Translocation 46, XX, t(15;21) (q13; q22,1) chez la mère de deux enfants atteints de trisomie 15 et de monosomie 21 partielles.

Marie-Odile RETHORÉ (*), B. DUTRILLAUX (**), J. LEJEUNE.

RETHORÉ M.O., DUTRILLAUX B., LEJEUNE J. (1973). Translocation 46,XX,t(15 ; 21) (q13 ; q22,1) chez la mère de deux enfants atteints de trisomie 15 et de monosomie 21 partielles. (Ann. Génét., 1973, 16, n° 4, 271-275).


Résumé :

Un chromosome Gp+ q- est observé en technique classique chez deux germains débiles mentaux et dysmorphiques. Le même élément est retrouvé chez leur mère dont le phénotype est normal. Chez cette dernière, les méthodes de bandes R et Q révèlent une translocation t(15q ; 21q). La méthode des bandes T démontre que cette translocation est réciproque et précise les points de cassure. Les deux germains ayant reçu de leur mère le 15 normal et le der(15) sont trisomiques 15 et monosomiques 21 partiels.

Sommaire

Un chromosome G anormal est observé chez deux germains dysmorphiques et débiles mentaux. Le même élément est retrouvé dans le caryotype de leur mère dont le phénotype est normal. Une translocation réciproque n'est mise en évidence chez cette dernière qu'après l'emploi de la technique de dénaturation ménagée [2]. L'identification des éléments remaniés indique que les enfants sont partiellement trisomique 15 et monosomiques 21.

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Observations de la famille I.P. n° 9048 (fig. 1)

Sujet V-3 : l'enfant, du sexe féminin, est née le 15 juillet 1958, au terme d'une grossesse normale, pesant 2,6 kg. Un purpura thrombopénique est survenu à 4 ans et a régressé sans séquelles. Les premières règles sont apparues à 12 ans. Il ne semble pas exister d'anomalie viscérale.

En avril 1973 (fig. 2), soit à 14 ans 9 mois, le poids est de 57 kg, la taille de 149 cm, le périmètre crânien de 54 cm.

Le visage est ovalaire. Le front est haut et plat, les régions temporales rétractées, le chignon occipital très marqué. Les cheveux, châtain avec des reflets roux, sont implantés bas sur la nuque. Le cuir chevelu, de même que tout le revêtement cutané, est très séborrhéique.

Les yeux sont trop enfoncés dans les orbites. Il existe un strabisme divergent. Les iris, marron foncé, ont une structure normale. Les fentes palpébrales sont horizontales ; il n'y a ni épicanthus, ni hypertélorisme. La racine du nez est saillante, le, nasion peu marqué.

Le nez, volumineux et charnu à son extrémité, paraît avoir été cassé dans l'enfance (chute à 4 ans). La lèvre supérieure est courte ; le raphé médian du philtrum est très prononcé, la lèvre inférieure éversée, le menton en retrait.

Les oreilles sont implantées un peu bas. Des deux cotés, l'ourlet de l'hélix est large, régulier, avec une petite encoche à la partie supérieure du pavillon. La branche horizontale de l'anthélix s'insère un peu bas. Le lobe est très charnu, le conduit auditif large.

Le cou est court. Les épaules, étroites, sont déportées en avant ; les acromions sont saillants. Les seins sont très développés. La cyphose dorsale est irréductible. Les organes génitaux externes sont normaux.

Dans les deux mains, la deuxième phalange des IIIe et IVe doigts est trop longue. Il existe une palmature des IIe et IIIe orteils. Les dermatoglyphes sont schématisés sur la figure 3.

L'hypertonie est généralisée. La patiente marche sur la pointe des pieds. L'extension des membres est limitée. La débilité mentale est profonde : le Q.D. est de 17 en avril 1973. Le visage est peu expressif, le regard absent, la lenteur extrême.

Sujet V-4 : l'enfant, du sexe masculin et pesant 2,4 kg, est né le 16 avril 1968, à la fin du huitième mais d'une grossesse bien tolérée. Il ne semble pas exister d'anomalie viscérale.

En avril 1973 (fig. 4), soit à l'âge de 5 ans, l'enfant pèse 19,6 kg, mesure 110 cm ; le périmètre crânien est de 52 cm.

La forme générale du visage est ovalaire. Le front est haut avec une suture métopique légèrement saillante. Les tempes sont rétractées ; la région occipitale est très développée. Les cheveux roux et frisés, clairsemés sur la partie antérieure du crâne, sont abondants et implantés bas sur la nuque.

Les yeux sont trop enfoncés dans les orbites. L'espace intercaronculaire est de 3,2 cm alors que les fentes palpébrales. horizontales, mesurent 2,2 cm. Il n'y a pas d'épicanthus. Les iris, marron foncé, ont une structure normale. Le strabisme, convergent, est très intense.

La racine du nez est saillante, le nasion peu marqué. La lèvre supérieure est courte, le philtrum normal, la lèvre inférieure éversée, le menton en retrait, le palais ogival, la langue normale.

Les oreilles, grandes, régulièrement ourlées, légèrement décollées, sont implantées bas. Des deux cités, la branche horizontale de l'anthélix s'insère juste au-dessus de la racine de l'hélix, le lobe est très charnu, le conduit auditif large.

Le cou est très court. Les épaules, étroites, sont déportées en avant, les acromions sont saillants. Le méso-sternum est déprimé, la cyphose dorsale irréductible. Il existe, à gauche, un mamelon surnuméraire. Les testicules sont perçus à l'anneau ; le prépuce est long.

A tous les doigts, la deuxième phalange est trop longue. Il existe une palmature des IIe et IIIe orteils. Les dermatoglyphes sont schématisés sur la figure 5.

L'hypertonie est généralisée. L'extension complète des membres est impossible. L'enfant marche sur la pointe des pieds. La débilité mentale est très profonde : en avril 1973 le Q.D. est de 20. Le patient ne parle pas, n'est pas encore propre, ne mange pas seul.


Fig. 1. - Arbre généalogique de la famille I.P. n°9048.


Fig. 2. - sujet V,3 à l'âge de 14 ans 9 mois.


Fig. 3. - Dermatoglyphes du sujet V,3.


Fig. 4. - Sujet V,4 à l'âge de 5 ans.

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Analyse cytogénétique.

Des premiers examens chromosomiques de cette famille ont été effectués en 1971 selon la technique classique au Giemsa [6]. Chez les deux enfants, l'analyse des caryotypes révèle que l'un des chromosomes G possède un bras long trop court et un bras court trop long (fig. 6a). D'éventualité d'une inversion péricentrique est alors envisagée.

Tandis que les caryotypes du père (IV-4), de la tante (IV-6 ) et de la grand-mère maternelle (III-4) sont normaux, celui de la mène (IV-5) après coloration ordinaire, est tout à fait comparable à ceux des enfants avec un Gp+ q- (fig. 6b). Cette observation fait supposer l'existence d'un remaniement plus complexe et amène à refaire les examens chromosomiques en utilisant les techniques de marquage.

Après dénaturation par la chaleur [2], on observe, chez les deux enfants, deux chromosomes 22 et un seul chromosome 21 normal. Le bras long du quatrième élément du groupe G est trop court et très coloré dans sa partie juxtacentromérique. Son bras court, de longueur exagérée et très faiblement coloré, peut être constitué de matériel hétérochromatique banal (fig. 7d). Aucune autre anomalie n'est observée dans les caryotypes.

Chez la mère, la même technique permet de retrouver, à la place d'un 21, un petit acrocentrique identique à celui observé chez les enfants. On remarque, de plus, que la région juxtacentromérique du bras long d'un chromosome 15 est trop pâle (fig. 7a).

La Finesse de l'anomalie est telle que de nombreux examens ont dû être effectués avant qu'on puisse affirmer l'existence du remaniement. Cette observation nous a amenés à conclure, chez cette femme, à une translocation réciproque t(15q ; 21q) : le petit acrocentrique étant un 15q - ; le grand acrocentrique étant constitué d'un chromosome 21 et d'une grande partie du bras long d'un 15.

Cette translocation a été également mise en évidence en fluorescence (fig. 7b), après coloration des préparations par la moutarde de quinacrine [1].

Afin de préciser l'emplacement des points de cassure et la réciprocité de la translocation, nous avons appliqué la méthode des bandes T [3]. La bande terminale fluorescente du 21 est alors retrouvée sur le 15q- (fig. 7c). Cette observation permet d'affirmer qu'il s'agit bien d'une translocation réciproque et indique que la cassure du 21 se situe dans la partie distale de q21 ou dans q22,1, celle du 15 étant vraisemblablement dans la bande q13 [5]. La formule chromosomique de cette translocation est donc :

46,XX,t(15 ; 21) (q13 ; q22,1)

Les deux enfants ayant reçu de leur mère un 15 normal et le 15q- sont trimomiques 15 pour la partie juxtacentromérique (15p13 ? 15q13) et monosomiques 21 pour les régions juxtacentromérique (21p13 ? 21q21). Leur formule chromosomique est donc :

Sujet V,3 : 46,XX,-21,+der (15), t(15 ; 21) mat

Sujet V,4 : 46,YX,-21,+der(15), t(15 ; 21) mat


Fig. 5. - Dermatoglyphes du sujet V,4.


Fig. 6. - Technique classique au Giemsa, Montage des groupes D et G. a) des enfants ; b) de la mère. Remarquer le chromosome G anormal.


Fig. 7. - Montage des groupes D et G. a, b et c : Translocation maternelle 46,, t(15 ; 21) (q13 ; q22,1). a) après dénaturation par la chaleur. b) en fluorescence après coloration par la moutarde de quinacrine. c) méthode des bandes T. d) Trisomie 15 et monosomie 21 partielles : -21, +der (15), t(15 ; 21) mat.

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Discussion

La seule analyse par la technique de coloration classique ne permettait pas de différencier le caryotype de la mère de celui de ses enfants. Dans ces conditions, il n'était pas possible d'attribuer à une origine chromosomique l'état pathologique observé chez ces derniers.

Seules les techniques de marquage ont permis d'une part d'identifier le chromosome G remanié et d'autre part de mettre en évidence une translocation équilibrée chez la mère.

L'emplacement des points de cassure de cette translocation, particulièrement difficile à analyser en raison de la petite taille des segments échangés et de la configuration des éléments impliqués, n'a été précisé que par l'emploi simultané de plusieurs techniques. Seule l'analyse par la méthode des bandes T a permis d'affirmer la réciprocité de la translocation.

Dans l'ignorance où nous sommes de la pathologie du chromosome 15 il n'est guère possible de définir le rôle joué par la trisomie 15 partielle dans le phénotype des deux patients. Par contre, on retrouve chez eux un certain nombre d'éléments observés dans les monosomies partielles du 21 [4] tels que l'hypertonie, la débilité mentale profonde, la saillie de la racine du nez et l'élargissement du conduit auditif externe.

Une analyse détaillée des effets de dosage induits par divers remaniements du 21 (monosomies et trisomies partielles) est actuellement en cours et sera rapportée ultérieurement.


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Références

1. CASPERSSON T., ZECH L., JOHANSSON C. (1970). Analysis of human metaphase chromosome set by aid of D.N.A. binding fluorescent agents. Exp. Cell Res., 62, 490-492.

2. DUTRILLAUX B., LEJEUNE J. (1971). - Sur une nouvelle technique d'analyse du caryotype humain. C.R. Acad. Sci. (Paris.), 272, 2638-2640.

3. DUTRILLAUX B. (1973). - Nouveau système de marquage chromosomique : les bandes T. Chromosoma, 41, 395-402.

4. LEJEUNE J., BERGER R., RETHORÉ M.O., ARCHAMBAULT L., JÉROME H., THIEFFRY S., AICARDI M., BROYER J., LAFOURCADE J., CRUVEILLER J., TURPIN R. (1964). Monosomie partielle pour un petit acrocentrique. C.R. Acad. Sci. (Paris), 259, 4187-4190.

5. PRIEUR M., DUTRILLAUX B., LEJEUNE J. (1973). Planches descriptives des chromosomes humains (analyse en bandes R et nomenclature selon la conférence de Paris 1971). Ann. Génét., 16, 39-46.

6. TURPIN R., LEJEUNE J. (1965). - Les Chromosomes Humains. Gauthier-Villars, éd., Paris.

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Notes

(*) Maître de recherches à l'I.N.S.E.R.M.

(**) Chargé de recherches au C.N.R.S.