Analyse de la trisomie 9p par dénaturation ménagée. A propos d'un nouveau cas

Marie Odile Rethoré1a, H. Hoehn2, H. D. Rott3, J. Couturier4, B. Dutrillaux5b et J. Lejeune6

Humangenetik 18, 129-138 (1973) Reçu le 5 décembre 1972

Résumé :

• Introduction


• I. Analyse d'un nouveau cas de trisomie 9p (Cas 10 du Tableau 1)
• Observation (Fig. 1)
• Syndrome dysmorphique
• Dermatoglyphes (Fig. 3)
• Etude cytogénétique


• II. Analyse de la structure fine des chromatides dans les différents cas de trisomie 9p rapportés antérieurement (Cas 1 à 7 du Tableau 1)
• Cas N°1 (Rethoré et coll., 1970) (Fig. 6).
• Cas N° 2 (Rethoré et coll., 1970) (Fig, 7).
• Cas N° 3 et 4 (Rethoré et coll., 1970) (Fig. 8).
• Cas N° 5 (Rethoré et coll., 1970) (Fig. 9).
• Cas N° 6 (Hoehn et coll., 1971) (Fig. 10).
• Cas N° 7 (Rott et coll., 1971) (Fig. 11).


• III. Analyse du phénotype des patients trisomiques pour le bras court du 9


• IV. Confrontation des données cytogénétiques et phénotypiques


• [Table et figures]


• Annexes

Zusammenfassung : "Die Analyse der Feinstruktur der Chromatiden nach Hitzedenaturierung erlaubte die Identifizierung eines neuen Falles einer Trisomie des kurzen Armes von Chromosom 9. Die Nachuntersuchung bereits publizierter Fälle mit dieser Technik ermöglichte die Identirizierung der an den verschiedenen familiären Translokationen beteiligten Chromosomen, die Lokalisierung der Bruchstellen und damit auch genauere Angaben über die unterschiedlichen Trisomien oder Monosomien, die im Zusammenhang mit der bei den Patienten beobachteten Trisomie 9p auftraten. Die Gegenüberstellung der Chromosomenbefunde und der phänotypischen Merkmale bei 10 Patienten erlaubt die Angrenzung der folgenden Kombination klinischer Merkmale, die der Trisomie des kurzen Armes von Chromosom 9 entspricht: Ein Missbildungsyndrom. Mässige Mikrocephalie, Enophtalmie, schräg nach aussen und unten gerichtete Lidachsenstellung, mässiger Hypertelorismus, abstehende Ohren, fleischige Nase, abfaIlende Mundwinkel, Hypoplasie ciniger Phalangen. Eine Eigentümlichkeit im Hautleisten - und - furchensystem. Transvese palmare Beugefurche, Fehlen eines digitalen Triradius oder Fusion der Triradien b und c. Schwere geistige Retardierung.

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Introduction

L'observation de la constriction secondaire du chromosome 9 sur l'un des éléments remanies de quatre translocations familiales nous permettait, en 1970, de décrire le syndrome dysmorphique correspondant à la trisomie du bras court du chromosome 9 (Rethoré et coll.). Trois cas rapportés depuis (Cantu et coll., 1971 ; Hoehn et coll. 1971 : Rott et coll. 1971) confirment l'individualité de cette entité morbide.

L'analyse de la structure fine des chromatides, obtenue après dénaturation ménagée par la chaleur selon la technique de Dutrillaux et Lejeune (1971), a apporté la preuve cytologique d'une trisomie 9p dans un nouveau cas que nous rapportons ici.Toutes les observations déjà publiées, sauf celle de Cantu et Coll. (1971) ont fait l'objet d'un nouvel examen chromosomique après dénaturation ménagée par la chaleur (Dutrillaux et Lejeune, 1971).

L'analyse topographique des diverses translocations familiales nous permet d'identifier les chromosomes remaniés, de localiser les points de cassure et, par là de préciser les diverses trisomies ou monosomies associées à la trisomie 9p.

Enfin la confrontation des données cytogénétiques et phénotypiques nous permet d'isoler le syndrome 9p+ pur et d'envisager le rôle des déséquilibres géniques surajoutés.

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I. Analyse d'un nouveau cas de trisomie 9p (Cas 10 du Tableau 1)

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Observation (Fig. 1)

L'enfant (III, 5) de sexe féminin, est née le 25/7/1964. Le père (II, 2) né en 1938, est bien portant. La mère (II, 7), primipare, née en 1936, souffre d'une ichtyose congénitale transmise par sa mère (I, 4). Elle n'a jamais été exposée aux R.X.

La grossesse a été mal tolérée. Les vomissements se sont poursuivis jusqu'au septième mois et ont entraîné un amaigrissement important. L'accouchement est survenu au huitième mois. L'enfant pesait 2700 g et a crié aussitôt.

Le retard psychomoteur a été constaté dès les premiers mois, la marche n'est survenue qu'à 20 mois.

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Syndrome dysmorphique

A huit ans, (Fig. 2 N° 10), l'enfant pèse 28 kg et mesure 126 cm. Le crâne est petit, arrondi (Pc = 49 cm). Le front est haut et légèrement bombé. Les cheveux sont blonds, soyeux, les sourcils sont peu fournis. Il existe un hypertélorisme modéré (espace intercaronculaire de 2,7 cm) avec un épicanthus bilatéral. Les fentes palpébrales sont obliques en bas et en dehors. Les globes oculaires sont trop enfoncés dans les orbites. Les pupilles sont légèrement déportées vers la région supéro-interne des iris qui sont bleus, cryptiques, sans taches de Brushfield. Il existe un strabisme convergent de l'oeil droit.

Le nez est court, sa pointe est globuleuse. Les orifices narinaires s'ouvrent franchement vers le bas. La lèvre supérieure est en chapeau de gendarme avec un philtrum bien dessiné. La lèvre inférieure est éversée, les coins de la bouche sont tombants. Le palais est ogival. Le menton, arrondi, est surmonté d'une fossette horizontale.

Les oreilles sont implantées à une hauteur normale. Elles sont grandes, peu ourlées et décollées. La partie supérieure des pavillons est rabattue en bas et en avant; les anthélix sont peu sculptés sauf au niveau de leur branche horizontale.

Le cou est un peu court. Les mamelons sont en place. Un diastasis des droits accompagne une petite hernie ombilicale. Les organes génitaux externes sont normaux.

Il existe une clinodactylie des auriculaires et une brachymésophalangie de l'index et du majeur de la main gauche. Les deuxièmes et troisièmes orteils sont trop courts.

L'auscultation cardiaque est normale. L'ichtyose généralisée est, comme chez la mère, particulièrement prononcée au niveau des membres.

La débilité mentale est profonde. A huit ans, l'enfant ne dit que quelques mots, ne com-prend pas les consignes simples; le Q.D. est de 45 au test de Binet Simon.

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Dermatoglyphes (Fig. 3)

Main droite :

il existe un pli palmaire transverse vrai.

le triradius axial, en t, se termine en 13.

les triradius sous digitaux sont en place, a4, b7, c9 et d11.

II existe une pelote en 7 avec triradius accessoire et une pelote en 9.

l'émminence thénar porte une image complexe.

il existe une brachymésophalangie du V.

les figures digitales sont toutes des boucles cubitales sauf celle de l'index qui est une arche.

Main gauche:

il existe un pli palmaire transverse vrai.

le triradius axial, en t, se termine en 13.

le triradius sous digital c manque: a4, b7, d11.

il existe une pelote en 7 avec triradius accessoire.

l'emminence thénar porte une figure complexes.

il existe une brachymésophalangie des IIe, IIIe, et Ve doigts.

les figures digitales sont toutes des boucles cubitales sauf celle de l'index qui est une boucle radiale.

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Etude cytogénétique

Un premier examen chromosomique (I.P. N° 3804), réalisé selon le micro-méthode classique (Turpin et Lejeune, 1965) a révélé, de façon homogène, un caryotype féminin à 46 chromosomes. Dans toutes les mitoses analysées l'un des chromosomes du groupe D est remplacé par un élément de la taille d'un C et dont la morphologie peut correspondre a celle d'une fusion centrique t(DqGq) (Fig. 4).

Un deuxième examen (l.P.N° 11055), réalisé après dénaturation ménagée par la chaleur des préparations (Dutrillaux et Lejeune, 1971), n'a permis de reconn-aître qu'un seul chromosome 15 dont le bras long, très foncé, possède une courte bande pâle en son milieu. L'analyse de la structure fine du chromosome Dp+ montre que le marquage du bras long correspond à celui d'un 15 et que celui du bras court correspond à la séquence observée sur le bras court du chromosome 9 : une bande foncée près du centromère, une bande pale puis, dans la région télomérique, une bande légèrement colorée (Fig. 5). Cette observation permet de conclure a une trisomie 9p par fusion centrique t(9p15q).

L'examen chromosomique des deux parents (T.P. N0 11056 et 11057), après dénaturation ménagée des préparations, ne décèle aucune anomalie.

Cette enfant souffre donc d'une trisomie 9p presque pure, la délétion du bras court du 15 n'ayant pas (habituellement) de traduction phénotypique.

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II. Analyse de la structure fine des chromatides dans les différents cas de trisomie 9p rapportés antérieurement (Cas 1 à 7 du Tableau 1)

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Cas N°1 (Rethoré et coll., 1970) (Fig. 6).

Dans cette translocation réciproque: t (6p+;9q-), les points de cassure sont situés, d'une part, au niveau de la dernière bande du bras court du 6 (bande 5 de la région 2) et, d'autre part, au niveau du début de la constriction secondaire du bras long du 9 (bande 1 de la région 1).

L'enfant (Fig. 2, N° 1) ayant en excès le 9q- maternel est trisomique pour le bras court et la région juxtacentromérique du bras long du 9 ainsi que pour la bande 5 de la région 2 du bras court du 6.

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Cas N° 2 (Rethoré et coll., 1970) (Fig, 7).

Il s'agit également d'une translocation réciproque: t (9q-; 22q+). Le point de cassure du bras long du 9 est situé au delà de la constriction secondaire (bande 3 de la région 1), celui du bras long du 22, dans la région télomérique.

L'enfant (Fig. 2, N° 2) ayant en excès le 9q- maternel est trisomique pour le bras court et la constriction secondaire du bras long du 9 ainsi que pour la région juxtacentromérique du bras long du 22.

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Cas N° 3 et 4 (Rethoré et coll., 1970) (Fig. 8).

Dans la translocation paternelle, le bras court de l'un des chromosomes 9 est transfère sur l'un des 22, le bras court et les satellites de ce dernier se retrouvant sur le 9p-. L'observation ne permet pas de dire si il y a eu, ou non, échange de centromères mais indique que les points de cassure se situent dans les régions juxtacentromériques. Dans ces conditions, on peut considérer qu'il s'agit d'une fusion cen-trique t (9p22p).

Les deux garçons (Fig. 2, N° 3 et 4), qui ont reçu de leur père le 22p+ sont trisomiques pour le seul bras court du chromosome 9.

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Cas N° 5 (Rethoré et coll., 1970) (Fig. 9).

La méthode d'analyse ne permet pas de définir entièrement la translocation maternelle. Si l'observation des éléments remaniés montre que le chromosome 9 est amputé de son bras court, le point de cassure se situant entre le centromère et la première bande foncée (bande 2 de la région 1), il n'est pas possible d'identifier le bras du chromosome 19 implique dans la translocation, le marquage des deux bras de ce chromo-some étant identique. D'une façon arbitraire, nous désignons cette translocation réciproque t(9p-;19p+).

L'enfant (Fig. 2, N° 5), porteur du 19p+ maternel est trisomique pour le bras court du 9 et monosomique pour la région juxtatélomérique d'un bras du 19.

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Cas N° 6 (Hoehn et coll., 1971) (Fig. 10).

La trisomie observée chez la patiente. (Fig. 2, N° 6) est le résultat d'un accident survenu de novo. La structure fine du petit acrocentrique surnuméraire est en bon accord avec celle du bras court du 9.

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Cas N° 7 (Rott et coll., 1971) (Fig. 11).

La proposante étant décédée, seul le caryotype maternel a pu faire l'objet d'une nouvelle analyse après dénaturation par la chaleur. Il s'agit d'une translocation réciproque t (4p+;9q-) dont les points de cassure se situent dune part, au milieu du bras court du 4 (bande 5 de la région 1) et, d'autre part au milieu du bras long du chromosome 9 (bande 1 de la région 2).

L'enfant (Fig. 2, N° 7), qui avait en excès le 9q maternel, était trisomique pour le bras court et la région 1 du bras long du 9 ainsi que pour les bandes 5 et 6 de la région 1 du bras court du chromosome 4.

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III. Analyse du phénotype des patients trisomiques pour le bras court du 9

L'analyse du phénotype des patients, résumée dans le tableau 1 permet de dégager un ensemble malformatif commun associant :

un syndrome dysmorphique: microcéphalie modérée avec brachycéphalie, enophtalmie, obliquité en bas et en dehors des fentes palpébrales ; hypertélorisme modéré; pavillon des oreilles décollé avec aplasie de la partie moyenne de l'anthélix, nez charnu, coins de la bouche tombants ; hypoplasie de certaines phalangines.

une particularité des dermatoglyphes : pli palmaire transverse ; absence ou fusion des triradius b et c ; inégalité de l'écart entre les plis de flexion des doigts.

une débilita mentale : le quotient intellectuel moyen est de l'ordre de 0,50.

Cet ensemble dysmorphique est retrouvé chez les deux germains (Cas 8 et 9 du tableau 1) (Fig. 2, N° 8 et N° 9) rapportés par Cantu et coll. (1971). Cette convergence phénotypique rend très probable le diagnostic de trisomie 9p suggéré par les auteurs.

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IV. Confrontation des données cytogénétiques et phénotypiques

La confrontation des données cytologiques et cliniques résumées dans le tableau 1 permet de considérer que les cas N° 3, 4, 6 et 10 correspondent au syn-drome 9p+ pur et homogène.

Dans les autres cas, les déséquilibres géniques associés pourraient être respon-sables des légères discordances phénotypiques observées comme par exemple l'obliquité en haut et en dehors des fentes palpébrales du cas N° 7 ou encore l'hypoplasie des rotules et des ongles du cas N° 5. Cependant, en raison de la diversité et de la discrétion de ces déséquilibres toute classification semble actuellement prématurée.

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[Table et figures]

Fig. 1. Arbre généalogique de la famille T.P. n° 3804

Fig. 2. N° 1 à N° 10 : patients trisomiques pour le bras du chromosome 9

Fig. 3. Dermatoglyphes de la patiente (cas N° 10)

Fig. 4. Groupe D de la patiente (cas N° 10) montrant le D+. Technique classique au Giemsa

Fig. 5. Groupe D de la patiente (cas N° 10) montrant la translocation t(9p 15q). Technique de dénaturation ménagée par la chaleur

Figs. 6-11.

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Bibliographie

Cantu, J. M., BuenteIIo, L., Armendares, S.: Trisomie Cp: un nouveau syndrome. Ann. Génét, 14,177-186(1971).

Dutrillaux, B., Lejeune, J.: Sur une nouvelle technique d'analyse du caryotype humain. C. R. Acad. Sci. (Paris) 272, 2638-2640 (1971).

Hoehn, H., Engel, W., Reinwein, H. ; Presumed trisomy for the short arm of chromosome n° 9 not due to inherited translocation. Humangenetik 12, 175-181 (1971).

Lejeune, J., Berger, R., Bethoré, M. O., Salmon. Ch., Kaplan, M.: Translocation Ce/F familiale déterminant une trisomie pour le bras court du chromosome 12, Ann. Génét. 9, 12-18 (1966).

Rethoré, M. O., Larget-Piet, L., Abonyi, D., Boeswiliwald, M., Berger, R., Carpentier, S., Cruveiller, J., Dutrillaux, B., Lafourcade, J., Penneau, M., Lejeune, J.: Sur quatre cas de trisomie pour le bras court du chromosome 9. Individualisation d'une nouvelle entité morbide. Ann. Génét. 13, 217-232 (1970).

Rott, H. D., Schwanitz, G., Grosse, K.P.: Partielle Trisomie Cq bei balancierter B4/C9- Translokation bei der Mutter. Z. Kinderheilk. 109, 293-299 (1971).

Turpin, R., Lejeune, J.: Les chromosomes humains. Paris: Gauthiers Villars 1965.