 3, 4).
L'analyse de modèles montre que l'assemblage de cyclopeptides (phe. hist. phe. ser.)3 fournit ces configurations (pl. 1). On notera que les interactions entre phényles imposent un angle dièdre qui se retrouve dans les anticholinergiques tricycliques.
Application au site nicotinique
Le cycle pyridinique de la nicotine requiert la présence d'un noyau aromatique chargé en para. Seule la tyrosine possède cette structure (pl. 2). L'assemblage de dodécapeptides (hist. tyr.)6 fournit ainsi les sites de reconnaissance pour l'acétyl choline (pl. 2, D) et pour la nicotine (Pl. 2, E). L'insensibilité de la muscarine et la sensibilité à la muscarone s'expliquent soit par la plus grande résistance de la liaison H de l'histidine avec un phénol, soit par une orientation différente de l'histidine.
On remarque que la topologie de la région FF de la planche 2 est complémentaire de la toxiférine I et, encore plus exactement, de l'anatruxonium, alors que la région GG exactement complémentaire du suxamethonium et que l'écart entre les couronnes correspond aux 14 Å des bisammoniums curarisants.
Ces deux modèles ne sont pas les seuls possibles, mais leur intérêt heuristique est de montrer que des surfaces polypeptidiques simples pourraient posséder des propriétés pharmacologiques complexes.
Explication des planches
Planche 1
Représentation en modèles compacts (SASM, série Recherche) de la S (-) hyoscyamine (" atropine "), de l'acétylcholine et de la L (+) muscarine (muscarine) (d'après ; P. J. PAULING et T. J. PETCCHER, Nature, 228,1970, p. 673-674). La surface constitue par l'assemblage de dodécapeptides (phényl-histidyl-phényl-séryl)3 fournit les sites " muscariniques ".
Fig. 1. - Planche 1.
Planche 2
Représentation en modèles compacts (SASM, série Recherche) de la L-tyrosine et de la S-nicotine. La surface constituée par l'assemblage de dodécapeptides (histidyl-tyrosyl)6 fournit les sites " nicotiniques ".
Fig. 2. - Planche 2.
référence
(1) J. LEJEUNE, comptes rendu, 271, série D, 1970, p. 2068.