En partant d'hypothèses simples l'analyse des contraintes
topologiques imposées par la spécificité du médiateur et par les effets
ioniques de son adaptation, conduit à proposer une surface résultant de
l'assemblage de Cyclopeptides (phényl-histidyl-phényl-séryl)3 pour le site
muscarinique et (histidyl-tyrosyl)6 pour le site nicotinique.
Pour que l'adaptation d'un médiateur chimique sur un site récepteur
soit spécifique et pour qu'elle détermine l'émission d'un flux d'ions, il
est nécessaire que cette membrane possède simultanément des pores ioniques
et des sites de reconnaissance.
En admettant que l'adaptation résulte exclusivement d'interactions
faibles, le médiateur devra posséder une portion chargée modifiant l'état
du pore ionique et une partie cognitive s'appliquant sur un site de
reconnaissance, topologiquement complémentaire.
En supposant :
1. que la membrane soit de nature peptidique,
2. qu'elle soit constituée par la juxtaposition d'éléments
identiques,
3. que l'assemblage soit déterminé par la composition chimique des
éléments, on peut prévoir que chaque pore ionique résulte, soit d'une
lacune dans l'assemblage, soit d'une propriété propre à chaque élément.
Ainsi que je l'ai précédemment signalé (1) la cyclisation d'une
chaîne peptidique courte fournit un pore électriquement chargé, constitué
d'une couronne de carbonyles (d-) surplombant une couronne d'azotes
peptidiques (d+).
La tessellation régulière d'un plan avec des cyclopeptides impose
que chaque collerette d'acides aminés soit reliée à six autres. D'où, selon
le nombre de points d'ancrage, des cyclopeptides à 6, 9 ou 12 acides aminés,
liés entre eux par des liaisons H ou des interactions hydrophobes.
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Application au site muscarinique
Si le N =(CH3)3 de l'acétyl-choline se fixe sur une couronne de
carbonyle (modification de l'état du pore ionique), sa partie cognitive doit
se trouver en regard d'un segment de collerette, strictement complémentaire.
Seule des 20 acides aminés, l'histidine possède deux azotes (1 et 2, pl. I,
A) différemment chargés si l'un d'eux est engagé dans une liaison H, qui
soient topologiquement complémentaires des deux oxygènes de l'acétyl-choline
ou de la muscarine (pl. I, A et I, C).
La région proximale de la partie cognitive d'un des deux
enantiomères de l'atropine est topologiquernent comparable. Au contraire, son
noyau phényl requiert un noyau identique sur une collerette voisine et sa
fonction CH2OH suggère la possibilité d'une liaison H (pl. I, B, 1, 2, 3,
4).
L'analyse de modèles montre que l'assemblage de cyclopeptides (phe.
hist. phe. ser.)3 fournit ces configurations (pl. 1). On notera que les
interactions entre phényles imposent un angle dièdre qui se retrouve dans les
anticholinergiques tricycliques.
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Application au site nicotinique
Le cycle pyridinique de la nicotine requiert la présence d'un noyau
aromatique chargé en para. Seule la tyrosine possède cette structure (pl. 2).
L'assemblage de dodécapeptides (hist. tyr.)6 fournit ainsi les sites de
reconnaissance pour l'acétyl choline (pl. 2, D) et pour la nicotine (Pl. 2,
E). L'insensibilité de la muscarine et la sensibilité à la muscarone
s'expliquent soit par la plus grande résistance de la liaison H de l'histidine
avec un phénol, soit par une orientation différente de l'histidine.
On remarque que la topologie de la région FF de la planche 2 est
complémentaire de la toxiférine I et, encore plus exactement, de
l'anatruxonium, alors que la région GG exactement complémentaire du
suxamethonium et que l'écart entre les couronnes correspond aux 14 Å des
bisammoniums curarisants.
Ces deux modèles ne sont pas les seuls possibles, mais leur intérêt
heuristique est de montrer que des surfaces polypeptidiques simples pourraient
posséder des propriétés pharmacologiques complexes.
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Explication des planchesHaut
Planche 1
Représentation en modèles compacts (SASM, série Recherche) de la
S (-) hyoscyamine (" atropine "), de l'acétylcholine et de la L (+) muscarine
(muscarine) (d'après ; P. J. PAULING et T. J. PETCCHER, Nature, 228,1970, p.
673-674). La surface constitue par l'assemblage de dodécapeptides
(phényl-histidyl-phényl-séryl)3 fournit les sites " muscariniques ".
 Fig. 1. - Planche 1.
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Planche 2
Représentation en modèles compacts (SASM, série Recherche) de la
L-tyrosine et de la S-nicotine. La surface constituée par l'assemblage de
dodécapeptides (histidyl-tyrosyl)6 fournit les sites " nicotiniques ".
 Fig. 2. - Planche 2.
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référence
(1) J. LEJEUNE, comptes rendu, 271, série D, 1970, p. 2068.
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