Investigations biochimiques et trisomie 21
J. LEJEUNE
LEJEUNE J. - Investigations biochimiques et trisomie 21. Ann. Génét., 1979, 22, n° 2, 61-75.
Résumé :
RÉSUMÉ. Une analyse générale de la pathogénie des maladies métaboliques déterminant une débilité de l'intelligence amène tout d'abord à évoquer l'importance d'une perturbation du cycle des monocarbonés (Cycle du folate). Secondairement, une revue des maladies présentant certains symptômes de la trisomie 21 permet de soupçonner un trouble du collagène (hypothyroïdie et Iminodipeptldurie) ; un trouble du métabolisme de l'oxygène (hypothyroïdie et hémoglobinopathies) ; un trouble cholinergique (maladie d'Alzheimer) ; un trouble des monocarbonnés (maladie de Lesh-Nyhan). Troisièmement, la pathologie propre à la trisomie 21, permet de retrouver un trouble cholinergique et un trouble proche de l'entrée 10 formyl THF du cycle du folate. Finalement, une analyse de l'effet possible de l'excès de superoxyde dismutase A et de l'augmentation de la glutathion peroxydase amène à suspecter une difficulté des dioxygénations et des hydroxylations non-aromatiques et un freinage léger de certaines réactions à FAD. Un schéma simplifié montre que ces déviations métaboliques entraîneraient des troubles du collagène et de la synthèse de médiateurs chimiques en accord avec les indications fournies épar la pathogénie comparée des diverses affections étudiées. Ces réflexions heuristiques permettent d'envisager de nouvelles investigations.Sommaire
- Pathogénie générale de certaines débilites de l'intelligence : rôle possible du métabolisme des monocarbonés
- Pathologie comparée de la trisomie 21 et d'autres maladies entraînant une débilité de l'intelligence
- Pathologie particulière des trisomiques 21
- Effet de quelques médications
- Perturbation du métabolisme de l'oxygène dans la trisomie 21
- Conclusions provisoires
- Annexes
Vingt ans après la mise en évidence de la trisomie 21 [25], il reste encore impossible de répondre à la question principale : quelles sont les perturbations biochimiques responsables de la débilité de l'intelligence dans cette maladie ? Pourtant, depuis la première hypothèse d'un effet de dosage génique [21] déterminé par la trisomie, le bilan des observations paraît considérable [41].
Tout spécialement, après la localisation du gène de l'indophenoloxydase sur le chromosome 21 [42] et la mise en évidence d'un excès d'activité chez les malades [35], il apparut que l'enzyme en cause était la superoxyde dismutase A [37]. L'augmentation d'activité de cet enzyme par un facteur x 1,5 démontrait l'effet de dosage génique et l'étude de divers remaniements permettait de localiser le gène dans la région 21q22.1 [38].
Peu après, l'élévation du taux de la glutathion peroxydase [40] et sa corrélation positive avec le quotient intellectuel [39] confirmèrent d'intérêt des recherches sur ce trouble du métabolisme de l'oxygène.
Ce fil directeur, extrêmement précieux, n'est pas le seul utilisable, car la pathogénie comparée de diverses maladies géniques capables de déterminer une débilité de l'intelligence, est susceptible de révéler des convergences biochimiques intéressantes.
La présente revue se propose donc de relier ces deux domaines, autant qu'il soit possible de le faire, en utilisant simultanément les observations cliniques, les données phénotypiques et les résultats expérimentaux.
Il n'échappe pas qu'une telle entreprise est à la fois trop vaste puisqu'elle fait appel à d'énormes chapitres de la biochimie et trop superficielle puisque le raisonnement par analogie impose une série d'hypothèses.
Pourtant, la nécessité heuristique d'un bilan impose de revoir d'abord la pathogénie comparée, et les répercussions possibles du trouble du métabolisme de l'oxygène afin de confronter aux données cliniques et expérimentales les enseignements qu'on peut tirer de ces comparaisons.
Pathogénie générale de certaines débilites de l'intelligence : rôle possible du métabolisme des monocarbonés
Les principaux mécanismes chimiques, indispensables au fonctionnement des neurones, peuvent être représentés sous la forme d'une machine pseudo-pascalienne dont les rouages se commandent les uns les autres [22].
En reportant sur une telle " machine " les blocages enzymatiques connus, on s'aperçoit que les " pannes " ne sont pas réparties au hasard, mais s'ordonnent en trois groupes principaux [23].
Le premier comprend les troubles de la synthèse et de la dégradation des substances isolantes employées dans la confection des gaines nerveuses.
L'autre comprend les troubles de la fabrication des glycoprotéines et des mucopolysaccharides (membranes).
Le troisième groupe paraît hétéroclite, puisqu'on y trouve par exemple : phénylcétonurie, tyrosinose, hypothyroïdie, maladie du Sirop d"Erable, hamocystinurie, histidinémie, carsosinurie, hyperprolinémie I et II, hyperhydroxyprolinémie, iminodipeptidurie, hyperglycinémie non cétotique, Sarcosinémie, déficience en hypoxanthine - guanine - phosphoribosyl transférase - maladie de Hartnup, troubles du métabolisme du folate, etc.
Or, l'inspection de la " machine " révèle que ces blocages si divers et si éloignés les uns des autres pourraient avoir une conséquence commune : un déficit de l'entrée de certains monocarbonés dans le cycle du folate. Ceci n'est d'ailleurs pas pour surprendre puisque toutes les maladies portant sur le cycle du folate lui-même entraînent des troubles neurologiques, souvent dévastateurs [33].
Un diagramme simplifié de la machine pseudo-pascalienne, permet de préciser cette notion générale (fig. 1).
La sarcosinémie, la glycinémie non cétotique, l'homocystinurie et la cystathioninurie dérèglent l'apport des monocarbonés entrant dans des systèmes 5-10 méthylène-THF et S-adénosyl-méthyl transférase.
L'histidinémie et la carnosinurie déterminent un déficit de l'entrée formimino-THF.
De leur côté, hyperprolinémie I et II, hyperhydroxyprolinémie, et iminodipeptidurie déséquilibrent la production du glyoxal, lui-même fournisseur de formate à l'entrée 10 formyl-THF.
La perte de tryptophane dans la maladie de Hartnup entraîne la même carence (perte du formate venant de la formyl-cynurénine).
Même l'étrange maladie de Lesh-Nyhan par inactivité de l'hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl transférase, provoque vrai semblablement un déficit en 10 formyl THF. En effet certains patients, malgré une énorme production de bases puriques (expliquant l'accélération du shunt des hexoses monophosphates), excrètent du phosphoribosyl 5-amino-4-imidazole carboxamide (AICAR) [31] dont la transformation en FAICAR impose l'utilisation de 10 formyl THF.
Reste que la phénylcétonurie, les tyrosinoses et les maladies par dégradation des acides aminés gras à chaîne ramifiée paraissent fort éloignées de ce schéma. Toutefois, on remarque que des dérivés de la phénylalanine [45] et ceux de l'isoleucine [13] sont des inhibiteurs compétitifs de la sérine transhydroxyméthylase, fournisseur principal de l'entrée 5-10-méthylène-THF.
Une objection pourrait être faite à cette vue générale : plusieurs des maladies que nous venons de citer ont toujours un effet délétère sur le développement de l'intelligence, mais certaines sont parfois compatibles avec une intelligence normale. Ce fait n'est pas en contradiction avec l'hypothèse car les transformations à l'intérieur du cycle de folate, via le 5-10 méthényl-THF sont bien connues et fort actives. D'où la possibilité pour certains patients de compenser le déficit d'une entrée par une accélération des autres, restées intactes.
L'hypothèse suivante peut alors être présentée :
La plupart des blocages enzymatiques provoquant une débilité de l'intelligence sans lésion primaire des constituants des membranes et des gaines et sans trouble majeur de l'embryogenèse cérébrale, ont en commun un trouble des monocarbonés.
Cette hypothèse, extrêmement simplifiée, n'est pas en désaccord avec le rôle capital des monocarbonés dans la manufacture à la demande des médiateurs chimiques et dans leur inactivation partielle secondaire.
A ce propos, la pathologie neurologique acquise par carences en folate et en vitamine B 12, rejoint clairement cette façon de voir.
Si ses débilités mentales étaient en rapport avec un déficit du métabolisme des monocarbonés, il ne serait nullement exclu que d'autres maladies mentales (psychoses, etc.) soient en rapport avec un excès de ces métabolites mais une telle discussion sortirait trop de notre propos.
Fig. 1. - Schéma simplifié des métabolismes discutés. Le
signe O? indique l'incorporation d'un ou plusieurs atomes d'oxygène. Le
sine "O croisé"? indique la réaction concomitante O2 ?
H202.
Pathologie comparée de la trisomie 21 et d'autres maladies entraînant une débilité de l'intelligence
Pour tenter de déceler quels métabolismes pourraient être déviés chez les trisomiques 21, il est utile de citer quelques maladies dont certains symptômes phénotypiques au biologiques sont particulièrement évocateurs.
Hypothyroïdie congénitale
Le faciès camus, la brachymorphie et le ralentissement bien connu des hypothyroïdiens les ont fait souvent comparer aux trisomiques 21. Il fait peu de doute qu'avant les épreuves biologiques et cytogénétiques, les deux affections aient été souvent confondues.
Comme l'action de la tyroxine est, très généralement, d'augmenter la consommation d'oxygène, son absence provoque l'apathie et l'obésité, symptômes banaux chez les trisomiques 21.
Les dysthyroïdes entraînent par ailleurs des perturbations du métabolisme du collagène. L'hypothyroïdie s'accompagne d'une diminution de l'élimination urinaire d'hydroxyproline par ralentissement de la synthèse et de la dégradation du collagène alors que l'hyperthyroïdie augmente l'hydroxyprolinurie par accélération de la dégradation du collagène soluble et insoluble [44].
La parenté entre les deux affections est soulignée par la fréquence des anticorps antithyroïdiens chez les trisomiques 21 et, parfois, chez leurs mères [8].
Hémoglobinopathies
L'aplasie des os propres du nez, si caractéristique de la trisomie 21 (et de l'hypothyroïdie) se retrouve dans des affections très différentes : les syndromes hémolytiques par hémoglobines anormales. En effet, un faciès caractéristique, pseudo trisomique 21, est décrit chez les très jeunes enfants [12] souffrant de thalassémie majeure ou de génopathies complexes associant la thalassémie avec la G-6-P-D déficience ou avec l'anémie à hématies falciformes. Un trouble grave du transport de l'oxygène peut donc, à lui seul, déterminer ce trait morphologique particulier et l'hypothèse d'un déficit de la substance fondamentale des cartilages et des os parait très plausible.
Iminodipeptidurie
Dans cette maladie très rare on retrouve presque tous les stigmates de la trisomie 21. En effet, la brachymorphie, le faciès élargi, l'hyperlaxité ligamentaire, les troubles des dermatoglyphes, les syndactylies ébauchées, les dystrophies des phanères sont assez comparables [10, 14].
Le seul trouble biochimique est ici la perte journalière de 40 mg de proline et de 10 mg d'hydroxyproline par kg. Cette fuite provient de l'absence de prolidase, enzyme clivant les dipeptides X-CO-N-PRO et X-CO-N-HYPRO, éliminés tels quels dans l'urine.
Ces faits suggèrent qu'un déficit du recyclage de la proline au cours de la dégradation et de la synthèse du collagène pourrait être la cause de la dysmorphie et de troubles de croissance comparables à ceux des trisomiques 21.
Maladie d'Alzheimer
Il est bien connu que les trisomiques 21 souffrent d'un vieillissement accéléré et que nombre d'entre eux présentent dès la fin de l'âge adulte un syndrome évoquant la maladie d'Alzheimer [19].
Cette maladie s'accompagne d'un déficit cholinergique avec diminution de l'acétyl-choline estérase et de la choline acétyltransférase [5]. De plus l'anomalie ultra-structurale des neurofilaments, appariés en hélice et enchevêtrés dans les neurones, si caractéristique de la maladie d'Alzheimer [7], se retrouve, identique, chez les trisomiques 21 âgés.
Maladie de Lesh-Nyhan
Il est tout à fait exceptionnel d'observer chez les trisomiques 21 un comportement d'auto-mutilation aussi redoutable que celui des patients atteints de déficience en hypoxanthine - guanine - phosphoribosyl transférase. Toutefois, certains trisomiques, particulièrement atteints, se frappent ou se blessent.
Or, comme dans la maladie de Lesh-Nyhan mais à un moindre degré, il existe chez les trisomiques 21 une accélération du shunt des hexoses monophosphates [39]. Cette accélération peut être rapportée à l'activité augmentée de la gluthation peroxydase [39], mais peut être également une conséquence de la localisation sur le chromosome 21 du gène de la phosphoribasyl glicyneamine synthétase [52]. Ces deux possibilités sont en accord avec l'élimination légèrement augmentée d'urate [9].
Ces faits rapprochent d'autant plus les deux affections que les trisomiques 21 présentent de surcroît aune légère tendance à d'anémie mégaloblastique [6] et une déviation à gauche de la formule d'Arneth [43]. Ces symptômes mineurs évoquent un trouble du métabolisme du folate (entrée 10 formyl THF).
Ce rappel de pathologie comparée permet de rapporter les principaux stigmates de la trisomie 21 à quelques voies métaboliques.
Les caractères de la dysmorphie suggèrent une anomalie de la fabrication du collagène et plus précisément de la fourniture en proline et hydroxyproline (iminodipeptidurie) qui peut provenir d'une insuffisance des oxydations (hypothyroïdie et hémoglobinopathies). Une gène à I'hydroxylation de la proline et de la lysine dans les peptides de pro-collagène doit être envisagée. D'ailleurs le vieillissement trop rapide et les troubles cutanéo-muqueux pourraient avoir la même origine.
Un trouble cholinergique est suggéré par la fréquence du syndrome d'Alzheimer et une insuffisance du métabolisme des monocarbonés par la déficience probable sur l'entrée 10-formyl THF (maladie de Lesh-Nyhan).
Or la pathologie particulière des trisomiques 21recoupe très exactement ces analogies.
Pathologie particulière des trisomiques 21
Déficit cholinergique
L'hypotonie, la constipation chronique, et les difficultés de l'accommodation visuelle évoquent un déficit cholinergique. Cette impression est renforcée par deux ordres de faits. Les trisomiques 21 sont anormalement sensibles aux anti-cholinergiques et l'accélération du rythme cardiaque par l'atropine est très marquée chez eux [1, 11].
La réponse de l'iris des trisomiques 21 à l'instillation d'atropine est particulièrement intense [32]. Des investigations systématiques [2, 24] montrent que les cholinomimétiques et les cholinolytiques sont anormalement actifs alors que la réaction irienne aux adrénergiques et aux adrénolytiques ne diffère pas de la normale.
Sensibilité aux infections
Parmi les symptômes mineurs, la sensibilité aux infections rhinopharyngées est un souci constant dans la première enfance. Fait remarquable, la même sensibilité est signalée dans l'iminodipeptidurie.
Ainsi qu'on l'a très justement remarqué, [14] il se trouve que le composant C1q du complément possède des enchaînements d'acides aminés riches en glycine-proline-hydroxypraline. Cette protéine est la seule de l'organisme à révéler une composition aussi voisine de celle du collagène. Comme le C1q est indispensable à la fixation des immunoglobulines, une anomalie de sa fabrication expliquerait à la fois la sensibilité aux infections banales (nez qui coule) et l'excès d'IgC et le défaut d'IgM souvent remarqués chez certains trisomiques 21 [27].
Perturbations du métabolisme du tryptophane
On sait que la voie de la cynurénine menant à l'indolacétate est plus active que celles de la sérotonine, menant au 5-hydroxyindolacétate, chez des trisomiques 21 par rapport aux autres enfants [18, 15].
Comme le formate, venant de la formyl-cynurénine, alimente l'entrée 10-formyl-THF il se pourrait que les trisomiques 21 accélèrent cette voie pour compenser un déficit de cette entrée. Leur sensibilité au 5-hydroxytryptophane, qui provoque chez eux des syndromes d'hypsarythmie [3], indique bien une régulation délicate.
Par ailleurs, la diminution du taux de sérotonine chez les enfants trisomiques 21 parait résulter d'un défaut de captation par les plaquettes [16]. Ce trouble membranaire n'est toutefois pas spécifique du métabolisme du tryptophane puisque la captation de l'adrénaline est elle aussi diminuée [17].
Or il se trouve que la fraction C1q du complément se fixe à la paroi plaquettaire par son segment pseudocollagène [48] et que cette fixation parait indispensable aux réactions de libération des amines contenues dans la plaquette [49, 47]. On pourrait alors concevoir que les troubles de captage de la sérotonine et de l'adrénaline puissent correspondre à une coopération anormale entre le C1q et la paroi plaquettaire.
Métabolisme du glyoxylate et de l' oxalate
Après surcharge alimentaire en tryptophane on observe normalement une augmentation de l'oxalurie [28], alors que le taux urinaire d'oxalate ne s'élève pas chez les trisomiques 21. En revanche, si une déficience en pyridoxine a été préalablement induite par la déoxypyridoxine, la même surcharge provoque une oxalurie nettement plus marquée chez les trisomiques 21 que chez les normaux [28].
Cette expérience montre que le métabolisme du glyoxylate, précurseur immédiat de I'oxalate, est réglé différemment chez les trisomiques 21.
Comme il existe chez eux une diminution d'activité, des transcétolases qui sont très fortement réactivés in vitro par l'adjonction du thiamine pyrophosphate [34], et comme le régime n'explique nullement une carence en B1, on peut penser qu'il s'agit là d'une régulation portant sur le métabolisme de la vitamine B1 elle-même. Une destruction trop rapide de cette vitamine devrait alors entraîner, entre autre, un déficit de l'activité de la glyoxylate-2 cétogluturate carboligase. Cet enzyme, B1 dépendant, transforme le glyoxylate en 2-hydroxy-3-cétoadipate et son inactivité provoque l'oxalurie génétique de type II [51].
En admettant donc un réglage bas de l'activité de la glyoxylate-2-cetoglutarate carboligase chez les trisomiques 21, leur réaction à la surcharge en tryptophane pourrait s'expliquer ainsi : l'arrivée brutale de formate, via la formyl-cynurénine sa-turerait l'entrée 10 formyl THF, et provoquerait une accumulation de glyoxylate d'où l'oxalurie des sujets normaux. Si les trisomiques souffrent en per-manence d'un déficit relatif en glyoxylate, cet effet serait peu marqué chez eux. En revanche, après blo-cage de la transamination du glyoxylate en glycine (effet anti-B6 de la deoxypyridoxine) l'accumulation de glyoxylate, après surcharge en tryptophane, pro-voquerait une oxalurie plus marquée chez les tri-somiques 21, car les normaux disposeraient encore de l'autre voie d'élimination, par la glyoxylate-2-céto-glutarate carboligase, supposée moins efficace chez les trisomiques 21.
Ces hypothèses appellent d'autant plus une vérification expérimentale que deux observations cli-niques [26] attirent l'attention sur cette voie méta-bolique. L'une concerne un garçon ayant présenté une amélioration nette mais brève au décours d'une intoxication accidentelle au trichloréthylène. Ce " détachant " est assez voisin chimiquement du méthoxy fluorane, anesthésique provoquant de gra-ves accidents d'oxalurie [30]. L'autre concerne un malade ayant présenté une croissance exception-nellement harmonieuse alors qu'il était soumis à un régime inhabituellement riche en hydroxyproline, précurseur du glyoxylate, via le 4-hydroxy-2-céto glutarate.
Ces quelques réflexions sur la pathologie particulière des trisomiques 21 permettent finalement de retrouver l'indication d'un trouble sur la fabrication des médiateurs cholinergiques, et d'une anomalie de la régulation très proche de l'entrée 10-formyl THF. Les relations avec un trouble du collagène et de la fraction C1q du complément, restent hypothétiques pour l'instant.
Effet de quelques médications
Effets défavorables
L'expérience clinique révèle que les trisomiques 21 ont pour certaines drogues, des réactions inhabituelles. Leur sensibilité aux anticholinergiques tels l'atropine est bien connue [11, 26] mais leur sensibilité aux dérivés de la chlorpromazine mérite aussi d'être notée [26]. Chlorpromazine et thioridazine par exemple calment fort mal les trisomiques 21 " difficiles " mais réduisent nettement leur vivacité intellectuelle. Ces faits correspondraient à une déficience cholinergique partielle.
Parmi les vitamines, une seule provoque une excitation peu favorable, la vitamine B1 [26]. On voit sur le schéma que cette vitaminothérapie devrait, entre autre, accélérer l'activité des transkétolases (diminuée chez les trisomiques 21) [34] et celle de la glyoxylate : 2-céto-glutarate carboligase, ce qui produirait un trouble du shunt des hexoses monophosphates et une diminution du glyoxylate avec un déficit de l'entrée 10-formyl-THF.
Le rôle de la vitamine B1 reste cependant ambigu puisque certains signes de carence thiaminique [46] : ptosis de la paupière supérieure, nystagmus, hypotonie, perlèche, etc., sont également fréquents dans la trisomie 21.
Effets favorables
Bien peu de documents fiables existent sur ce point. Une longue expérience fait croire que la vitamine B6 aurait un effet modeste mais légèrement bénéfique [26] ; en revanche l'administration de déoxypyridoxine, antagoniste de la vitamine B6, entraînerait une légère diminution d'activité physique et mentale [29]. Le phosphate de pyridoxal est impliqué dans de si nombreuses réactions qu'il est difficile d'en tirer une indication. Tout au plus peut-on remarquer que cette vitamino-thérapie pourrait accélérer la synthèse de sérine et de glyoxylate (transaminations) et le transfert de monocarbonés vers le 5-10 méthylène THF via la sérine-transhydroxyméthylase et la glycine décarboxylase.
Un effet très discret du diméthylaminoéthanol [26] correspondrait à un enrichissement léger de cette même entrée 5-10 méthylène THF.
Parmi les autres essais on peut citer l'utilité discutable de la nicotinamide (qui paraît améliorer la glossite exfoliatrice et les signes cutanés mais entraîne une légère excitation [26]), et de la biotine.
Un dernier point à signaler est un effet oxygène. Le glycérate-2-3-diphosphate est diminué dans les érythrocytes des trisomiques 21 [20]. Or l'hypoxie augmente très rapidement la synthèse du glycérate-2-3-diphosphate qui a pour propriété de se combiner avec l'hémoglobine pour rendre plus labile, et donc plus utilisable, l'oxygène d'HbO2. La pratique apparemment aberrante de l'hypoxie contrôlée, préconisée par certains auteurs, pourrait avoir peut-être cet effet légèrement bénéfique.
De toute façon, aucune médication actuellement connue ne peut être considérée comme certainement efficace, même partiellement.
L'extrait thyroïdien, en dépit de multiples références, n'est pas favorable. D'ailleurs la survenue d'une hyperthyroïdie chez un trisomique 21 n'améliore nullement, bien au contraire, le déficit intellectuel [26].
Perturbation du métabolisme de l'oxygène dans la trisomie 21
Les analogies déjà relevées :
- hydroxylation insuffisante de la prolixe et de la lysine (troubles du collagène et de l'élastine) ;
- déficit de l'entrée 10-formyl THF du cycle des monocarbonés (métabolisme du tryptophane et du glyoxylate) ;
- déficit cholinergique (par méthylation insuffisante de la sérine, en choline ?) restent fort incertaines et leurs relations éventuelles avec le trouble du métabolisme de l'oxygène sont inconnues.
Les deux faits d'observation qui peuvent alors guider la discussion sont l'excès de superoxyde dismutase A qui accélère la réaction : O2- ? H2O2 et l'augmentation d'activité de la glutathion peroxydase qui accélère la réaction H2O2 ? H2O
Deux conséquences possibles doivent donc être analysées : l'effet d'un déficit cytoplasmique en radical superoxyde (par l'action de la superoxyde dismutase A) et l'effet de l'accumulation d'H2O2.
Déficit relatif en radical superoxyde
Le rôle métabolique d'O2- n'est pas délimité avec certitude mais l'intervention du radical superoxyde dans les réactions incorporant un atome d'oxygène dans une molécule parait très important. Un déficit en O2- pourrait donc diminuer leur rendement.
D'une façon générale on peut classer ces réactions en trois catégories :
1) Dioxygénation : incorporation de deux atomes d'oxygène et ouverture du cycle : tryptophane ? formyl-cynurénine, 3-hydroxy-anthranilate ? 2-amino-carboxymuconate semialdéhyde.
2) Hydroxylation aromatique : phénylalanine ? tyrosine ; tyrosine ? dihydroxyphénylalanine ; tryptophane ? 5-hydroxytryptophane, par les hydroxylases à biopterine.
3) Hydroxylations non aromatiques : proline ? 4-hydroxyproline ; lysine ? 5-hydroxylysine ; dopamine ? norépinéphrine, par les hydroxylases à ascorbate et Fe++ pour les deux premières et à ascorbate et Cu++ pour la troisième.
Une gène des dioxygénations est attendue, bien que l'élimination urinaire de la cynurénine ne soit guère modifiée chez les trisomiques 21 [18]. Ces réactions méritent cependant une étude spéciale puisque le 2-amino-3-carboxy-muconate semi aldéhyde mène non seulement au 2-céto-adipate, mais aussi à la synthèse de novo du NAD.
Une diminution d'activité des réactions du groupe 2 n'est pas exclue a priori bien que la clinique ne révèle guère de ressemblances entre la trisomie 21 d'une part et la phénylcétonurie et les tyrosinoses de l'autre. La déficience en sérotonine des trisomiques 21, déjà signalée, paraît ressortir d'un autre mécanisme [16].
Une diminution d'activité des réactions du groupe 3 n'est pas exclue non plus et parait même plus plausible. Une difficulté d'hydroxylation de la proline et de la lysine dans les polypeptides primaires provoquerait en effet une perturbation de la synthèse et de la stabilité du collagène et de l'élastine, correspondant aux analogies déjà citées. Une difficulté d'hydroxylation de la dopamine expliquerait l'absence d'un syndrome adrénergique chez les trisomiques 21 ; syndrome qu'on serait en droit d'attendre compte tenu de leur hypocholinergie. Sans qu'il soit possible de rapporter ce fait à un déficit en radical superoxyde il faut noter que l'activité de la dopamine ß-hydroxylase plasmatique est diminuée chez les trisomiques 21 [50, 4],
Excès de production d'H2O2
Comme on l'a remarqué [39] la glutathion peroxydase réduit non seulement l'H2O2 mais aussi les hydroperoxydes organiques. L'augmentation d'activité de cet enzyme protégerait les membranes lipidiques et cette protection expliquerait la corrélation avec le Q-I [39].
Il reste que la dismutation du radical superoxyde n'est que l'une des sources d'H2O2 dans l'organisme. De nombreuses réactions, essentiellement les déshydrogénations à FAD, imposent la transformation concomitante O2 ? H2O2. Conformément à la charte : Biochemical Pathways de Gherhard Michal, édition Boehringer 1974, ces réactions ont été notées sur le schéma simplifié (signe " O croisé "?) :
D-glycérate ? hydroxypyruvate
ethanolamine ? glycolaldéhyde
glycolate ? glyoxylate
diméthyl-glycine ? sarcosine
sarcosine ? glycine
glycine ? glyoxylate
glyoxylate ? oxalate
La régulation de ces réactions en fonction de l'élimination d'H2O2 par la glutathion peroxydase est incertaine.
Deux cas doivent être envisagés :
- ou bien l'excès de glutathion peroxydase accélère ces réactions ;
- ou bien l'augmentation de la gluthation peroxydase est simplement une adaptation à l'excès d'H2O2 résultant de l'activité de la superoxyde dismutase A.
Cette seconde hypothèse paraît seule acceptable car le gène de la gluthation peroxydase n'étant pas sur le 21 mais sur le chromosome 3 aucun effet direct de dosage génique n'est attendu. D'autre part, une augmentation des réactions à FAD tendrait à rapprocher les trisomiques 21 des hyperthyroidiens alors qu'ils ressemblent aux hypothyroïdiens.
II se pourrait même que l'adaptation ne soit pas parfaite (la corrélation avec le Q.I. en serait le signe) et que la gluthation peroxydase, malgré son augmentation, ne puisse éliminer à temps tout l'H2O2 produit.
Les réactions marqués du signe " O croisé "? pourraient être alors légèrement freinées. D'après le schéma on attendrait en ce cas :
- un déficit relatif vers l'entrée 5-10 méthylène THF par récupération imparfaite des monocarbonés provenant de la dégradation de la choline via la diméthyglycine et la sarcosine. On attendrait aussi un déficit léger en sérine puisque l'une de ses voies de synthèse serait ralentie (voie de l'hydroxypyruvate) et qu'elle deviendrait de surcroît le principal fournisseur de l'entrée 5-10 méthylène THF. Corrélativement, un excès d'ethanolamine serait attendu par difficulté de transformation en glycolaldehyde. Or, un léger excès d'ethanolamine et un léger déficit de sérine ont été observés chez les trisomiques 21 [36] ;
- un déficit relatif vers l'entrée 10-formyl TUF par diminution du glyoxylate (voies de la glycine et du glycolate d'une part, et voie, plus distante, de I'hydroxyproline d'autre part).
Toutes ces déviations du métabolisme restent très hypothétiques, mais on ne peut s'empêcher de constater qu'une diminution des dioxygénations et des hydroxylations non aromatiques d'une part et un ralentissement de certaines réactions à FAD de l'autre, pourraient produire des effets ftout à fait en accord avec les indications tirées de la pathogénie et de la pathologie comparées.
Conclusions provisoires
Au terme de cette revue, trop diffuse peut-être bien que fort incomplète, il apparaît que des hypothèses présentées ne prétendent nullement fournir une réponse univoque à la question posée au début de cet article. Leur but est strictement heuristique, c'est-à -dire de diriger les recherches vers les expériences capables de fournir les éléments d'une réponse circonstanciée.
Références
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