Aspects cliniques des aberration chromosomiques

Dr. B. Dutrillaux et Prof. J. Lejeune*

Triangle 1972 Vol. II N° 3.


Sommaire

La cytogénétique humaine, âgée de quinze ans à peine, est en pleine évolution. Depuis peu, l'emploi de nouvelles techniques, la fluorescence d'abord [2], puis le traitement thermique [4], a permis d'augmenter considérablement l'information que les généticiens obtenaient de l'analyse chromosomique. Le diagnostic des affections relevant d'une aberration grossière a pu être précisé, et il est déjà certain que de nouvelles et nombreuses anomalies plus subtiles seront reconnues au cours des prochaines années.

Les affections qui seront décrites ici, sont les plus classiques, et il convient donc de savoir qu'elles ne représentent qu'une fraction de la pathologie chromosomique.

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L'effet du dosage génique

Dans une cellule normale, chaque caractère héréditaire est déterminé par deux gènes, l'un provenant du père et l'autre de la mère. Par exemple, le chromosome n°1 est présent en double exemplaire dans chacune de nos cellules parce que l'ovule d'une part, le spermatozoïde de l'autre, portaient chacun un élément n°1. Il en est de même de toutes les autres paires chromosomiques (sauf des chromosomes X et Y qui déterminent le sexe) et, de ce fait, le dosage normal est de deux gènes pour chaque caractère héréditaire. On peut estimer que les 23 paires chromosomiques d'une cellule normale (c'est-à -dire les 46 chromosomes individuels) partent, au total, quelque 100000 gènes. Ainsi, tout changement chromosomique touche un très grand nombre de fonctions génétiques. A titre d'exemple, le chromosome 21, le plus petit de tous, porte au moins une centaine de gènes, peut-être même un millier.

Lorsque tout ou partie d'un chromosome est en excès au fait défaut, il est évident que l'état pathologique ne résulte pas de la mauvaise qualité des gènes, mais de leur nombre. Lorsqu'un chromosome 21 est ainsi surajouté aux deux éléments 21 normalement présents, les gènes portés par le chromosome 21 se trouvent en triple exemplaire (trisomie). Inversement, s'il n'existe qu'un seul chromosome 21 (monosomie), chacun des gènes n'est présent qu'à un seul exemplaire au lieu de deux, normalement.

Nombre de ces gènes induisent la synthèse d'enzymes, et il en résulte des dérèglements métaboliques : certaines réactions chimiques s'effectuent à une vitesse anormale, trop rapide en cas de trisomie, trop lente en cas de monosomie. A ces conditions, on conçoit aisément que la formation ou la régulation de l'organe le plus complexe de l'individu, le système nerveux central, soit particulièrement sensible à ces erreurs de dosage et que l'intelligence soit la fonction la plus vulnérable de toutes. Quelques uns de ces troubles, incompatibles avec la survie embryonnaire ou foetale, entraînent la mort de l'enfant in utero. Ainsi, une grande partie des fausses couches spontanées résulte d'une aberration chromosomique [1]. Parfois, la survie sera possible, mais l'enfant naîtra anormal. Parfois l'enfant sera d'apparence normale à la naissance et l'état pathologique ne deviendra évident que plus tard, au moment de la puberté, comme c'est le cas de certaines anomalies des chromosomes sexuels. D'autres troubles ont une action plus localisée et provoquent la malformation de certains viscères. A titre d'exemple, la totalité des malades atteints de trisomie 18, et près de la moitié de ceux atteints de trisomie 21, souffrent de malformations cardiaques. Certains troubles, enfin, très localisés, entraîneront une légère malformation, une légère dysmorphie dont l'effet pathologique est peu grave en soi, mais dont l'association à d'autres troubles, très caractéristiques de telle ou telle aberration chromosomique, est d'une grande valeur diagnostique.

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Les anomalies autosomiques

En 1959, une première anomalie chromosomique, la trisomie 21, était reconnue responsable de la maladie appelée jusqu'alors mongolisme [12]. Au cours des mois qui suivirent, deux autres trisomies, beaucoup plus rares et incompatibles avec une survie prolongée, entraînant des malformations très profondes, l'une du chromosome 13 et l'autre du chromosome 18, étaient découvertes [19,5].

Il fallut attendre plusieurs années pour que l'on décrive les premières maladies par monosomie autosomique, le syndrome 18q- (délétion du bras long du chromosome 18) [7, 13] et la maladie du cri du chat ou syndrome 5p- [15].

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Trisomies

La trisomie 21.

Résultant de l'accumulation de nombreux petits signes, l'aspect clinique de cette affection est fort connu. Aucun de ces symptômes n'est suffisant, à lui seul, pour que l'on puisse porter un diagnostic formel et ce n'est que leur présence simultanée qui caractérise la maladie. Les dysmorphies faciales, évocatrices dés le plus jeune âge, permettent un diagnostic précoce. Parmi les signes les plus caractéristiques (fig. 1), on relève l'obliquité vers le haut et en dehors des fentes palpébrales ; l'existence d'un repli cutané, à l'angle externe de l'oeil, appelé épicanthus; la taille réduite des oreilles, dont le bord externe (hélix) est trop replié et le lobe peu développé; l'aspect de la langue, épaisse et fissurée, porteuse de papilles trop développées; la réduction du périmètre crânien (microcéphalie). Aux mains, les deux plis de flexion (appelés communément "ligne de tête" et "ligne de coeur") sent confondus en un seul pli palmaire transverse. La forme trapue des doigts, avec brièveté (les phalangines de l'index et de l'auriculaire, ainsi que les particularités des empreintes digitales et palmaires, saut aussi caractéristiques (fig. 2). Autre signe très évocateur : l'espace entre le premier et le second orteil est nettement augmenté. L'hypotonie généralisée dont souffrent ces malades, se manifeste par une protrusion de l'abdomen, par un affaissement de la voûte plantaire, et contribue à retarder la survenue du port de la tête, de la position assise et de la marche.

Les atteintes viscérales ne sont pas exceptionnelles. Outre la sténose du duodénum, beaucoup moins rare que dans la population normale, ce sont surtout les cardiopathies (canal atrio-ventriculaire, communication interventriculaire, etc.) que l'on observe. La sensibilité aux infections est élevée, et les premiers hivers sont souvent marqués par une succession d'affections rhino-pharyngées.

En ce qui concerne le pronostic, la survie, longtemps jugée précaire, est devenue presque normale grâce à l'antibiothérapie, aux vaccinations, etc. La mortalité en bas âge reste importante, mais se limite aux cas d'atteinte viscérale grave (cardiopathies surtout). On rote, cependant, une fréquence relativement élevée d'hémopathies malignes (leucoses aiguës, parfois congénitales).

Le traitement, l'éducation et l'insertion dans la société sont les principaux problèmes posés par la déficience mentale de ces enfants. En effet, le trouble majeur de l'affection, la débilité mentale, est encore très imparfaitement combattu. Seule l'administration de vitamine B6, à fortes doses, semble améliorer le développement de l'intelligence, le quotient intellectuel n'excédant pas, en moyenne, 40 à 50%. Comme tous les débiles mentaux, ces enfants doivent bénéficier d'une éducation spéciale, patiente et prolongée, mais les centres indispensables à cette insertion dans la société sont encore trop peu nombreux.

Pour ce qui est de l'étiologie, l'effet du vieillissement maternel était bien connu, longtemps avant la découverte fin déterminisme chromosomique. La fréquence de la maladie, de l'ordre de 1/2000 dans la descendance des femmes de moins de 30 ans, s'accroît jusqu'à 1/50 à l'âge pré-ménopausique. Il semble que la raison en soit l'augmentation des malségrégations chromosomiques, en particulier du chromosome 21, lors des divisions méiotiques des ovocytes chez la femme âgée. Parfois, dans environ 3 à 4% des cas, la malsègrègation du chromosome 21 résulte d'un remaniement chromosomique porté par l'un des parents. Elle est alors indépendante de l'âge maternel et c'est pourquoi l'on recherche systématiquement une telle anomalie lorsque la mère est jeune (fig. 3).

Selon le type du remaniement et selon le sexe du parent transmetteur, on a pu établir le risque encouru. Ainsi, une femme porteuse d'une translocation entre un chromosome D et un chromosome 21, symbolisée par t (Dq Gq), a un risque de 1/5 à 1/6 de mettre au monde un enfant trisomique 21[3], alors qu'un homme, porteur du même remaniement, a un risque d'engendrer un enfant trisomique beaucoup plus faible, de l'ordre de 1/2O.

La trisomie 18

L'aspect moins stéréotypé de cette affection, joint à sa rareté, font que le diagnostic en est parfois méconnu à la naissance. La configuration du crâne, petit et étroit, avec une saillie occipitale importante, est assez caractéristique. Les oreilles, dont le grand axe est basculé vers l'arrière, ont souvent une forme faunesque. Le nec est fin, et il existe un rètrognathisme important (fig. 4). Aux mains, la position des doigts, toujours fléchis, est très particulière : l'index, trop long, recouvre obliquement le médius et l'auriculaire recouvre l'annulaire. Les empreintes sont anormales ; en particulier, les figures digitales sont presque toutes des arches (fig. 2).

Les malformations viscérales, graves et multiples, rendent très précaire une survie de quelques semaines pendant lesquelles aucun développement psychomoteur ne se manifeste.

Le caractère sublétal de l'affection entraîne fréquemment la mort in utero. D'autre part, la survie des garçons paraît plus brève, de telle sorte que l'affection s'observe surtout chez, les filles.

La trisomie 18 (fig. 5) frappe environ 1 enfant sur 5000. Les cas de translocation sont très rares. L'effet du vieillissement maternel paraît certain.


Fig. 1. - Enfant trisomique 21.


Fig. 2: Plis palmaires et dermatoglyphes dans différents cas d'anomalies chromosomiques, a) Trisomie 21 : pli palmaire transverse, triradius médio-palmaire (t"), boucle hypothénarienne cubitale ; b) trisomie 13: pli palmaire transverse parfois double, triradius médio-palmaire (t"'), doit surnuméraire, figure thénarienne ; c) main normale ; d) trisomie 18 : pli palmaire transverse, absence du pli de flexion distal des doigts, arches sur les pulpes digitales; e) maladie du cri du chat : pli de flexion distal rectiligne arrêté à l'aplomb du médius, triradius élevé (t').


Fig. 3. - Montages de différents caryotypes de trisomie 21 (coloration spéciale). a) Trisomie libre ; b) trisomie par translocation t(21q 21q).

La trisomie 13.

Plus rare encore que la trisomie 18, cette affection atteint environ 1 enfant sur 10000.

Lorsque l'ensemble des malformations crâniofaciales est présent, le diagnostic est flagrant. Le crâne, trop petit, avec un front fuyant et une rétraction temporale, est caractéristique lorsqu'il existe, de surcroît, une aplasie du vertex avec une ulcération cutanée sus-jacente. Les anomalies oculaires sont constantes, allant de la microphtalmie à l'anophtalmie L'hypoplasie du massif facial se traduit soit par un double bec de lièvre avec une division palatine, soit par un aspect cébocéphale. Les oreilles, petites, avec un hélix " martelé ", sont implantées trop bas (fig. 6). Les extrémités sont anormales : pieds bots, polydactylie pouvant atteindre les quatre membres, ongles hypoplasiques.

Les malformations viscérales, constantes et graves, limitent la survie à quelques semaines, en moyenne, bien que, dans quelques rares cas, des malades aient survécu plusieurs années. Parme les cardiopathies, la communication interventriculaire, le canal artériel et la communication interauriculaire sont les plus fréquentes. Les malformations urogénitales et digestives complètent ce tableau gravissime de malformations multiples, auquel s'aboutent des lésions cérébrales, notamment l'arhinencéphalie, très caractéristique.

Les dermatoglyphes sont remaniés (voir fig. 2).

Enfin, particularité sanguine, les " expansions nucléaires " des leucocytes polynucléaires méritent d'être signalées.

Le vieillissement maternel intervient pour une large part dans le déterminisme de la maladie. Le plus souvent, le chromosome 13 en excès est libre (fig. 7). Dans près du quart des cas, cependant, il existe une translocation entre deux chromosomes du groupe D : t(Dq Dq).


Fig. 4. - Enfant trisomique 18.


Fig. 5. - Montage d'un caryotype de trisomie 18 (coloration normale).


Fig. 6. - Enfant trisomique 13.


Fig. 7 - Montage d'on caryotype de trisomie 13 (coloration normale).

La trisomie C

Plus récemment, un nouvel état pathologique, dû à l'existence d'un chromosome C surnuméraire, fut signalé par plusieurs auteurs [18, 20]. Les techniques de coloration spéciale ont montré qu'il s'agissait d'un chromosome 8 [8].

Cette affection rappelle, par certains de ses côtés, le syndrome d'onycharthrose (ongles minuscules, pseudo-arthrogrippose, anomalies des rotules). En fait, les lésions partent, de manière générale, sur tout le squelette. Du syndrome dysmorphique, peu caractéristique dans son ensemble, nous retiendrons l'infiltration du tissu cellulaire sous-cutané des paumes des mains et des plantes des pieds, donnant aux plis de flexion une apparence capitonnée. Le retard mental est, d'habitude, plus modéré que l'importance de l'anomalie chromosomique ne pourrait le faire craindre. Les malformations viscérales, multiples mais non constantes, sont responsables d'une importante mortalité en bas âge.

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Les anomalies par défaut ou monosomies

D'une façon générale, une monosomie paraît plus grave qu'une trisomie. Ainsi, aucune monosomie, pour un autosome entier, n'est compatible avec la vie. Toutes les monosomies que nous connaissons, ne sont que partielles, correspondant à la perte d'un segment de chromosome et non à celle d'un chromosome entier.

La maladie du cri du chat

Connue depuis 1963[13], cette affection paraît fort rare, puisqu'à l'heure actuelle, le nombre total des cas recensés est probablement inférieur à 1000.

Chez le jeune enfant, le diagnostic est aisé, en raison du cri particulier qui évoque le cri de détresse d'un jeune chat. Une malformation laryngée en est la cause. Le visage est arrondi, et un hypertélorisme important contraste avec une microcéphalie marquée (fig. 8). La suture métopique est saillante. Les dermatoglyphes anormaux sont schématisés à la figure 2. L'hypotrophie est considérable et le développement psychomoteur est encore plus sévèrement retardé que dans la trisomie 21.

En l'absence de lésions viscérales graves, la survie des malades paraît assez longue.

L'anomalie chromosomique responsable est la délétion partielle du bras court de l'un des chromosomes 5 = 5p- (fig. 9).

Le syndrome 18q

Signalée en 1964 [7] et décrite en 1966 [15], cette monosomie est, elle aussi, fort rare (fig. 10).

Les dysmorphies sont caractéristiques (Fig. 11) : rétraction de l'étage moyen du crâne, hypoplasie des piliers du philtrum, lèvre supérieure en forme de " chapeau de gendarme ", oreilles aux reliefs trop ourlés. Les yeux sont le siège de malformations nombreuses. Des fossettes existent au niveau de toutes les articulations, et l'on note souvent la présence de petits nodules jugaux. Aux mains, les doigts sont fusiformes, et, particularité notable, les tourbillons sont en excès parmi les figures digitales. L'arriération mentale, l'hypotrophie et l'hypotonie sont très marquées. Certains signes, comme la dysmorphie des oreilles et les particularités dermatoglyphiques, s'opposent franchement à ceux de la trisomie 18.

Ces deux affections, tout en possédant leurs caractéristiques propres, peuvent être considérées, sur les plans étiologique et clinique, comme étant le contretype l'une de l'autre 14.


Fig. 8. - Enfant atteint de la maladie du cri du chat.


Fig. 9. - Délétion du bras court du chromosome 5, responsable de la maladie du cri du chat (coloration normale).


Fig. 10. - Dans le syndrome 18q-, la délétion atteint, en moyenne, environ la moitié des bras longs d'un chromosome 18 (coloration normale).


Fig. 11. - Le syndrome 18q- est caractérisé par une rétraction de l'étage moyen du crâne et des reliefs du pavillon de l'oreille, très exagérés.

Les chromosomes en anneau

La notion de type et de contretype, mise en évidence par la comparaison de la trisomie 18 et de la monosomie partielle du chromosome 18, se rencontre également lorsqu'il existe un chromosome en anneau.

Dans ce cas, les accidents successifs qui surviennent au cours des divisions cellulaires, induisent la formation de chromosomes particuliers, possédant certains gènes en plusieurs exemplaires, et en ayant perdu d'autres totalement [16]. Chez un même individu, l'on peut observer, ainsi, des signes dont certains évoquent la trisomie, d'autres la monosomie du chromosome remanié. Les syndromes les mieux définis correspondent à des chromosomes 13 et 18 en anneau [17, 21], symbolisés par 13r et 18r.

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Les anomalies des chromosomes sexuels ou gonosomes

Dans notre espèce, le phénotype sexuel est déterminé par la présence ou l'absence de chromosome Y, Si celui-ci est présent, l'aspect sera toujours mâle, quel que soit le reste de la formule sexuelle. Inversement, le phénotype sera toujours féminin en son absence (fig. 14 a et b).

De très nombreuses formules sexuelles sont compatibles avec la vie, allant de 45,X à 49,XXXXY. Cette tolérance, beaucoup plus grande, pour l'aneuploïdie sexuelle, provient sans doute, en partie du moins, de ce que les gonosomes ont un contenu génique relativement peu sensible aux effets de dosage. Un autre fait d'importance intervient aussi: l'inactivation des chromosomes X, lorsqu'il en existe plus d'un par cellule. Cette inactivation se traduit par la présence d'un corpuscule chromatinien dans les noyaux interphasiques et l'on peut en dénombrer autant qu'il y a de chromosomes X, moins un, par cellule. Les femmes normales possèdent donc un corpuscule et les hommes normaux n'en possèdent aucun. Sa présence, chez l'homme, traduit une formule à 47,XXY et son absence, chez la femme, une formule à 45,X.

Parmi les anomalies atteignant l'homme, on note le syndrome de Klinefelter et l'anomalie XYY.

Chez la femme, différentes formules chromosomiques, allant de 45,X à 49,XXXXX, peuvent être observées. L'état à 47,XXX n'est pas rare, de l'ordre de 0,1 % parmi les femmes, et paraît souvent n'entraîner aucun trouble. En moyenne, l'intelligence et la fertilité sont cependant diminuées. L'état à 48,XXXX, franchement pathologique, est rarissime. En fait, le seul état pathologique, de fréquence notable (0,03%), est le syndrome de Turner, induit par plusieurs types d'aberrations, dans lesquelles il n'y a qu'un chromosome X normalement actif, la formule la plus fréquente étant à 45,X [6] (fig. 14 c et d).

Le syndrome de Klinefelter

Actuellement, l'on réserve exclusivement cette dénomination à l'état pathologique déterminé par une disomie ou une polysomie X chez l'homme, bien qu'en partie, le syndrome ait été décrit, à l'origine, chez des hommes de caryotype normal [11] (fig. 12).

Le diagnostic est rarement porté dans l'enfance, même si un retard mental modéré et un aspect longiligne se rencontrent presque toujours. Le caractère pathologique ne se manifeste réellement qu'au moment de la puberté. Celle-ci est retardée, incomplète et anormale. Le développement des testicules ne se produit pas, leur taille n'excédera pas 1 à 2 cm, et l'aplasie de la lignée germinale est le plus souvent totale. La pilosité qui apparaît, est de type féminin, et, dans près de la moitié des cas, une gynécomastie vraie se développe. Le plus souvent, le tronc est court et d'aspect gynoïde, les membres sont graciles et trop longs. L'atteinte de l'intelligence est, dans la majorité des cas modérée, mais le psychisme est fréquemment marqué. L'agressivité et les troubles du comportement sexuel sont particulièrement fréquents. Nombre de sujets, cependant, ont une intelligence et un comportement tout à fait normaux et n'ont pour tout caractère pathologique qu'une stérilité jointe a une atrophie testiculaire. L'augmentation du taux de folliculostimuline (FSH) est le seul trouble endocrinien net.

En plus de la forme à 47,XXY (fig. 14e), de nombreuses variantes sont connues. Les cas de mosaïques 47,XXY/46XY induisent généralement un état pathologique atténué. Les formules plus complexes, à 48,XXXY ou 48,XXYY, provoquent, à l'inverse, une atteinte plus sévère de l'intelligence, et des troubles ostéo-articulaires viennent souvent s'y ajouter.

Le nombre de corpuscules chromatiniens varie, bien entendu, en fonction du nombre (le chromosomes X. La fréquence de l'ensemble de ces aberrations est. de l'ordre de 0,15% parmi la population mâle.

Les hommes XYY.

Contrairement à l'affection précédente, l'anomalie chromosomique fut connue avant ses répercussions phénotypiques, qui sont inconstantes.

Il fallut attendre quatre ans pour que l'on s'aperçoive que la constitution XYY était particulièrement fréquente chez les délinquants de haute stature [10]. L'agressivité et la, taille au-dessus de la moyenne sont, en effet, les deux signes principaux de cet état. Il est cependant probable que l'anomalie chromosomique n'a, le plus souvent, aucun retentissement phénotypique. La descendance de ces sujets est le plus souvent normale, et la raison pour laquelle le chromosome Y surnuméraire ne se transmet pas, demeure inconnue.

La fréquence de l'anomalie, parmi la population mâle, semble de l'ordre de 0,1 % [22].

Le syndrome de Turner.

La période néonatale est souvent marquée par l'existence d'un status de Bonnevie-Ullrich. Nombre de petites dysmorphies comme le pterygium colli, ou la malimplantation des, oreilles, peuvent être reconnues à ce stade. Dans l'enfance, la croissance est toujours sensiblement plus lente que la norme, et l'aspect du corps évoque souvent celui d'un jeune garçon. Les difficultés scolaires sont fréquentes, dues surtout à une diminution du pouvoir d'abstraction. Les troubles psychiques sont, en revanche, plus rares que dans le syndrome de Klinefelter, tant dans l'enfance qu'à l'âge adulte. La puberté est marquée par la seule apparition d'une faible pilosité. L'amémorrhée primaire est constante et aucun développement mammaire ne survient en l'absence de traitement. Les organes génitaux demeurent infantiles. Les ovaires sont aplasiques, réduits à l'état de simples bandelettes fibreuses, et l'hypogonadisme primaire se traduit par une augmentation du taux de FSH. Le tableau clinique est, à ce moment, complet.

Un traitement oestrogénique permet l'établissement d'un cycle menstruel allié à un faible développement mammaire.

L'atteinte osseuse, constante, se manifeste par une petite taille, de 1,40 m en moyenne, un genu recurvatum avec anomalie du plateau tibial, un cubitus valgus et une brièveté du 4e métacarpien (fig. 13).

Par ailleurs, de nombreuses autres anomalies des chromosomes sexuels existent, en particulier, l'hermaphrodisme par coexistante d'une lignée mâle et d'une lignée femelle. Leur rareté et le manque de systématisation de ces états ne permettent cependant pas de les discuter individuellement dans le cadre d'une revue générale.


Fig. 12. - Homme atteint du syndrome de Klinefelter.


Fig. 13. - Femme atteinte du syndrome de Turner.


Fig. 14. - Différentes formules sexuelles normales et anormales (coloration spéciale), a) Homme normal XY; b) femme normale XX; c) syndrome de Turner X; d) syndrome de Turner XXqi (isochromosome); e) syndrome de Klinefelter XXY.

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Conclusion

L'importance médicale des maladies chromosomiques humaines résulte de leur fréquence. Pour l'ensemble des syndromes actuellement connus, on peut estimer qu'à la naissance, un enfant sur deux cent est atteint. Il est raisonnable de penser qu'il existe nombre d'autres anomalies trop subtiles pour être décelées par les méthodes classiques.

Grâce aux progrès récents de la technique, on s'apercevra probablement qu'une estimation de l'ordre de un pour-cent est plus proche de la réalité.


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