Bien que de multiples particularités physiologiques aient été
signalées [4, 37] chez les enfants trisomiques 21, aucune d'entre elles prise
isolément ne peut expliquer leur déficience mentale.
A la différence d'une mutation génique bloquant une étape majeure,
le surdosage d'une trisomie doit en effet modifier simultanément l'équilibre
dynamique de très nombreuses réactions. Il paraît donc légitime de
rechercher si ces constatations disparates peuvent s'ordonner logiquement
autour d'un modèle simplifié.
Haut
I - Indications généralesHaut
a) Déviation du métabolisme cérébral
Chez les trisomiques 21 la consommation d'oxygène par le cerveau
est réduite mais la consommation d'hydrates de car- bone est plus réduite
encore [21, 22]. Comme les neurones tirent leur énergie du cycle
dicarboxylique, ceci suggère que le pyruvate utilisé soit obtenu non
seulement à partir des sucres, mais aussi, et plus que normalement, à partir de
certains acides aminés. Ceci concorderait d'ailleurs avec l'élévation du
taux sanguin de l'urée, de l'amoniaque et de l'acide glutamique constatée
chez les malades [41].
Cinq acides aminés aboutissent au pyruvate : le Glycocolle,
l'Alanine, la Thréonine, la Sérine et la Cystéine et leur métabolisme peut
être analysé.
Haut
b) Sensibilité pharmacologique
particulière
Une autre indication est fournie par la sensibilité particulière
des trisomiques 21 à diverses substances agissant sur le système nerveux
autonome comme le montre la réaction de leur iris après instillation d'une
solution très diluée. Bien que réagissant normalement aux stimulants
sympathiques telle la Néosynéphrine [7], les trisomiques 21 ont une réaction
pupillaire trop prononcée à l'Atropine [5, 6, 20, 35], à la Pilocarpine [7] et
même à l'Ephédrine [6]. Ainsi qu'un modèle mécanique simple permet de s'en
assurer, ces faits semblent correspondre à un déficit cholinergique [31].
En plus d'une réaction paradoxale à l'Ephédrine [27], une
observation clinique attentive révèle d'ailleurs une sensibilité
particulière des trisomiques 21 aux inhibiteurs de l'Acétylcholine estérase
(Esérine et Prostigmine), aux anticholinergiques centraux (Scopolamine), aux
antinicotiniques (Spartéine) et aux dérivés de la Phénothiazine [31].
Haut
II - Métabolisme des médiateurs
cholinergiquesHaut
a) Description du modèle
Le fonctionnement cérébral impliquant l'usage de médiateurs
chimiques, il convient d'étudier simultanément le méta bolisme de ces
médiateurs et celui des acides aminés cités plus haut (*).
Le schéma 1, résume une partie des faits connus.
Le cycle de la Méthionine (cycle central) est entouré par celui de
l'Acétyl-choline, décrivant sa synthèse à partir de la Sérine, puis sa
dégradation jusqu'à ce même acide aminé (cycle périphérique). Ces deux
cycles s'engrènent par l'intermédiaire des méthyl-transférases (cycle
marqué - CH3) et des Hydroxymethyl-transférases (cycle marqué - CHOH).
Bien que leur individualisation soit moins classique, deux autres
cycles s'imbriquent avec les précédents :
Celui qui part de l'Ethanolamine vers la Glycine, via le Glyoxylate,
et celui de la Cystathionine qui relie l'Adénosyl-Homocystéine et la Sérine
pour conduire via la Cystéine, à des composés d'extrême importance, tels le
coenzyme A (assurant l'acétylation) et le Glutathion (coenzyme de très
nombreuses réactions).
Bien que ceci ne puisse être directement étudié chez l'homme, il
paraît plausible que pour obtenir, en des temps extrêmement courts, une
synthèse appropriée des médiateurs chimiques, une synchronisation très
précise de tous ces mécanismes soit absolument indispensable.
A ce propos, on peut remarquer que la Cystathionine, presque absente
du cerveau des vertébrés inférieurs, et même supérieurs, atteint des
concentrations extrêmement élevées dans le cerveau humain (25 à 50
milligrammes pour cent grammes de tissus [48]), alors que les primates ont des
taux nettement inférieurs.
Haut
b) Maladies biochimiques connues
Une autre raison de postuler une intégration harmonieuse de ces
réactions vient du nombre de maladies biochimiques qui peuvent bloquer l'une
de ces étapes et déterminer en même temps une débilité mentale grave.
Sur le catabolisme de l'Acétyl-choline nous citerons par exemple le
blocage de la Sarcosinémie [18] au celui de la Glycinémie non cétogène
[36].
Sur la méthylation nous rappellerons la sensibilité extrême de
certain schizophrènes à l'ingestion de méthionine ou de cystéine [38, 44] et
sur le transfert des hydroxyméthyles, nous noterons le blocage des
flavine-adénine-déshydrogénases par la chlorpromazine et la réversion de ce
blocage par la Cysteine ou le Glutathion [12].
Sur la voie de la Cystathionine, nous citerons le défaut de
synthèse, caractéristique de l'homocystinurie [14, 17] et l'absence de
clivage en homosérine et cystéine, typique de la Cystathioninurie [16] ainsi
que l'exceptionnelle methylmalonique acidurie avec homocystinurie et
cystathioninurie [39].
Enfin sur la voie de la Cystine nous mentionnerons la
sulfocysteinurie et la ß-mercaptolactate-cystéine disulfidurie [16].
 Fig.1
Haut
III - Application à la trisomie 21
Un trouble du cycle de la Glycine à l'Ethanolamine, via la Sérine
d'une part et via le Clyoxal de l'autre, pourrait corres pondre à l'excès
d'oxalate [32] au déficit en Sérine [41] et à l'excès d'Ethanolamine
[41].
Un trouble de la voie de la Cystathionine pourrait être évoqué par
la comparaison de la trisomie 21 et de l'homocystinurie. Dans ces deux
affections on note en effet des signes secondaires fort typiques : rougeur des
pommettes, livedo reticularis, peau rèche et troubles des phanères avec une
tendance marquée au glaucome et à la cataracte. Par contre ces deux maladies
s'opposent en contretype par la Brachymorphie et l'absence de certains plis de
flexion des doigts chez les trisomiques 21, contrastant avec l'arachnodactylie
et les plis digitaux surnuméraires chez les homocystinuriques.
Ces divergences pourraient provenir de perturbations opposées dans la
synthèse des protéines de soutien spécialement riches en Sérine, en Proline
et en Cystéine.
De façon plus éloignée un trouble du coenzyme-A pourrait
correspondre à l'inactivation lente de l'Isoniazide [47], tandis qu'un trouble
du Glutathion pourrait être associé à des très nombreuses particularités
:
- une perturbation de la Glutathion réductase pourrait être en
relation avec l'ictère néo-natal prolongé [29, 31] avec l'activation
apparente de certains enzymes de la glycolyse [3, 8, 23, 26, 37] et pourrait
s'accorder avec l'effet excitant de l'Acide ascorbique [31] ;
- une perturbation de la Glutathion peroxydase pourrait accompagner
l'augmentation de la Superoxyde dismutase [42] et un trouble de la
Glutathioninsuline transhydrogenase [46] pourrait être en rapport avec les
troubles de la régulation de la glycémie [4, 37, 40].
D'autres enzymes, utilisant le Glutathion comme coenzyme, telles la
glyoxalase [28] au la Sérine hydroxyméthyl transférase [48] pourraient être
affectées.
Enfin le curieux effet protecteur de la cystéamine contre certaines
tumeurs expérimentales [1] pourrait être mis en regard de la sensibilité
particulière des trisomiques 21 aux processus leucémiques.
Haut
IV - Implications heuristiques
Il serait vain de vouloir relier à ce métabolisme particulier chacun
des stigmates de la trisomie 21, car le chromosome 21 porte probablement un
grand nombre de gènes.
D'ailleurs l'intérêt d'un modèle n'est nullement de décider a
priori que les faits sont tels, mais plus modestement et plus utilement aussi,
d'indiquer quelles expériences doivent être menées pour obtenir la réponse
vraie.
Ici, deux voies d'abord sont ouvertes.
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a) L'investigation cytogénétique et
biochimique
Les progrès récents de la cytogénétique [10, 13] permettent de
préciser des lésions très localisées des chromosomes.
C'est ainsi que par la comparaison de monosomies et de trisomies
partielles [43] il est possible de localiser la zone qui détermine le
phénotype trisomique 21 et qui porte en même temps le gène de la superoxyde
dismutase (fig. 2). Jointe à l'analyse des cellules hybrides qui permit la
première localisation de la superoxyde dismutase sur le 21 [45], cette
approche combinée de la cytogénétique et de la biochimie est extrêmement
puissante, mais ses progrès sont lents car rien n'indique au chercheur les
enzymes qu'il faudrait tester.
 Fig. 2
Haut
b) L'investigation clinique
En utilisant des métabolites sans danger, il devrait être possible
de déceler par une prudente observation clinique si certaines réactions se
trouvent ou non perturbées chez les enfants trisomiques 21.
Par exemple, l'effet légèrement bénéfique de l'administration de
Pyridoxine [31] pourrait correspondre à un métabolisme trop rapide de cette
vitamine [33] ; l'effet réputé légèrement favorable de l'administration de
DMSO [2] pourrait évoquer une protection des groupements thiols, ou encore
l'effet du glucose [9] pourrait faire penser à une régulation de la Serine
deshydratase [30].
Plus généralement, toute réaction inhabituelle à des substances
parfaitement tolérées par les sujets normaux, indiquerait une perturbation
métabolique que la méthode cytologique et biochimique permettrait d'étudier
plus précisément.
Ces réflexions ne prétendent nullement résoudre d'un coup le
mécanisme de la déficience mentale des trisomiques 21. Elles tendent
toutefois à montrer que cette maladie, actuellement incurable, pourrait être
efficacement combattue si ce mécanisme était, même partiellement,
élucidé.
Haut
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Haut
Note
(*) Il est nécessaire de souligner que ce modèle simplifié ne
prétend pas résumer toutes les étapes éventuellement perturbées dans la
trisomie 21. On sait en effet qu'il existe des modifications du métabolisme du
tryptophane [19, 24], et de la sérotonine [25] et que l'administration de 5
hydroxytrytophane peut être dangereuse chez ces enfants [11].
Par ailleurs il faut remarquer que les métabolismes des
méthyl-transférases et des hydroxy-méthylases peuvent retentir sur d'autres
substances que l'Acétylcholine. Les transméthylases par exemple intéressent
entre autres des dérives de la Phényl-éthylamine, de la Tyramine, de la
Tryptamine et de l'Histidine, ainsi que des substances telles que la Carnitine,
la Carnosine, la Créatine et la Nicotinamide. On peut aussi remarquer que la
N-triméthyl-S-acétyl-cystéamine est un cholinergique actif [15] et que la
dextro-ß-méthylcholine, isomère actif sur les sites cholinergiques [15]
possède la même configuration stérique que la L-thréonine naturelle [31].
De même l'analyse sur modèles moléculaires montre que certains dérivés de
la proline, du type N-methyl-prolinate de méthyle ou encore de
l'hydroxyproline telle O-Acétyl-N-méthyl-pyrroline auraient des
configurations stériques et des répartitions électroniques très comparables
à celles des substances cholinergiques [31].
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